關(guān)注抗菌藥物相關(guān)性腦病

王可　易湛苗

一名青年男性勞累受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39℃，同時(shí)伴咳嗽、咳痰，痰色黃而量多，就診于發(fā)熱門診。醫(yī)生診斷為社區(qū)獲得性肺炎，決定給予莫西沙星注射液靜脈滴注抗感染治療（莫西沙星每次400 mg，每日1次）。治療3天后，患者仍發(fā)熱，體溫37.5℃，同時(shí)出現(xiàn)煩躁、不配合治療、打人等精神行為異常表現(xiàn)。臨床考慮可能與莫西沙星用藥相關(guān)，遂將治療方案調(diào)整為頭孢曲松靜脈滴注抗感染治療（頭孢曲松每次2 g，每12小時(shí)1次）。調(diào)整治療方案后，患者神志好轉(zhuǎn)，體溫逐漸正常，不久獲準(zhǔn)出院。

一、什么是抗菌藥物相關(guān)性腦病

上述是典型的因使用抗菌藥物而引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。抗菌藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率通常小于1%，其中包括抗菌藥物相關(guān)性腦?。ˋAE）。AAE是指在抗菌藥物的使用過程中，由于抗菌藥物的直接神經(jīng)毒性或與其他藥物相互作用而誘發(fā)的一系列神經(jīng)精神功能障礙，臨床表現(xiàn)為頭暈、反應(yīng)遲鈍、興奮多語、幻覺等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)躁狂、肢體震顫、腱反射亢進(jìn)、抽搐、昏迷、嗜睡等，甚至可誘發(fā)癲癇或精神病發(fā)作。

二、抗菌藥物相關(guān)性腦病的臨床分型

臨床上，AAE主要可分為三種類型，不同類型的臨床表現(xiàn)及抗菌藥物用藥時(shí)間有所差異。

1.Ⅰ型AAE

主要由青霉素和頭孢菌素引起。多在抗菌藥物使用數(shù)日后發(fā)病，以肌陣攣或癲癇發(fā)作常見，常見表現(xiàn)為：疾病突然發(fā)作，腦電圖出現(xiàn)異常，腦部核磁無異常，停藥后數(shù)日內(nèi)癥狀消失。Ⅰ型AAE的發(fā)生機(jī)制與γ-氨基丁酸（GABA）受體相關(guān)。β-內(nèi)酰胺類可通過非競爭性（青霉素）或競爭性（頭孢菌素）地結(jié)合GABA受體，降低抑制性突觸后電位，增加神經(jīng)興奮性。常規(guī)劑量青霉素很少會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，但如果大劑量靜脈、鞘內(nèi)注射青霉素，或滴速過快，或伴有腎功能減退，或腦膜有病變時(shí)，腦脊液中藥物濃度增高，則很可出現(xiàn)抽搐、癲癇發(fā)作等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。而患有嚴(yán)重腎損害或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的老年患者使用頭孢菌素引起AAE的風(fēng)險(xiǎn)更高。

注意：由于亞胺培南的結(jié)構(gòu)中含亞胺基以及在腦脊液中的清除較慢，神經(jīng)興奮毒性強(qiáng)于其他碳青霉烯類。

2.Ⅱ型AAE

主要由磺胺類藥物、氟喹諾酮類藥物和大環(huán)內(nèi)酯類藥物引起。多在抗菌藥物使用數(shù)日后發(fā)病，常見表現(xiàn)為：精神異常頻繁出現(xiàn)，癲癇發(fā)作少，腦電圖正常，腦部核磁正常，停藥后數(shù)日內(nèi)癥狀消失。Ⅱ型AAE的發(fā)生機(jī)制與藥物成分對多巴胺D2受體和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受體的干擾相關(guān)。磺胺類藥物如復(fù)方磺胺甲噁唑在腦脊液中濃度較高，且隨著用藥時(shí)間延長，可能造成藥物蓄積進(jìn)入中樞，與谷氨酰胺和GABA相互作用而出現(xiàn)精神障礙。喹諾酮類興奮神經(jīng)的作用與影響GABA受體和NMDA受體相關(guān)。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的神經(jīng)系統(tǒng)毒性較β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類少，對其發(fā)生機(jī)制目前研究較缺乏。

3.Ⅲ型AAE

主要由甲硝唑引起。多在用藥數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)，常見表現(xiàn)為：小腦功能障礙頻繁發(fā)生并伴有小腦體征，癲癇發(fā)作少，腦電圖非特異性異常，腦部核磁異常。Ⅲ型AAE的發(fā)生機(jī)制可能與自由基的生成及硫胺素的代謝改變有關(guān)。

AAE的診斷主要依據(jù)患者抗菌藥物用藥史及臨床表現(xiàn)。相關(guān)癥狀及并發(fā)癥在早期通?？赡?，所以，一旦懷疑或確診為AAE，應(yīng)立即停藥或調(diào)整抗菌藥物。除甲硝唑外，大多數(shù)AAE抗菌藥物停藥后5天內(nèi)癥狀都可消退。同時(shí)，可適當(dāng)補(bǔ)液以及足量飲水加速藥物代謝，必要時(shí)可給予抗癲癇藥或鎮(zhèn)靜催眠藥等對癥處理。

三、抗菌藥物相關(guān)性腦病的預(yù)防

根據(jù)臨床工作經(jīng)驗(yàn)，對于肝腎功能不全、老年、長期患病、重癥感染或本身患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者，選擇合適的抗菌藥物種類，劑量及療程，加強(qiáng)肝腎功能監(jiān)護(hù)，避免藥物相互作用，是預(yù)防AAE發(fā)生的重要方法。除此之外，對于存在AAE高危因素的患者，應(yīng)嚴(yán)格掌握抗菌藥物的適應(yīng)證，選用神經(jīng)毒性較小的藥物；根據(jù)抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)、患者肌酐清除率，合理調(diào)整抗菌藥物使用劑量；個(gè)體化評估患者病情，制訂最佳治療方案，降低藥源性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，保障用藥安全。