無(wú)機(jī)聲敏劑在腫瘤治療和診斷中的研究進(jìn)展

關(guān)鍵詞無(wú)機(jī)聲敏劑；聲動(dòng)力治療；成像診斷；評(píng)述

惡性腫瘤是威脅人類生命健康的第一殺手，開(kāi)發(fā)高效的惡性腫瘤治療手段至關(guān)重要。傳統(tǒng)的治療手段主要包括手術(shù)、化療和放療，均存在一些弊端，如侵入性治療、創(chuàng)面大、毒副作用大和恢復(fù)慢等，還存在引發(fā)第二原發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。納米科學(xué)的進(jìn)步以及納米技術(shù)與生物醫(yī)學(xué)工程的交叉融合為腫瘤精準(zhǔn)診療帶來(lái)了新機(jī)遇，各種新興的腫瘤治療方法不斷涌現(xiàn)。相較于手術(shù)對(duì)人體造成的重大創(chuàng)傷，以及放療和化療對(duì)正常組織也同時(shí)造成大范圍損傷的治療方式，非侵入性光療法以外源性的光為刺激源，實(shí)現(xiàn)對(duì)病灶部位的定點(diǎn)治療，極大地減少了對(duì)正常組織的損傷。然而，光療法嚴(yán)重依賴于光的組織穿透性，對(duì)于深部腫瘤通常不能達(dá)到良好的治療效果，具有一定的局限性。聲動(dòng)力治療（SDT）以超聲波（Ultrasound，US）為外部刺激源，其組織穿透深度比光療法更深，并且可以通過(guò)調(diào)節(jié)超聲的頻率和強(qiáng)度精確聚焦到腫瘤部位，最大限度減少對(duì)正常組織的損傷，具有傳統(tǒng)治療方法和光療法不可比擬的優(yōu)勢(shì)。

SDT是與光療法類似的非侵入性治療方法，其不同點(diǎn)在于SDT以超聲為刺激，激活聲敏劑在腫瘤部位產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧（ROS）進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。1989年，Yumita等[4]研究發(fā)現(xiàn)血卟啉與超聲協(xié)同作用可以有效殺死腫瘤細(xì)胞，揭開(kāi)了SDT的研究序幕。1991年召開(kāi)的超聲波研討會(huì)首次提出了SDT的概念。在之后的三十多年，SDT進(jìn)入了蓬勃發(fā)展的時(shí)期（圖1），各種超聲響應(yīng)的有機(jī)物與無(wú)機(jī)物相繼被報(bào)道。

超聲響應(yīng)的有機(jī)物包括最早發(fā)現(xiàn)的卟啉類物質(zhì)[4-6]、5-氨基乙酰丙酸[7]、酞菁[8-9]、一些天然產(chǎn)物[10-11]和喹諾酮類抗生素[12-13]等。有機(jī)聲敏劑存在光毒性、不穩(wěn)定性、水溶性差或腫瘤靶向性差等問(wèn)題[14]；相比之下，無(wú)機(jī)聲敏劑的尺寸與形態(tài)可控、易于修飾、物理與化學(xué)性質(zhì)優(yōu)異，并且具有高腫瘤靶向性，在腫瘤診療領(lǐng)域顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

本文概述了近年來(lái)無(wú)機(jī)聲敏劑在腫瘤治療和診斷中的研究進(jìn)展。首先介紹了聲動(dòng)力治療的基本原理，討論了影響聲動(dòng)力治療效果的因素，并總結(jié)了提升SDT效果的策略；其次，歸納了不同體系無(wú)機(jī)聲敏劑的研究進(jìn)展和抗腫瘤機(jī)制，并概述了無(wú)機(jī)聲敏劑在腫瘤成像方面的研究進(jìn)展和應(yīng)用原理；最后，針對(duì)無(wú)機(jī)聲敏劑存在的問(wèn)題及未來(lái)發(fā)展方向進(jìn)行了總結(jié)和展望。

1聲動(dòng)力治療的機(jī)理及其一般原則

超聲波是一種波長(zhǎng)極短的機(jī)械波，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)診斷和治療。相較于光波，超聲波具有更好的組織穿透性（紫外或可見(jiàn)光：0.5～2.5mm；近紅外光：～1cm；超聲波：gt;10cm）[15-17]。近年來(lái)，以超聲波敏化聲敏劑產(chǎn)生ROS來(lái)殺死癌細(xì)胞的SDT被廣泛研究[18]。1989年，Yumita等[4]研究了血卟啉、超聲以及二者共存時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞的影響，證明血卟啉增加了腫瘤細(xì)胞對(duì)超聲的敏感性。該研究表明只有低功率的超聲波存在時(shí)不足以損壞大部分腫瘤細(xì)胞，而聲敏劑與超聲波同時(shí)作用時(shí)的治療效果遠(yuǎn)超對(duì)照組，這與SDT的機(jī)制有關(guān)。如圖2A所示，SDT的可能機(jī)制包括超聲誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡、超聲空化和聲化學(xué)效應(yīng)[19]。首先，超聲可以直接誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[20]；其次，超聲空化和聲化學(xué)效應(yīng)相結(jié)合可以產(chǎn)生ROS以殺死腫瘤細(xì)胞。SDT過(guò)程中產(chǎn)生ROS的機(jī)制如圖2B和2C所示。對(duì)于無(wú)機(jī)聲敏劑，電子從基態(tài)轉(zhuǎn)移到激發(fā)態(tài)有兩種方式：一是聲敏劑直接被超聲活化激發(fā)；二是超聲波在溶液中傳播使空化氣泡形成及崩潰，即超聲空化現(xiàn)象?？栈^(guò)程中伴隨有聲致發(fā)光，電子也可被聲致發(fā)光激發(fā)至激發(fā)態(tài)而形成負(fù)電子，留下正空穴。負(fù)電子可以還原氧氣而產(chǎn)生超氧自由基陰離子，正空穴可以氧化水和氫氧根離子生成羥基自由基和過(guò)氧化氫分子。此外，電子和空穴可以復(fù)合形成激子，伴隨有光子的發(fā)射，進(jìn)而激發(fā)基態(tài)氧形成單線態(tài)氧[21]。通過(guò)以上過(guò)程生成具有高細(xì)胞毒性的ROS，能夠誘導(dǎo)DNA片段化、細(xì)胞骨架收縮和染色質(zhì)收縮，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[19，22]。此外，空化氣泡的破裂在原位產(chǎn)生熱量和強(qiáng)烈的剪切力，對(duì)細(xì)胞骨架和細(xì)胞膜造成嚴(yán)重的熱和機(jī)械損傷，從而引發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡。

基于SDT的治療機(jī)制，可以通過(guò)以下兩種方法增強(qiáng)SDT的治療效果。（1）通過(guò)調(diào)節(jié)聲敏劑的帶隙結(jié)構(gòu)，促進(jìn)電子-空穴對(duì)的分離速率，捕獲光激發(fā)電子，防止電子-空穴對(duì)復(fù)合，提高ROS的產(chǎn)生水平。Cao等[23]在TiO2邊緣選擇性生長(zhǎng)Au得到Au-TiO2。在超聲照射下，Au-TiO2的ROS生成效率比純TiO2高，這是因?yàn)樨?fù)載的Au阻止受激的電子-空穴快速?gòu)?fù)合。（2）可以通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境（TME）增強(qiáng)SDT的治療效果。TME具有乏氧、弱酸性、谷胱甘肽（GSH）過(guò)表達(dá)等特征，SDT過(guò)程中產(chǎn)生ROS的來(lái)源為氧氣，然而TME乏氧條件極大地限制了ROS的產(chǎn)生；此外，TME中高表達(dá)的GSH作為細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑，可以增強(qiáng)ROS的清除率。因此，可以通過(guò)耗竭GSH和緩解TME乏氧鞏固并提升SDT的治療效果。基于以上策略，Liang等[24]開(kāi)發(fā)了氫化中空的Pt-TiO2異質(zhì)結(jié)（HPT）。修飾的Pt作為納米酶催化內(nèi)源性的H2O2分解產(chǎn)生O2，緩解腫瘤的乏氧環(huán)境，從而增強(qiáng)SDT的治療效果。此外，有研究者合成了富含氧缺陷的MnWOx-PEG，MnWOx表面的W6+可以被GSH還原為W5+，因此，MnWOx-PEG能夠通過(guò)消耗GSH提升SDT的治療效果[25-26]。

2無(wú)機(jī)聲敏劑在腫瘤治療中的應(yīng)用

相較于有機(jī)聲敏劑，無(wú)機(jī)聲敏劑具有穩(wěn)定性好和化學(xué)物理性質(zhì)可控等優(yōu)勢(shì)，在腫瘤治療方面展現(xiàn)出極大的應(yīng)用潛力。目前，發(fā)展最成熟的無(wú)機(jī)聲敏劑是鈦基聲敏劑（最常見(jiàn)的是基于TiO2的聲敏劑），其次是基于其它金屬的聲敏劑，還有一部分是非金屬基聲敏劑。在無(wú)機(jī)聲敏劑的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，通常通過(guò)調(diào)控?zé)o機(jī)聲敏劑的結(jié)構(gòu)和組成促進(jìn)US誘導(dǎo)的電子與空穴分離，提高ROS的產(chǎn)生效率，進(jìn)而增強(qiáng)SDT的治療效果。

2.1鈦基聲敏劑

2011年，Harada等[27]首次報(bào)道了純TiO2在超聲照射下對(duì)黑色素瘤細(xì)胞（C32）和皮下C32實(shí)體瘤的治療效果。此后，基于TiO2的聲敏劑研究進(jìn)入了快速發(fā)展時(shí)期。2012年，Ninomiya等[28]采用乙型肝炎病毒L蛋白的一部分修飾TiO2，實(shí)現(xiàn)了對(duì)HepG2細(xì)胞的特異性識(shí)別，從而進(jìn)行SDT。然而，TiO2作為聲敏劑具有一些局限性，如電子-空穴的快速?gòu)?fù)合（（50±30）ns）導(dǎo)致ROS產(chǎn)率較低及帶隙寬等問(wèn)題[1，29]。針對(duì)以上問(wèn)題，研究者提出了不同的解決方法。

當(dāng)金屬納米顆粒（NPs）與TiO2復(fù)合或者在TiO2中摻雜金屬離子時(shí)，可以顯著提高ROS產(chǎn)率，進(jìn)而增強(qiáng)SDT的治療效果。2016年，Deepagan等[30]通過(guò)在TiO2表面沉積金納米顆粒（AuNPs）增強(qiáng)SDT的治療效果，考察了負(fù)載小顆粒、小/大顆粒和大顆粒AuNPs的TiO2（3種代表性復(fù)合物分別命名為NC-1、NC-2和NC-3，如圖3A所示）對(duì)SDT治療效果的影響。該研究發(fā)現(xiàn)水介質(zhì)中的聲致發(fā)光強(qiáng)度在較短波長(zhǎng)處較高。小顆粒Au能夠增加較短波長(zhǎng)區(qū)域（lt;450nm）中的吸光度，并將激發(fā)的電子泵入TiO2，但是，由于小顆粒Au態(tài)密度低不能充當(dāng)電子陷阱以防止電子-空穴復(fù)合；大顆粒Au可以充當(dāng)電子陷阱，但是其等離子體誘導(dǎo)的電子注入僅發(fā)生在可見(jiàn)光區(qū)域（gt;500nm）。因此，小/大顆粒Au共載的TiO2的SDT的治療效果比只負(fù)載其中一種的效果更顯著（圖3B）。2020年，Bai等[31]通過(guò)在TiO2中摻雜鐵離子得到Fe-TiO2，由于鐵離子的摻雜使得TiO2的帶隙從3.2eV減小到2.3eV，F(xiàn)e-TiO2納米點(diǎn)表現(xiàn)出比純TiO2更好的SDT治療效果。類似地，V5+和Gd3+摻雜都可以賦予TiO2更優(yōu)的SDT性能[32-33]。

改變TiO2的形態(tài)結(jié)構(gòu)也可以提高SDT的治療效果。2019年，F(xiàn)eng等[34]報(bào)道了一種裝載自噬抑制劑、癌細(xì)胞膜包被的基于中空介孔二氧化鈦納米顆粒的仿生納米平臺(tái)（CCM-HMTNPs/HCQ）。硫酸羥氯喹（HCQ）可以干擾細(xì)胞內(nèi)Notch1的運(yùn)輸和信號(hào)傳導(dǎo)，從而表現(xiàn)出血管正?；?yīng)（圖3C），緩解了腫瘤缺氧，增強(qiáng)了強(qiáng)氧依賴性HMYNPs介導(dǎo)的SDT的治療效果。

構(gòu)造缺陷是鞏固聲敏劑產(chǎn)生ROS性能的有效手段。2018年，Han等[35]在TiO2表面覆蓋一層TiO2-x得到黑色核殼結(jié)構(gòu)的無(wú)序晶體（TiO2@TiO2-x）。在外部超聲照射下，具有豐富氧缺陷的TiO2-x層可以促進(jìn)能帶結(jié)構(gòu)中電子與空穴分離，顯著提高SDT的治療效果。2020年，Wang等[36]設(shè)計(jì)了超細(xì)的PEG-TiO1+x納米棒用于增強(qiáng)SDT。如圖3D所示，PEG-TiO1+x的帶隙低于TiO1+x/TiO2納米復(fù)合物和TiO2NRs，這可能是因?yàn)槿毖跽T導(dǎo)的缺陷態(tài)與半導(dǎo)體帶邊的重疊。以上研究表明，TiO1+x作為電荷陷阱限制了電子-空穴對(duì)復(fù)合，更有效地產(chǎn)生活性氧，提高了SDT的性能。

除了TiO2基聲敏劑，科研人員還開(kāi)發(fā)出了其它鈦基化合物聲敏劑。2021年，Geng等[37]通過(guò)在Ti3C2Tx表面進(jìn)一步組裝NIR-Ⅱ響應(yīng)的碳點(diǎn)（CD）得到0D/2D雜化CD@Ti3C2Tx異質(zhì)結(jié)，用于深部腫瘤的高效SDT治療。CDs的CB底（0.63V）位于Ti3C2Tx的CB底（0.49V）上，形成能量差，驅(qū)動(dòng)激發(fā)電子從CDs快速遷移到Ti3C2Tx納米片。轉(zhuǎn)移到Ti3C2Tx上的US活化電子將進(jìn)一步與氧氣反應(yīng)，產(chǎn)生大量的1O2。在CD@Ti3C2Tx界面處形成電子流，有效增強(qiáng)了電子轉(zhuǎn)移，阻止了電子空穴復(fù)合，顯著提高了Ti3C2Tx的ROS生成能力。2022年，Li等[38]開(kāi)發(fā)了Ti3C2納米片聲敏劑，實(shí)現(xiàn)了光熱增強(qiáng)的SDT。除了碳化鈦外，科研人員還設(shè)計(jì)了其它鈦基半導(dǎo)體，以期得到更好的SDT治療效果。通過(guò)液相剝離法制備的氫化鈦TiH1.924納米點(diǎn)[39]以及TiN納米點(diǎn)[40]均能夠通過(guò)減小帶隙，抑制電子-空穴復(fù)合，實(shí)現(xiàn)SDT高效治療效果。

聯(lián)合/協(xié)同治療也是提高聲敏劑腫瘤治療效果的有效途徑。2019年，Gao等[41]合成了二氧化鈦包覆的金納米片異質(zhì)結(jié)構(gòu)（AuNPL@TiO2），實(shí)現(xiàn)了光熱治療和SDT的協(xié)同治療。此外，在V-TiO2中，V5+可以催化H2O2生成·OH，實(shí)現(xiàn)化學(xué)動(dòng)力學(xué)與SDT的協(xié)同治療。2015年，Shi等[42]研制了一種新型介孔二氧化鈦納米顆粒MTN，MTN負(fù)載多西紫杉醇（DTX），再以β-環(huán)糊精（β-CD）封口得到MTN@DTX-CD，DTX在超聲觸發(fā)下被釋放，實(shí)現(xiàn)了化學(xué)治療和SDT治療。2021年，Tan等[43]合成了一種可轉(zhuǎn)化的核殼納米超聲增敏劑（TiO2@CaP），與抗PD1抗體組合使用，實(shí)現(xiàn)了SDT與免疫治療的協(xié)同治療。

2.2其它金屬基聲敏劑

隨著SDT研究不斷發(fā)展，其它金屬基聲敏劑也相繼出現(xiàn)。從金屬種類方面，已報(bào)道的作為聲敏劑的金屬元素包括Zn、Mo、Bi、Sn、V、Au、Ag、Pt、Co、Ni和Cu等；按化合物種類分類，大致可分為金屬氧化物、金屬硫（屬）化物以及復(fù)合物聲敏劑等。

其它金屬基聲敏劑多數(shù)為金屬氧化物，金屬氧化物聲敏劑又可分為單金屬氧化物和雙金屬氧化物。2020年，Liu等[44]采用缺陷工程合成了Gd3+摻雜的氧化鋅納米子彈（D-ZnOx：Gd）。D-ZnOx：Gd具有豐富的氧空位，能夠提供電子俘獲位點(diǎn)，促進(jìn)超聲照射后電子與空穴的分離。此外，D-ZnOx：Gd對(duì)氧氣和水分子具有更強(qiáng)的吸附作用，能夠進(jìn)一步增強(qiáng)ROS產(chǎn)生能力。D-ZnOx：Gd在近紅外二區(qū)（NIR-Ⅱ）生物窗口具有良好的吸收，在NIR-Ⅱ激光照射下能有效地將光轉(zhuǎn)化為熱，進(jìn)一步消除腫瘤細(xì)胞。Wang等[45]合成了MoOx-PEG，MoOxNP中的“X”值約為2.80（圖4A和4B），表明MoOxNP中存在多價(jià)Mo元素和氧缺陷。如圖4C和4D所示，與GSH共孵育后，Mo的價(jià)態(tài)整體降低，氧空位比例增加，以上結(jié)果都證明了GSH具有還原性。如圖4E所示，MoOxNP的氧空位可以顯著延遲電子-空穴對(duì)的復(fù)合，有利于提高ROS的產(chǎn)生水平，增強(qiáng)SDT。Cao等[46]開(kāi)發(fā)了氧化鉍納米超聲增敏劑（Bi-Hj），在Bi-Hj中同時(shí)構(gòu)建了肖特基異質(zhì)結(jié)和氧空位，促進(jìn)了超聲觸發(fā)的電子-空穴對(duì)分離，提高了電荷利用效率。此外，Bi-Hj具有多孔結(jié)構(gòu)，可以負(fù)載代謝調(diào)節(jié)藥物阿托伐醌（ATO）以阻斷線粒體呼吸，導(dǎo)致耗氧量減少，增強(qiáng)SDT的治療效果。2021年，Dong等[47]合成了Bi2MoO6納米帶（BMONRs）。BMONRs可以消耗GSH，破壞氧化還原穩(wěn)態(tài)；其氧空位還可作為電子捕獲位點(diǎn)抑制電子-空穴對(duì)重組；超聲波還導(dǎo)致壓電極化和能帶傾斜。基于以上原因，BMONRs具有出色的產(chǎn)生ROS的能力。2023年，Zhang等[48]開(kāi)發(fā)了ZnSnO3：Nd納米粒子。利用Nd3+取代Zn2+使得O2p非鍵合態(tài)向費(fèi)米能級(jí)移動(dòng)，減小帶隙。不等電荷取代還可以形成電子陷阱和氧空位，縮短電子遷移距離，加速電子-空穴分離，抑制載流子復(fù)合，提高聲靈敏度，增強(qiáng)SDT效應(yīng)。

近年來(lái)，金屬硫?qū)倩锫暶魟┮脖粡V泛研究。Liang等[49]設(shè)計(jì)了多功能的Pt-VS4。由于VS4具有窄帶隙（1.12eV），其電子和空穴在超聲照射下可以輕易分離，產(chǎn)生1O2。助催化劑鉑有助于捕獲電子，GSH則可捕獲空穴，因而Pt-VS4復(fù)合材料可以延長(zhǎng)電荷的壽命，高效產(chǎn)生ROS。Li等[50]將PluronicF-127修飾的Ag2SQD包裹在紅細(xì)胞囊泡中得到（Ag2SQDs@P）R，利用Ag2S量子點(diǎn)作為聲敏劑產(chǎn)生ROS，紅細(xì)胞中的過(guò)氧化氫酶催化內(nèi)源性H2O2，改善腫瘤缺氧，實(shí)現(xiàn)酶增強(qiáng)的SDT。除此之外，其它金屬硫?qū)倩衔镆脖谎芯坑糜趷盒阅[瘤的SDT治療。本研究組開(kāi)發(fā)了一種富含缺陷的非晶態(tài)IrTe2（G-IrTe2）聲敏劑[51]。在超聲波刺激下，非晶態(tài)IrTe2中Ir-Te鍵極易斷裂，釋放的自由電子與氧氣反應(yīng)生成單線態(tài)氧（1O2）。G-IrTe2具有類過(guò)氧化氫酶活性，能夠提供豐富的氧氣，增強(qiáng)SDT的治療效果。

除了上述基于金屬化合物的聲敏劑外，還有基于單一金屬的聲敏劑以及復(fù)合聲敏劑。2022年，F(xiàn)eng等[52]開(kāi)發(fā)了集聲動(dòng)力和催化效應(yīng)于一個(gè)活性中心的銅納米點(diǎn)（CuNDs）。如圖4F所示，CuNDs中的Cu占據(jù)兩種類型的非等效晶體學(xué)位置，包含八面體銅（OCTCuⅡ）和三角雙錐銅（TBPCuⅡ）。在超聲誘導(dǎo)聲致發(fā)光條件下，超聲通過(guò)光電流觸發(fā)CuNDs的電子發(fā)射，導(dǎo)致高能電子-空穴對(duì)分離，并伴隨低能電子-空穴對(duì)雪崩。來(lái)自TBPCuⅡ的超聲激活電子轉(zhuǎn)移到每個(gè)相鄰的OCTCuⅡ，產(chǎn)生OCTCuⅠ（電子）和TBPCuⅢ（空穴）。當(dāng)電子下降到最低的未占據(jù)帶OCTCuⅠ時(shí)，無(wú)法返回到相鄰的TBPCuIII，O2和H2O得到因上述過(guò)程而產(chǎn)生的能量以產(chǎn)生ROS。因此，超聲誘導(dǎo)的CuⅡ到CuⅠ的轉(zhuǎn)變可以催化H2O2轉(zhuǎn)化為·OH；同時(shí)，價(jià)態(tài)轉(zhuǎn)變導(dǎo)致的電子-空穴對(duì)的分離促進(jìn)了用于SDT的ROS的產(chǎn)生。2023年，Zhang等[53]合成了Au@Co3O4-PVP（AC-PVP）作為金基聲敏劑，在超聲下可以產(chǎn)生·O2–和·OH。此外，AC-PVP還可以作為葡萄糖氧化酶催化產(chǎn)生H2O2，Co3O4具有類過(guò)氧化氫酶活性，催化H2O2產(chǎn)生氧氣，Co3O4還可降低細(xì)胞內(nèi)GSH原位催化反應(yīng)的水平，防止生成的ROS被GSH消耗，進(jìn)一步增強(qiáng)ROS依賴性SDT的效果。

2.3非金屬基聲敏劑

基于非金屬納米結(jié)構(gòu)的無(wú)機(jī)聲敏劑目前也有少量研究。2014年，Osminkina等[54]制備了硅納米顆粒（SiNPs），SiNPs可作為超聲誘導(dǎo)抑制Hep-2癌細(xì)胞活力（圖5A）。2018年，Jiang等[55]首次合成了基于黑磷（BP）納米片的2D聲敏劑。如圖5B所示，BP納米片是二維半導(dǎo)體，具有高效的單重態(tài)-三重態(tài)交叉和激發(fā)三重態(tài)的長(zhǎng)壽命（高達(dá)100μs），這有助于其與氧氣相互作用產(chǎn)生1O2。2020年，Li等[56]研究了黑磷納米片在超聲下的ROS產(chǎn)生性能。如圖5C所示，對(duì)于固有能帶不利于ROS產(chǎn)生的BP，超聲波將機(jī)械應(yīng)變引入BP納米片，導(dǎo)致能帶傾斜，有利于產(chǎn)生ROS。

3無(wú)機(jī)聲敏劑在腫瘤成像診斷中的應(yīng)用

腫瘤的早發(fā)現(xiàn)和早治療具有重大的臨床意義，能夠顯著改善預(yù)后和提高生存率。腫瘤的診療一體化也成為目前的研究熱點(diǎn)之一。目前，利用無(wú)機(jī)聲敏劑進(jìn)行成像診斷的方式主要包括計(jì)算機(jī)斷層掃描成像（CT）、磁共振成像（MRI）、超聲成像（USI）、光聲成像（PAI）和熒光成像（FLI）等。

CT成像根據(jù)不同器官對(duì)X射線的吸收或衰減能力不同，利用計(jì)算機(jī)處理從不同角度采集的X射線圖像的組合，形成掃描對(duì)象的解剖圖片。目前，具備CT成像和SDT功能的無(wú)機(jī)診療一體化試劑主要是基于具有高X射線吸收系數(shù)的元素所制備的納米材料。Dong等[47]設(shè)計(jì)了Bi2MoO6納米帶（BMONRs）。由于高原子序數(shù)的Bi元素具有超高的X射線衰減能力，因此BMONRs能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)比增強(qiáng)的CT成像（圖6A和6B）。同樣，鉍基納米聲敏劑（Bi-HJ）也具有CT成像能力[46]。此外，含有稀土元素[48，57]、Au[23]和Ag[58]等元素的無(wú)機(jī)聲敏劑也能夠?qū)崿F(xiàn)CT成像。

MRI是體內(nèi)氫質(zhì)子在外磁場(chǎng)作用下沿著一個(gè)方向排列，施加射頻脈沖后質(zhì)子自旋偏轉(zhuǎn)，在恢復(fù)到初始狀態(tài)的過(guò)程中即可產(chǎn)生縱向弛豫時(shí)間T1和橫向弛豫時(shí)間T2，經(jīng)過(guò)采集編碼計(jì)算反映組織結(jié)構(gòu)的T1和T2值的信號(hào)即可得到MRI圖像。MRI造影劑可分為T(mén)1磁共振造影劑、T2磁共振造影劑以及T1/T2雙加權(quán)造影劑。T1和T2弛豫時(shí)間與磁性有關(guān)，產(chǎn)生磁性的條件是具有未成對(duì)電子，因此含有Gd、Mn和Fe等元素的無(wú)機(jī)聲敏劑成為了MRI成像造影劑的候選材料。如圖6C～6E所示，F(xiàn)e-TiO2NDs中鐵離子的摻雜不僅增強(qiáng)了TiO2本身的SDT性能，還賦予該納米點(diǎn)MRI成像能力[31]。同樣，Gd離子的摻雜也可以得到SDT性能更優(yōu)的具有MRI成像能力的聲敏劑[33]。

USI通過(guò)USI造影劑對(duì)超聲波的強(qiáng)散射線來(lái)提高超聲成像的清晰度和分辨率。USI造影劑主要分為以下三類：基于氣體（微泡）的USI造影劑、具有特殊形狀或結(jié)構(gòu)的納米材料和具有液體核和固體殼的復(fù)合納米粒子。2020年，Pan等[59]制備了雙層空心硅酸錳納米顆粒（DHMS），光學(xué)顯微鏡圖像顯示在pH6.8條件下產(chǎn)生的氣泡量最大（圖6F～6H）。對(duì)于含有H2O2和DHMS的溶液，捕獲的USI圖像對(duì)比度顯著增強(qiáng)，表明DHMS可作為USI造影劑。

PAI的原理是激光照射內(nèi)源性發(fā)色團(tuán)或外源性造影劑使得光子能量轉(zhuǎn)化為熱量，從而導(dǎo)致膨脹產(chǎn)生超聲波，根據(jù)超聲波信號(hào)可以重建出組織的光吸收分布圖像。常用的PAI造影劑分為兩類：（1）基于內(nèi)源性發(fā)色團(tuán)的造影劑，如黑色素和血紅蛋白等；（2）具有高穩(wěn)定性的外源性造影劑，即具有高光學(xué)吸收系數(shù)和高光熱轉(zhuǎn)換效率的分子或納米材料。Meng等[60]合成了具有優(yōu)異的近紅外吸收和光熱性能的Bi2S3-x-Au@HA。由圖6I可知，Bi2S3-x-Au@HA注射12h后腫瘤部位的PA信號(hào)達(dá)到最大值，表明Bi2S3-x-Au@HA可作為NIR-IIPAI造影劑。

FLI是指在激光照射下電子從基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)而后又返回基態(tài)時(shí)，以光子釋放能量，發(fā)出熒光用以成像。Yang研究組[57]報(bào)道了類西瓜結(jié)構(gòu)的聲敏劑ZnSnO3@UCNPs（NaYF4：19%Yb，4.78%Tm，1.2%Er記為UCNPs）。由于ZnSnO3@UCNPs中存在Er3+，在980nm激發(fā)下能夠?qū)崿F(xiàn)1525nm的近紅外發(fā)光，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)深層組織穿透，用于NIR-Ⅱ區(qū)熒光成像。如圖6J～6K所示，NIR-Ⅱ熒光強(qiáng)度與ZnSnO3@UCNPs的濃度呈線性相關(guān)，靜脈注射12h后，小鼠腫瘤部位的熒光信號(hào)達(dá)到最大值。此外，Yang研究組還報(bào)道了鈣鈦礦型的ZnSnO3：Nd[48]，Nd3+摻雜能夠?qū)崿F(xiàn)位于1064nm的NIR-Ⅱ區(qū)熒光發(fā)射，使其可作為NIR-Ⅱ熒光成像造影劑。

除上述的單一模式成像外，無(wú)機(jī)聲敏劑還能夠?qū)崿F(xiàn)雙模式成像，為臨床診斷提供更多的信息。2019年，Zhong等[61]制備了具有PAI/CT雙模成像能力的PtCu3-PEG納米籠。由于PtCu3-PEG在近紅外區(qū)具有高的吸光度，因此PtCu3-PEG可用作PAI造影劑，并且PAI信號(hào)可在腫瘤區(qū)域持續(xù)至少3d（圖7A）。由于Pt強(qiáng)大的X射線衰減能力，PtCu3-PEG還可作為CT成像造影劑（圖7B）。同年，Lin等[62]設(shè)計(jì)合成了PEG和ROS敏感聚合物包覆JanusAu-MnO納米粒子形成納米囊泡（JNPVes）。在超聲刺激下，囊泡分解為較小的JanusAu-MnONPs，隨后GSH引發(fā)MnO降解，釋放出Mn2+和Au。采用原位肝荷瘤小鼠模型證明了JNPVes的體內(nèi)治療和成像效果（圖7C）。如圖7D所示，降解釋放的Mn2+可作為T(mén)1加權(quán)MRI，靜脈注射后，隨時(shí)間延長(zhǎng)，腫瘤T1MRI信號(hào)強(qiáng)度顯著增加。此外，該智能納米平臺(tái)還實(shí)現(xiàn)了NIR-Ⅱ區(qū)的PAI成像。如圖7E所示，分別檢測(cè)了808和1260nm處的PAI圖像，后者顯示出可忽略的背景干擾和精確的腫瘤定位能力。如圖7F所示，注射JNPVes后，1260nm處的PAI信號(hào)隨時(shí)間延長(zhǎng)而增加，表明JNPVes具有高腫瘤積累和滲透率。因此，采用JanusAu-MnO實(shí)現(xiàn)了MRI/PAI雙模成像。

目前報(bào)道的無(wú)機(jī)聲敏劑已能夠?qū)崿F(xiàn)腫瘤的CT、MRI、FLI、PAI和USI等成像診斷。通常情況下，含有高X射線吸收系數(shù)元素的無(wú)機(jī)聲敏劑具有良好的CT成像效果。若無(wú)機(jī)聲敏劑含具有未成對(duì)電子的Gd、Mn、Fe等元素，能夠?qū)崿F(xiàn)T1或T2加權(quán)MRI。FLI要求無(wú)機(jī)聲敏劑具有熒光發(fā)射，特別是近紅外熒光發(fā)射。具有高光學(xué)吸收系數(shù)和高光熱轉(zhuǎn)換效率的無(wú)機(jī)聲敏劑通常具有良好的PAI能力。能夠?qū)崿F(xiàn)USI的無(wú)機(jī)聲敏劑一般具有特殊的結(jié)構(gòu)。目前，無(wú)機(jī)聲敏劑用于CT和MRI腫瘤診斷的研究已較普遍，能夠?qū)崿F(xiàn)FLI和PAI的無(wú)機(jī)聲敏劑的報(bào)道相對(duì)較少，而用于腫瘤USI的無(wú)機(jī)聲敏劑則有待進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)。

4總結(jié)與展望

無(wú)機(jī)聲敏劑的結(jié)構(gòu)和性能穩(wěn)定，制備方法多樣，具有可調(diào)控的腫瘤靶向性，相較于有機(jī)聲敏劑具有諸多優(yōu)勢(shì)。本文按照無(wú)機(jī)聲敏劑的分類對(duì)其在腫瘤治療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行了評(píng)述。此外，按照成像方式的不同，綜述了無(wú)機(jī)聲敏劑在腫瘤成像診斷方面的進(jìn)展?；赟DT的作用機(jī)理，可以通過(guò)摻雜、組分和結(jié)構(gòu)調(diào)控、構(gòu)造缺陷等手段對(duì)無(wú)機(jī)聲敏劑進(jìn)行合理的材料設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)高效的SDT和高分辨的成像診斷。雖然無(wú)機(jī)聲敏劑的研究已取得了很大的進(jìn)步，但其在以下方面還需要進(jìn)一步探索和優(yōu)化。（1）無(wú)機(jī)聲敏劑依然存在靶向能力差、敏化效率低和治療機(jī)制不夠清楚等問(wèn)題。對(duì)此，開(kāi)展跨學(xué)科合作研究可能是較好的選擇。（2）制備生物安全的無(wú)機(jī)聲敏劑納米平臺(tái)至關(guān)重要，應(yīng)全面系統(tǒng)地評(píng)價(jià)聲敏劑的長(zhǎng)期毒性、急性毒性、生殖毒性、藥代動(dòng)力學(xué)等毒性和藥理作用，促進(jìn)聲敏劑發(fā)展。（3）由于超聲波具有深層組織穿透性，SDT具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，目前關(guān)于聲敏劑的臨床研究主要集中在有機(jī)物，無(wú)機(jī)聲敏劑的臨床研究嚴(yán)重缺乏，對(duì)于無(wú)機(jī)聲敏劑在SDT中的臨床應(yīng)用性和有效性的認(rèn)識(shí)還有限。因此，需要對(duì)更多的臨床樣本進(jìn)行研究，以提高SDT的普適性和治療效果。