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    川崎病:這些用藥細節(jié)要知道

    2024-01-15 15:46:16鄒悅陳月張海英
    藥物與人 2023年7期
    關(guān)鍵詞:口服劑量用藥

    鄒悅?陳月?張海英

    川崎?。↘awasaki disease, KD)是一種臨床常見的兒童疾病,體溫異常升高是該病最典型的癥狀,通常在38.5℃以上,而退熱藥的治療效果往往也難盡如人意:因此,相對其他類型的兒童發(fā)熱,家長總是對此病分外擔(dān)心。所以,對于那些擔(dān)心孩子可能患上KD的家長來說,了解KD相關(guān)用藥知識至關(guān)重要。本文就介紹一些與KD相關(guān)的用藥細節(jié)。

    一、KD的臨床診斷

    KD是一種好發(fā)于5歲以下兒童的急性自限性血管炎性疾病。若不治療,癥狀平均持續(xù)12日左右。不過,KD也可引起心血管并發(fā)癥,尤其是冠狀動脈瘤(CAA),這也是我們治療時需要考慮的重要因素。鑒于此,針對KD的臨床診斷非常重要。

    KD的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)并結(jié)合實驗室檢查,同時排除其他疾病。目前,KD可分為完全性KD和不完全性KD兩種類型;急性KD定義為KD發(fā)熱初期。

    1.完全性KD

    指不明原因的發(fā)熱≥5日,且具有以下5項中至少4項主要臨床特征:

    (1)非滲出性雙眼球結(jié)膜充血。

    (2)口唇及口腔變化:口唇干紅、皸裂,草莓舌,口咽部黏膜彌漫性充血。

    (3)四肢末梢改變:急性期手足發(fā)紅、腫脹,恢復(fù)期甲周脫皮。

    (4)皮疹:常見彌漫性斑丘疹、猩紅熱樣或多形紅斑樣皮疹,還包括單獨出現(xiàn)的卡疤紅腫。

    (5)非化膿性頸部淋巴結(jié)腫大(至少1個淋巴結(jié)直徑>1.5 cm),通常為單側(cè)。

    2.不完全性KD

    若患兒出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱≥5日,但上述主要臨床特征不足4項,則應(yīng)按圖1進行評估。

    二、KD的治療

    KD的治療主要包括靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)、阿司匹林、糖皮質(zhì)激素(GC)和非GC免疫調(diào)節(jié)劑,具體如下:

    1.IVIG

    據(jù)報道,KD患者首次應(yīng)用IVIG治療是在1983年。有研究表明,患者在發(fā)熱后10日內(nèi)開始使用IVIG,可將發(fā)生冠狀動脈瘤的風(fēng)險從約25%降至5%以下。盡管目前IVIG發(fā)揮有益作用的機制仍不明確,但是IVIG具有全身性抗炎作用,能夠減輕發(fā)熱,并減少急性期反應(yīng)。

    (1)劑量及給藥途徑:單次劑量為2 g/kg,通常在12~24小時內(nèi)靜脈輸注給藥,初始輸注速率為0.01 mL/(kg·min)維持15~30分鐘,然后增加至0.02 mL/(kg·min)。若耐受性良好,可調(diào)整至0.04 mL/(kg·min),最后調(diào)整至最大速度0.08 mL/(kg·min)。對于完全性KD、不完全性KD及復(fù)發(fā)性KD,除了在12~24小時內(nèi)靜脈輸注給藥外,還可配合口服阿司匹林。對于無反應(yīng)型KD(IVIG抵抗型KD),建議盡早再次應(yīng)用IVIG 2 g/kg,12~24小時內(nèi)單次靜脈輸注。若患兒仍發(fā)熱,可以在應(yīng)用IVIG的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素。

    (2)最佳給藥時機:最佳時機為發(fā)病后5~10日,7日為最佳。發(fā)病后5日內(nèi)使用,可能導(dǎo)致IVIG抵抗發(fā)生率增高—但是,若病情嚴重,如合并低血壓、休克、血流動力學(xué)不穩(wěn)定的心肌炎、麻痹性腸梗阻等,仍應(yīng)及時使用。對于發(fā)病超過10日的患兒,排除其他原因引起的持續(xù)發(fā)熱并伴有血紅細胞沉降率(ESR)或C反應(yīng)蛋白(CRP)升高,或炎癥指標升高合并冠狀動脈病變(CAL)者,仍需給予IVIG治療。

    (3)不良反應(yīng)及應(yīng)對措施:頭痛是常見的不良反應(yīng),通常在輸注過程中或輸注后2~3天發(fā)生,輕者可予非甾體抗炎藥止痛。IVIG治療后出現(xiàn)的一過性無癥狀中性粒細胞減少,通常在輸注后2~4天發(fā)生,2周內(nèi)恢復(fù),一般無需治療,也有學(xué)者認為可通過糖皮質(zhì)激素預(yù)防。

    (4)IVIG的安全性:嬰兒和限液患者需避免低濃度制劑,嬰兒和心血管疾病患者應(yīng)注意避免使用高鈉含量的IVIG,含氨基酸的制劑在特定遺傳代謝異常患者中需謹慎應(yīng)用。

    (5)注意事項:建議大劑量IVIG應(yīng)用9個月后再接種麻疹-流行性腮腺炎-風(fēng)疹以及水痘疫苗,避免干擾疫苗的免疫作用,但對于接觸麻疹的高風(fēng)險患兒可提早接種,在應(yīng)用IVIG 9個月后需再補種1次。

    2.阿司匹林

    阿司匹林(aspirin,Asp)又稱乙酰水楊酸,是一種非甾體抗炎藥,可阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)化,并抑制組胺等炎性物質(zhì)的釋放,有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱的效果;同時,能抑制血小板和環(huán)氧化酶的結(jié)合位點,進而阻止血栓形成??诜嗀sp聯(lián)合IVIG目前被確定為KD的一線治療方案。

    (1)適宜的劑型:普通片(50 mg)、腸溶片(25 mg、40 mg、50 mg、0.1 g、0.3 g)、腸溶膠囊(75 mg、0.1 g)、泡騰片(0.1 g、0.5 g)和腸溶緩釋片(50 mg)。

    (2)劑型的選擇:嬰幼兒首選滴劑和糖漿劑,2~5歲學(xué)齡前兒童可使用溶液劑、糖漿劑、懸浮液、泡騰劑等。腸溶片、腸溶膠囊要求整片(粒)吞服,不適合低齡兒童服用。泡騰片可溶解為液體,方便精確量取劑量,也方便兒童服用。

    (3)劑量及療程:

    ①KD急性期:Asp 30~50mg/(kg·d),分2~3次口服,至熱退48~72小時或發(fā)病14日后改為3~5mg/(kg·d),頓服維持。持續(xù)口服6~8周。

    ②未確診KD和/或未使用IVIG之前的不典型KD:早期使用Asp 3~5 mg/(kg·d),頓服。持續(xù)口服6~8周,發(fā)生CAL的患兒則需口服至冠狀動脈正常。

    ③KD休克綜合征:發(fā)熱期間,Asp 30~50 mg/(kg·d);熱退48小時后,減量至3~5 mg/(kg·d)。

    (4)不良反應(yīng)及預(yù)防:不良反應(yīng)包括鼻出血、胃腸道出血、消化道潰瘍、皮下出血、顱內(nèi)出血、黑便、哮喘、肝腎功能衰竭、皮疹、食欲不振、惡心、嘔吐、瑞氏綜合征、耳鳴、聽力下降、中毒性表皮壞死松解/皮膚黏膜-眼綜合征等。雖然這些不良反應(yīng)的發(fā)生率較低,但若在KD治療期間發(fā)生,則需要減少Asp劑量或停用Asp。有報道顯示,Asp治療后出現(xiàn)的肝功能損害與Asp使用劑量密切相關(guān)。建議在口服Asp期間,加用胃黏膜保護劑,定期復(fù)查,力爭將不良反應(yīng)降至最低,以改善KD患兒的預(yù)后。

    (5)注意事項:對Asp過敏、活動性出血、肝腎功能衰竭、消化道潰瘍及頻繁復(fù)發(fā)、血友病、其他凝血功能障礙性疾病等應(yīng)禁用。

    3.糖皮質(zhì)激素(GC)

    (1)適應(yīng)證:IVIG無反應(yīng)KD補救治療;炎性指標持續(xù)升高的合并冠狀動脈瘤或外周血管瘤患兒;KD休克綜合征;KD合并巨噬細胞活化綜合征(MAS);IVIG無反應(yīng)高?;純?。

    (2)劑量及療程:

    ①對IVIG無反應(yīng)型KD或炎性指標持續(xù)升高的合并CAA或外周血管瘤患兒的一線治療:潑尼松2 mg/(kg·d)或等效劑量(最大劑量60 mg/d),治療15日內(nèi)逐漸減量。

    ②KD休克綜合征的一線治療:甲潑尼龍10~30 mg∕(kg·d),使用1~3日,每次靜脈輸注時間為2~3小時。

    ③KD合并MAS的一線治療:甲潑尼龍10~30 mg∕(kg·d),連續(xù)應(yīng)用3日,每次靜脈輸注時間為2~3小時。序貫潑尼松口服1~2 mg∕(kg·d),直至MAS完全控制緩解后逐漸減量停藥。

    (3)不良反應(yīng)及預(yù)防:在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療期間,補充維生素D 600~800 U/d和鈣劑1000~1200 mg/d,可防治糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松。在大劑量甲潑尼龍沖擊治療前應(yīng)充分排除各種感染,特別是結(jié)核、真菌、水痘等。密切觀察且做好血壓、血糖等指標監(jiān)測,及時發(fā)現(xiàn)有無上述并發(fā)癥,積極處理。

    4.非GC免疫調(diào)節(jié)劑

    如環(huán)孢素A(CsA)和英夫利西單抗。

    (1)環(huán)孢素A(CsA)。

    ①作用機制:鈣-活化T細胞的核因子通路的上調(diào)與KD發(fā)病以及IVIG無應(yīng)答及CAL的發(fā)生有關(guān),CsA可通過靶向抑制此信號通路,以治療難治性KD以及CAL。

    ②用法用量:3~5 mg/(kg·d),最大劑量150 mg/d,分2次口服。一般從小劑量開始,逐漸加量,根據(jù)炎癥控制情況和受累血管(包括冠狀動脈和體動脈)恢復(fù)情況決定CsA療程,最長可達3~6個月。

    ③不良反應(yīng):包括高鉀血癥、高血壓、多毛、震顫、易感染、腎功能不全等,用藥前還需排除感染,用藥期間需監(jiān)測腎功能。

    (2)英夫利西單抗。

    ①作用機制:人腫瘤壞死因子(TNF-α)升高是KD的特征,而英夫利昔單抗是人腫瘤壞死因子拮抗劑,在兒童甚至嬰幼兒中應(yīng)用耐受性較好,在KD患兒治療中作為IVIG無應(yīng)答的挽救治療或重癥KD患兒IVIG聯(lián)合用藥時,可起到較好的退熱抗炎作用。

    ②用法用量:5 mg/kg,2小時緩慢靜脈滴注,通常為單次用藥,用前需排除結(jié)核、乙肝、EB病毒以及其他全身活動性感染。

    ③不良反應(yīng):常見皮疹,用藥過程中需注意觀察。同時,存在MAS、肝功能異?;蚬撬枰种频幕純荷饔谩?/p>

    三、用藥安全注意事項

    在處理孩子發(fā)熱引發(fā)的KD時,除了了解與疾病相關(guān)的細節(jié)外,家長還應(yīng)該注意用藥的安全性。家長需要準確掌握孩子所需藥物的正確劑量和使用頻率。使用液體制劑時,要使用醫(yī)生建議的測量工具,如滴劑或量杯,以確保正確的劑量。不要根據(jù)自己的判斷隨意增加或減少藥物劑量。如果孩子正在使用其他藥物,請告知醫(yī)生,有些藥物可能與KD的治療藥物產(chǎn)生相互作用,影響藥物的療效或增加不良反應(yīng)的風(fēng)險。醫(yī)生可以評估藥物之間的相互作用,并據(jù)此做出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。家長需要密切關(guān)注孩子用藥后是否出現(xiàn)任何不良反應(yīng)或過敏反應(yīng)的跡象。這些反應(yīng)可能包括皮疹、呼吸急促、腫脹或其他異常癥狀等。如果出現(xiàn)這些反應(yīng),請立即就醫(yī)。

    另外,家長們還應(yīng)注意把藥品放到遠離兒童的地方,避免發(fā)生誤服事件—一旦發(fā)現(xiàn)孩子誤服藥物,首先要弄清楚孩子誤服的是什么藥物,服了多長時間,有什么不適:如果服藥在4~6小時之內(nèi),家長可以采用催吐,盡量讓孩子將未吸收的藥物吐出來;如果孩子服用的藥量過大、時間過長,甚至已經(jīng)出現(xiàn)中毒癥狀,必須立即送到醫(yī)院搶救,務(wù)必將誤服的藥物或藥瓶帶上,讓醫(yī)生了解情況,及時采取解毒措施。

    鄒悅,北京大學(xué)人民醫(yī)院藥學(xué)部主管藥師,執(zhí)業(yè)藥師;通過北京市藥師規(guī)培。曾參與《常見慢性病安全用藥手冊—人民藥師說藥》編寫,工作期間在《臨床藥物治療雜志》《藥物與人》《當(dāng)代醫(yī)藥論叢》發(fā)表多篇文章。擅長各類呼吸裝置的正確使用方式、特殊人群用藥注意事項、服藥禁忌、常見不良反應(yīng)、藥品儲藏以及慢性病生活方式的講解與指導(dǎo)。

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