“藥片雖小，注意事項(xiàng)可不少”之?達(dá)格列凈

作為一種新型口服降糖藥，“格列凈”類(lèi)藥物除了名字讀起來(lái)比較拗口、讓人印象深刻之外，其作用機(jī)制和之前的降糖藥也不一樣。這類(lèi)藥物的全稱(chēng)是鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑，簡(jiǎn)稱(chēng)SGLT2抑制劑。

SGLT2抑制劑的心血管安全性研究與羅格列酮密切相關(guān)。羅格列酮是一種口服降糖藥，服用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)可能會(huì)增加糖尿病患者心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；有鑒于此，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）建議新型降糖藥必須進(jìn)行嚴(yán)格的心血管結(jié)局研究，以證明其心血管安全性。其后，多項(xiàng)研究均表明：SGLT2抑制劑對(duì)糖尿病患者具有良好的心血管安全性，尤其是可以降低心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)?；谶@一結(jié)果，研究者們將SGLT2抑制劑的應(yīng)用轉(zhuǎn)向心衰治療領(lǐng)域。近年來(lái)，SGLT2抑制劑在心衰患者中改善心血管結(jié)局的證據(jù)日益增加，為心衰的治療提供了新選擇。

目前，SGLT2抑制劑不僅用于2型糖尿病患者，而且被批準(zhǔn)用于獨(dú)立于糖尿病狀態(tài)的心衰治療。接著，研究又發(fā)現(xiàn)了這類(lèi)藥物的腎臟獲益。就這樣，SGLT2抑制劑成了內(nèi)分泌、心衰、慢性腎臟病的“跨界明星”。這類(lèi)藥物包括達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈、艾托格列凈、恒格列凈等。

前面提到，SGLT2抑制劑的作用機(jī)制和之前的降糖藥也不一樣—那么，不一樣的地方在哪呢？在SGLT2抑制劑出現(xiàn)之前，大多降糖藥發(fā)揮降糖作用的機(jī)制都是直接或間接圍繞胰島素“打轉(zhuǎn)”：如磺脲類(lèi)的格列美脲、格列奈類(lèi)的瑞格列奈，可以直接促進(jìn)胰島素分泌；雙胍類(lèi)的二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)的吡格列酮，可以改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性；GLP-1受體激動(dòng)劑的司美格魯肽，可以呈血糖依賴(lài)性地促進(jìn)胰島素分泌；DPP4抑制劑的西格列汀，可以抑制分解GLP-1的酶，相當(dāng)于間接促進(jìn)胰島素分泌……而SGLT2抑制劑則是“獨(dú)出心裁”，它可以抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收、降低腎糖閾值、促進(jìn)葡萄糖從尿液中排出，以非胰島素依賴(lài)的方式降低血糖。

為能更通俗而透徹地理解上一句話，我們先來(lái)看看葡萄糖的“腎臟之旅”。葡萄糖首先經(jīng)過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，來(lái)到腎小管—正常情況下，葡萄糖在腎小管中會(huì)被100%重吸收。重點(diǎn)來(lái)啦！腎小管上皮細(xì)胞負(fù)責(zé)吸收葡萄糖的物質(zhì)叫作鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，簡(jiǎn)稱(chēng)SGLT，其中SGLT2負(fù)責(zé)重吸收90%的葡萄糖，SGLT1負(fù)責(zé)重吸收其余10%的葡萄糖。我們可以把SGLT看作在腎小管運(yùn)輸葡萄糖的小船，這一艘艘小船負(fù)責(zé)把葡萄糖運(yùn)回血管—葡萄糖雖然會(huì)游泳，但是不能自由地從尿液游回血液中，只能坐船回到血液中。打個(gè)比方，SGLT2就是將葡萄糖從尿液運(yùn)輸回血液（醫(yī)學(xué)上叫重吸收）的“主力軍”—不，是主力船。糖尿病患者腎臟中運(yùn)輸葡萄糖的小船數(shù)量不只比正常人多，還喜歡加班，會(huì)將更多的葡萄糖從尿液運(yùn)輸回血液中，進(jìn)一步升高血糖。

此時(shí)，SGLT2抑制劑的作用就呼之欲出了。SGLT2抑制劑可以抑制SGLT2，進(jìn)而抑制葡萄糖的重吸收，使葡萄糖從尿液中排出而降低血糖。也就是說(shuō)，SGLT2抑制劑會(huì)搶先占領(lǐng)大部分小船，不讓葡萄糖上船；這樣，葡萄糖既沒(méi)有辦法回到血管，也沒(méi)有辦法在此處停留等待乘坐下一批小船，只好隨尿液排出，血糖自然就降低了。如此說(shuō)來(lái)，這類(lèi)藥物的降糖思路與“大禹治水，改堵為疏”的思路是不是有些相似？

鋪墊做好了，想必大家的興趣也已醞釀完畢。話不多說(shuō)，今天我們就正式了解一下SGLT2抑制劑的代表藥物達(dá)格列凈，看看服用時(shí)都有哪些需要特別注意的事項(xiàng)。

注意一：每日一次晨起用

達(dá)格列凈的最佳給藥時(shí)間和給藥頻次是：早晨服用一次；不受食物影響，飯前、飯后均可。以上是藥師在發(fā)藥時(shí)都會(huì)向患者交代的注意事項(xiàng)。但是，達(dá)格列凈說(shuō)明書(shū)上的表達(dá)則有所不同：達(dá)峰時(shí)間（藥物在體內(nèi)達(dá)到最高值的時(shí)間）是2小時(shí)，消除半衰期（藥物在血液中濃度下降一半的時(shí)間）為12.9小時(shí)—根據(jù)這兩個(gè)數(shù)值，達(dá)格列凈每天服用兩次似乎更合理些。那么，孰是孰非呢？

真相是：達(dá)格列凈只需早晨服用一次。原因主要包括以下2點(diǎn)：

（1）增加療效。腎臟功能有明顯的晝夜節(jié)律性，表現(xiàn)為腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)以及腎小管分泌和重吸收在白天活躍，而在夜間下降。依據(jù)晝夜節(jié)律性，早上服藥療效更好，可以抑制白天重吸收葡萄糖活躍的SGLT2（轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的小船白天頻繁轉(zhuǎn)運(yùn)；夜間轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降）。

（2）減少不良反應(yīng)。SGLT2抑制劑的特點(diǎn)是在每重吸收一個(gè)葡萄糖的同時(shí)，也會(huì)重吸收一個(gè)鈉離子（SGLT2小船在轉(zhuǎn)運(yùn)一個(gè)葡萄糖的同時(shí)，也會(huì)轉(zhuǎn)運(yùn)一個(gè)鈉離子），葡萄糖和鈉離子是1∶1的關(guān)系。達(dá)格列凈占領(lǐng)SGLT2這艘小船后，在阻止一個(gè)葡萄糖上船的同時(shí)，也會(huì)阻止一個(gè)鈉離子上船—即在促進(jìn)排糖的同時(shí)也會(huì)排鈉，降低遠(yuǎn)端小管液和間質(zhì)之間的滲透梯度而利尿，增加排尿頻率。如果晚上服用，會(huì)導(dǎo)致夜尿增多。

注意二：不良反應(yīng)有辦法

對(duì)于達(dá)格列凈，值得關(guān)注的不良反應(yīng)主要包括以下幾種：

1.泌尿、生殖系統(tǒng)感染

根據(jù)降糖機(jī)制分析，達(dá)格列凈在促進(jìn)大量葡萄糖經(jīng)尿液排出的同時(shí)，也必然引起泌尿生殖系統(tǒng)局部的葡萄糖濃度增加，更容易導(dǎo)致細(xì)菌和霉菌感染，且發(fā)生率在女性中相對(duì)較高。

針對(duì)于此，目前的防治措施有：

（1）在使用達(dá)格列凈之前，應(yīng)準(zhǔn)確、有針對(duì)性地記錄以前可能發(fā)生的泌尿生殖系統(tǒng)感染和（或）存在的風(fēng)險(xiǎn)因素；對(duì)于半年內(nèi)反復(fù)發(fā)生泌尿生殖系統(tǒng)感染的患者，不推薦使用達(dá)格列凈。

（2）在使用達(dá)格列凈的過(guò)程中，尤其是使用的第1個(gè)月，需要密切關(guān)注是否出現(xiàn)感染的癥狀（如尿頻、尿急、尿痛、血尿、發(fā)熱、腰痛、下腹部不適等），如果出現(xiàn)，及時(shí)就醫(yī)，醫(yī)生會(huì)進(jìn)行相關(guān)檢查以明確有無(wú)感染。

（3）加強(qiáng)泌尿生殖系統(tǒng)衛(wèi)生護(hù)理，充分沖洗，但不要過(guò)度使用抗菌肥皂；如外出時(shí)不能及時(shí)沖洗，可用消毒濕巾擦拭外陰，減少葡萄糖局部聚積。

（4）增加飲水量，保持小便通暢。

（5）使用過(guò)程中，一旦發(fā)生感染，如不需要抗感染治療，可繼續(xù)使用；如需要抗感染治療，醫(yī)生會(huì)先建議暫停使用達(dá)格列凈，感染治愈后可繼續(xù)使用。

2.低血糖

達(dá)格列凈雖然是降血糖的藥物，但其直接作用目標(biāo)則是尿糖，能促進(jìn)葡萄糖從尿液中排出—從這點(diǎn)看，如果單獨(dú)使用達(dá)格列凈，很少引起低血糖。與二甲雙胍、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮等藥物聯(lián)合使用時(shí)，低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也沒(méi)有明顯增加。但是，與胰島素或磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。

針對(duì)于此，目前的防治措施有：

（1）熟知低血糖反應(yīng)，如手抖、心慌、出冷汗等。

（2）隨身攜帶餅干、葡萄糖塊等。

此外，當(dāng)達(dá)格列凈與胰島素或磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)，醫(yī)生可能會(huì)調(diào)整胰島素或磺脲類(lèi)藥物的劑量，避免發(fā)生低血糖。

3.腎臟損傷

達(dá)格列凈會(huì)使腎小球入球小動(dòng)脈收縮，主動(dòng)降低腎小球?yàn)V過(guò)率。少數(shù)患者服藥后會(huì)出現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率過(guò)度降低，這種情況就有可能導(dǎo)致腎臟損傷。

針對(duì)于此，目前的防治措施有：

（1）血容量降低者更易發(fā)生腎臟損傷，故血容量低者謹(jǐn)慎起始治療。

（2）患者在啟動(dòng)達(dá)格列凈治療后，應(yīng)至少在4周時(shí)需要監(jiān)測(cè)eGFR（腎小球?yàn)V過(guò)率）。eGFR下降的患者需謹(jǐn)慎服用達(dá)格列凈。

此外，腎功能不全患者服用達(dá)格列凈時(shí)的劑量調(diào)整詳見(jiàn)表1。

4.血糖正常的糖尿病酮癥酸中毒

這類(lèi)不良反應(yīng)的特點(diǎn)是輕度高血糖（＜250 mg/mL）酮癥和代謝性酸中毒。它是繼發(fā)于胰島素缺乏后導(dǎo)致過(guò)度的脂肪分解，增加脂肪酸氧化，從而產(chǎn)生酮體。

針對(duì)于此，目前的防治措施有：

（1）在禁食、脫水等情況下，暫停服用達(dá)格列凈。

（2）擇期手術(shù)或計(jì)劃進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)前至少24小時(shí)，停止服用達(dá)格列凈。

（3）服用達(dá)格列凈時(shí)，避免飲酒、長(zhǎng)時(shí)間禁食、極低碳水化合物或生酮飲食。

（4）出現(xiàn)相關(guān)癥狀（如腹痛、惡心、嘔吐、乏力、呼吸困難等）及時(shí)就診，一旦診斷出糖尿病酮癥酸中毒，停止服用達(dá)格列凈。

5.血容量不足

與血容量不足相關(guān)的不良反應(yīng)包括低血壓（包括直立性低血壓、體位性低血壓）、脫水、頭暈和暈厥等。達(dá)格列凈可引起滲透性利尿，由于體液調(diào)節(jié)的改變和液體攝入量的減少，容易導(dǎo)致血容量減少事件，尤其是對(duì)于同時(shí)接受袢利尿劑治療的患者—這點(diǎn)在老年患者中體現(xiàn)得特別明顯。血容量不足患者的不良反應(yīng)發(fā)生率可隨患者腎功能的惡化而增加。在老年人群中，服用達(dá)格列凈后，直立性低血壓的發(fā)生率明顯增加，必須特別注意。同時(shí)，血容量相對(duì)不足易導(dǎo)致體位性低血壓、體位性眩暈、暈厥等情況發(fā)生。

針對(duì)于此，目前的防治措施有：

（1）在開(kāi)始應(yīng)用達(dá)格列凈治療前，應(yīng)評(píng)估患者的血容量狀態(tài)并糾正低血容量。

（2）對(duì)于腎功能下降、老年人和基線收縮壓較低的患者，開(kāi)始使用達(dá)格列凈治療時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

（3）監(jiān)測(cè)血壓，注意調(diào)整同時(shí)服用利尿劑和影響血壓藥物的劑量。

注意三：降壓減重護(hù)心腎

1.保護(hù)腎臟

相比正常人，SGLT2在糖尿病患者中的表現(xiàn)更加活躍—換言之，就是會(huì)重吸收更多的葡萄糖和鈉離子。這樣，腎臟致密斑（鈉離子感受器）感受到通過(guò)的鈉離子減少，會(huì)反饋性地增加腎小球?yàn)V過(guò)，造成腎損害。而達(dá)格列凈可以抑制SGLT2的活性，引起鈉和葡萄糖吸收減少，使流經(jīng)腎致密斑的鈉離子增多，通過(guò)管球反饋，改善腎小球的高灌注、高壓力、高濾過(guò)（也叫“三高”）狀態(tài)，使腎小球得到保護(hù)，最終實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期獲益。

2.保護(hù)心臟

達(dá)格列凈通過(guò)調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)和調(diào)節(jié)心臟代謝重構(gòu)保護(hù)心臟。

3.降低血壓

達(dá)格列凈的降壓作用不僅與其利尿效應(yīng)有關(guān)，而且還會(huì)通過(guò)激活電壓門(mén)控K+通道和蛋白激酶G來(lái)改善內(nèi)皮功能，降低血管阻力，誘導(dǎo)血管舒張，降低血壓。

4.降低尿酸

達(dá)格列凈可以增加近端小管中葡萄糖的濃度，促進(jìn)葡萄糖與尿酸競(jìng)爭(zhēng)，減少尿酸重吸收，增加尿酸排泄，降低尿酸。

5.降低體重

達(dá)格列凈可使近端小管重吸收葡萄糖減少及促進(jìn)脂肪水解而降低體重。

注意四：心衰不聯(lián)磺酰脲

降糖藥聯(lián)用的原則主要包括：①作用機(jī)制互補(bǔ)，增強(qiáng)療效，易使血糖達(dá)標(biāo)，可以覆蓋多重高血糖病因，同時(shí)保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。②不良反應(yīng)無(wú)疊加，盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。③覆蓋血糖譜。

根據(jù)以上原則，理論上來(lái)說(shuō)，達(dá)格列凈可以聯(lián)用任何一種降糖藥—只是，需要同時(shí)關(guān)注低血糖風(fēng)險(xiǎn)。此外，需要注意：當(dāng)用于心衰，或用于糖尿病但患者同時(shí)有心衰時(shí)，不宜聯(lián)用格列本脲、格列美脲、格列吡嗪、格列齊特、格列喹酮等格列類(lèi)降糖藥（磺酰脲類(lèi)降糖藥）。

注意五：藥物相互作用少

達(dá)格列凈的結(jié)構(gòu)中含有葡萄糖醇，水溶性好，在體內(nèi)幾乎不經(jīng)CYP450代謝，只需在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）的作用下進(jìn)一步與葡萄糖醛酸結(jié)合，然后完成代謝；而且，達(dá)格列凈和其代謝產(chǎn)物（3-O-葡萄糖醛酸）既不抑制也不誘導(dǎo)CYP450，同時(shí)也不是CYP450的底物，故藥動(dòng)學(xué)藥物相互作用少見(jiàn)。藥效學(xué)藥物相互作用詳見(jiàn)表2。

注意六：這些情況不宜用

達(dá)格列凈的優(yōu)勢(shì)如此之多，那是不是所有糖尿病患者都可以服用，或者已經(jīng)服用的患者可以一直服用呢？

答案是否定的，以下情況就不宜服用：

⑴1型糖尿病；

⑵既往糖尿病酮癥酸中毒病史；

⑶反復(fù)泌尿系感染；

⑷透析；

⑸妊娠和哺乳患者；

⑹癥狀性低血壓或收縮壓＜95 mmHg；

⑺兒童、青少年（18歲以下）

上述7種情況也被稱(chēng)作達(dá)格列凈的禁忌證。

最后，不知道細(xì)心的朋友是否發(fā)現(xiàn)了：把每一段的標(biāo)題連在一起，就是一首幫您記憶的順口溜哦！

每日一次晨起用，

不良反應(yīng)有辦法。

降壓減重護(hù)心腎，

心衰不聯(lián)磺酰脲。

藥物相互作用少，

這些情況不宜用。

（本系列待續(xù)）

齊紅艷，北京市密云區(qū)鼓樓社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心主任藥師，執(zhí)業(yè)中、西藥師，MTM藥師。在中心負(fù)責(zé)藥事質(zhì)控、藥師課堂、用藥宣教等。中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)腦心同治專(zhuān)業(yè)委員會(huì)鄉(xiāng)鎮(zhèn)專(zhuān)家組成員，北京市社區(qū)藥事管理委員會(huì)委員，密云區(qū)藥事質(zhì)控專(zhuān)家組成員。