乳腺癌的內(nèi)分泌治療

沈江華

乳腺癌是全球范圍內(nèi)女性發(fā)病率最高的癌種，內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療的重要環(huán)節(jié)。不過，內(nèi)分泌治療雖然很重要，卻非人人都適合，比如一部分乳腺癌患者就不適合內(nèi)分泌治療。除此之外，在進(jìn)行內(nèi)分泌治療時(shí)，不同患者適用的藥物可能有所不同，而治療療程也有區(qū)別。這些都是因?yàn)槭裁茨?？今天，結(jié)合相關(guān)指南及共識(shí)，我們就對(duì)乳腺癌的內(nèi)分泌治療相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行梳理。

一、如何判斷是否適合內(nèi)分泌治療

并非所有乳腺癌患者都適合進(jìn)行內(nèi)分泌治療。在進(jìn)行內(nèi)分泌治療前，醫(yī)生會(huì)先對(duì)患者的雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）進(jìn)行檢測(cè)，了解ER/PR狀態(tài)，然后判斷患者是否適合內(nèi)分泌治療。

正常乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)存在雌激素和孕激素，同時(shí)ER、PR的表達(dá)率也比較低；但是，當(dāng)乳腺上皮細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，ER及PR的表達(dá)就會(huì)發(fā)生突變。如果檢測(cè)發(fā)現(xiàn)乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)存在ER或PR異常高表達(dá)，也就是病理報(bào)告中的免疫組化指標(biāo)ER/PR提示“+”號(hào)，說明乳腺上皮細(xì)胞已發(fā)生癌變，且此時(shí)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖受內(nèi)分泌調(diào)控—這種乳腺癌被稱作雌激素依賴性乳腺癌，此類患者適合內(nèi)分泌治療（“+”越多，說明激素依賴程度越高，對(duì)內(nèi)分泌治療的反應(yīng)也越好）。反之，如果檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ER和PR的結(jié)果都是“-”，則說明此時(shí)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖不受內(nèi)分泌調(diào)控，稱為“非雌激素依賴性乳腺癌”，此時(shí)內(nèi)分泌治療無效。

二、內(nèi)分泌治療藥物有哪些

乳腺癌內(nèi)分泌治療的治療目的：通過各種途徑降低雌激素水平或影響其發(fā)揮作用，抑制乳腺癌細(xì)胞的分裂增殖，從而控制乳腺癌。根據(jù)作用機(jī)制，乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物可分為以下幾類：

1.選擇性ER調(diào)節(jié)劑（SERM）

【常用藥物】他莫昔芬（TAM），托瑞米芬。

【作用機(jī)制】結(jié)構(gòu)類似雌激素，能與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)雌激素受體，與雌激素受體形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而使癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制。

【臨床應(yīng)用】

（1）他莫昔芬：絕經(jīng)前、后的乳腺癌患者都可以使用。使用時(shí)需注意：①治療期間需避孕，每6～12個(gè)月進(jìn)行一次婦科檢查，以了解子宮內(nèi)膜厚度；②該藥可對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生影響，包括子宮內(nèi)膜息肉樣增生、子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮內(nèi)膜癌等；③有肺栓塞史及深靜脈血栓形成史的患者禁用。

（2）托瑞米芬：主要用于絕經(jīng)后的乳腺癌患者。使用時(shí)需注意：托瑞米芬與ER有更高的親和力，具有更強(qiáng)的抗雌激素作用，子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生率低于TAM，但子宮內(nèi)膜增厚、陰道流血等癥狀仍有發(fā)生，仍需監(jiān)測(cè)其對(duì)子宮內(nèi)膜的影響。

2.卵巢功能抑制劑（OFS）

【常用藥物】戈舍瑞林。

【作用機(jī)制】通過對(duì)垂體持續(xù)刺激，抑制垂體分泌促卵泡激素（FSH）和促黃體激素（LH），從而達(dá)到下調(diào)雌激素水平的目的。

【臨床應(yīng)用】

戈舍瑞林是絕經(jīng)前乳腺癌患者的較佳選擇。對(duì)絕經(jīng)前激素受體陽性的早期乳腺癌中危和高?；颊?，推薦OFS聯(lián)合芳香化酶抑制劑（AI）治療，OFS聯(lián)合SERM治療也是合理的選擇。對(duì)存在SERM禁忌證的任何風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的患者，推薦OFS聯(lián)合AI治療。

3.芳香化酶抑制劑（AI）

【常用藥物】來曲唑，阿那曲唑，依西美坦。

【作用機(jī)制】芳香化酶可催化雄性激素轉(zhuǎn)化成雌激素，是絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素合成的關(guān)鍵酶。芳香化酶抑制劑可以與芳香化酶結(jié)合，使酶活性喪失，從而降低體內(nèi)雌激素水平。

【臨床應(yīng)用】

（1）推薦用于所有絕經(jīng)后的激素受體陽性（HR+）患者，宜將5年AI治療作為初始選擇。對(duì)于需要延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療的患者，建議繼續(xù)延長(zhǎng)AI治療3～5年。

（2）來曲唑不影響腎上腺皮質(zhì)功能和甲狀腺功能，老年患者和肝腎功能受損的患者不必調(diào)整劑量。依西美坦（25 mg/d，口服5年）和阿那曲唑（1 mg/d，口服5年）是絕經(jīng)后婦女降低浸潤性、ER+乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的另一種選擇。

4.ER下調(diào)劑

【常用藥物】氟維司群。

【作用機(jī)制】新型甾體類雌激素受體拮抗劑，可通過與雌激素受體結(jié)合，導(dǎo)致受體主要功能基團(tuán)失活，同時(shí)引起雌激素受體降解及信號(hào)通路阻斷，使雌激素、孕激素受體在細(xì)胞水平的表達(dá)急劇減少，進(jìn)而阻止或延緩內(nèi)分泌治療的耐藥性。

【臨床應(yīng)用】

推薦作為TAM或AI治療失敗后絕經(jīng)后晚期乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療藥物。

三、如何選擇內(nèi)分泌治療藥物

在討論具體如何選擇內(nèi)分泌治療藥物之前，我們先要對(duì)內(nèi)分泌治療中的重要概念—“絕經(jīng)前/后”作必要的解釋。雖然內(nèi)分泌藥物的治療目的都一樣，但具體該選擇哪種，主要取決于患者處于絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后。

《中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范》指出，絕經(jīng)一般是指月經(jīng)永久性終止，提示卵巢合成的雌激素持續(xù)性減少；認(rèn)為滿足以下任意一條者，均可視為達(dá)到絕經(jīng)狀態(tài)：①雙側(cè)卵巢切除術(shù)后；②年齡≥60歲；③年齡＜60歲，自然停經(jīng)≥12個(gè)月，在近1年未接受化療、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢去勢(shì)的情況下，卵泡刺激素和雌二醇水平在絕經(jīng)后范圍內(nèi)；④年齡＜60歲、正在服用他莫昔芬或托瑞米芬的患者，卵泡刺激素和雌二醇水平在絕經(jīng)后范圍內(nèi)。

1.術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療

早期乳腺癌力爭(zhēng)治愈。通常采取以手術(shù)為主，再根據(jù)術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，輔以放化療、內(nèi)分泌治療及靶向治療等各種手段的綜合治療策略以盡量減少復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)無病生存期。

（1）開始時(shí)間。

如果不需要其他治療，一般在術(shù)后4～6周開始進(jìn)行內(nèi)分泌治療。需要進(jìn)行輔助治療的患者，考慮并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，一般在化療結(jié)束后進(jìn)行內(nèi)分泌治療。

（2）治療方案。

①絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療：絕經(jīng)前術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療有3種選擇：他莫昔芬，卵巢功能抑制劑+他莫昔芬，卵巢功能抑制劑+第三代芳香化酶抑制劑。高危患者應(yīng)用他莫昔芬5年后，處于絕經(jīng)后狀態(tài)可繼續(xù)服用芳香化酶抑制劑5年，未絕經(jīng)可繼續(xù)使用他莫昔芬滿10年。卵巢功能抑制劑推薦用于下列絕經(jīng)前患者：a.高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者；b.中危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且同時(shí)STEPP分析分?jǐn)?shù)較高者，若無STEPP分析信息，需綜合考量年齡、腫塊大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、Ki-67增殖指數(shù)等；c.對(duì)他莫昔芬有禁忌者。

②絕經(jīng)后輔助內(nèi)分泌治療：第三代芳香化酶抑制劑推薦用于所有絕經(jīng)后的 ER和（或）PR陽性患者，尤其是具備以下因素的患者：a.高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者；b.對(duì)他莫昔芬有禁忌的患者或使用他莫昔芬出現(xiàn)中、重度不良反應(yīng)的患者；c.使用他莫昔芬20 mg/d×5年后的高風(fēng)險(xiǎn)患者。

（3）治療療程。

對(duì)于HR+的乳腺癌患者，延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療被寫入國內(nèi)外權(quán)威指南?！睹绹R床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）HR+乳腺癌女性輔助內(nèi)分泌治療臨床實(shí)踐指南》推薦：淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者接受延長(zhǎng)AI治療，直至完成最長(zhǎng)達(dá)10年的輔助內(nèi)分泌治療。《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南》推薦：對(duì)于初始輔助AI治療滿5年且耐受性良好的絕經(jīng)后HR+乳腺癌患者，繼續(xù)AI治療（Ⅰ級(jí)推薦）。

2.新輔助內(nèi)分泌治療

（1）治療目的。

新輔助治療的目的包括降期和保乳，也可以進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)。對(duì)于HR+的乳腺癌患者，新輔助內(nèi)分泌治療可以縮小腫瘤，減少手術(shù)范圍，提高保乳率，且毒性更低，患者更容易接受。2020年版《中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南》指出，對(duì)于需要術(shù)前治療而又無法適應(yīng)化療的（如有基礎(chǔ)疾病導(dǎo)致無法耐受化療）、暫時(shí)不可手術(shù)或無須即刻手術(shù)的激素依賴型乳腺癌患者，可考慮術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療。

（2）治療方案。

絕經(jīng)后患者術(shù)前內(nèi)分泌治療推薦使用第三代芳香化酶抑制劑類藥物（如來曲唑、阿那曲唑、依西美坦）。絕經(jīng)前患者術(shù)前內(nèi)分泌治療可選擇卵巢功能抑制+芳香化酶抑制劑。部分不適合芳香化酶抑制劑的患者 （如骨密度 T＜-2.5），可考慮使用氟維司群。絕經(jīng)前患者術(shù)前內(nèi)分泌治療與術(shù)前化療比較的臨床研究結(jié)果尚有限，目前原則上不推薦對(duì)絕經(jīng)前患者采用術(shù)前內(nèi)分泌治療。