帕羅西汀、舒必利聯(lián)合治療年輕女性社交恐懼效果及對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、睡眠結(jié)構(gòu)的影響

武長繼 ，楊 柳 ，張新宇

（1）張家口市沙嶺子醫(yī)院康復(fù)科;2）精四科;3）精二科，河北 張家口 075000）

社交恐懼癥是一種常見心理性疾病，好發(fā)于青少年時(shí)期，一般在特定社交場合誘發(fā)，能使患者產(chǎn)生過度緊張、恐慌、困惑等癥狀，且往往伴有不同程度的社交回避，影響患者的正常生活、學(xué)習(xí)，對(duì)社會(huì)功能具有一定負(fù)面影響[1-2]。近年來，隨著人們物質(zhì)生活水平提高，生活壓力增大，罹患社交恐懼癥的人數(shù)逐漸增多。目前，臨床主張采用藥物治療社交恐懼癥。帕羅西汀是臨床較為常用的抗焦慮藥物，主要通過抑制腦內(nèi)5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）再攝取，降低突觸間隙5-HT 的濃度，發(fā)揮其藥理活性，在情緒控制具有良好控制作用[3]。舒必利主要用于精神分裂，能有效改善患者孤僻、退縮癥狀[4]。上述2種藥物應(yīng)用于社交恐懼癥，均能產(chǎn)生積極效果，但單一應(yīng)用效果不甚理想，難以滿足患者需求。有研究指出[5]，藥物聯(lián)合能提高臨床療效，進(jìn)一步改善患者社交恐懼癥狀。鑒于此，本研究將帕羅西汀、舒必利聯(lián)合應(yīng)用至年輕女性社交恐懼癥患者，探討該方案對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、睡眠結(jié)構(gòu)的影響，旨在分析該聯(lián)合方案的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，為臨床提供治療參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為前瞻、隨機(jī)、對(duì)照研究，研究對(duì)象為2021 年2 月至2023 年2 月張家口市沙嶺子醫(yī)院收治的年輕女性社交恐懼患者102 例，納入標(biāo)準(zhǔn)：與社交恐懼癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[6]；首次發(fā)?。荒挲g17～30 歲；未經(jīng)系統(tǒng)化治療；無藥物過敏史；患者及家屬對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤；患者嚴(yán)重軀體疾??；伴有精神性疾病或精神活性物質(zhì)濫用史；孕期、哺乳期女性；伴有全身免疫性障礙；對(duì)舒必利或帕羅西汀不耐受；合并心肝腎等重要臟器嚴(yán)重障礙。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=51）、研究組（n=51），具體方法：首先將102 例患者進(jìn)行編號(hào)1～102，從隨機(jī)數(shù)字表第5 行第3 列開始，以此讀取3 位數(shù)作為1 個(gè)隨機(jī)數(shù)與編號(hào)對(duì)應(yīng)，再將隨機(jī)數(shù)由小到大排序，1～51 序號(hào)為對(duì)照組，52～102 序號(hào)為研究組。

1.2 治療方法

2 組均給予心理治療，由專業(yè)心理治療師采用認(rèn)知行為療法、支持性治療、精神分析療法等幫助患者糾正不合理思維模式，增強(qiáng)患者自信，建立積極的自我形象和社交態(tài)度。

1.2.1 對(duì)照組采取帕羅西?。?0 mg，浙江尖峰藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040533），初始劑量為20 mg/次，1 次/d，口服，評(píng)估藥物耐受性，每周遞增10 mg，最大不超過50 mg，藥物劑量調(diào)整時(shí)間最少間隔1 周，連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.2.2 研究組采取帕羅西汀+舒必利（0.1 g，濟(jì)南恒基制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021397），初始劑量為0.1 g/次，1 次/d，口服，連續(xù)治療10 d，之后評(píng)估患者藥物耐受性，并遞增藥物劑量至0.2～0.3 g，帕羅西汀與對(duì)照組用法用量一致，連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)遞質(zhì)分別于治療前、治療1 個(gè)月后、治療3 個(gè)月后抽取患者4 mL 空腹靜脈血，轉(zhuǎn)速3 000 r/min、半徑12 cm 低溫離心處理10 cm，分離上清液，采用ELISA 法檢測血清5-HT、多巴胺（dopamine，DA）、γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）水平，儀器使用全自動(dòng)生化分析儀（DF-263 型，上海英諾華），試劑盒均購自美國Agdia 公司。

1.3.2 睡眠結(jié)構(gòu)分別于治療前、治療1 個(gè)月后、治療3 個(gè)月后檢測分析患者睡眠結(jié)構(gòu)，記錄快速眼動(dòng)睡眠（rapid eye movement sleep，REM）期、Ⅰ期+Ⅱ期、Ⅲ期+Ⅳ期占比與睡眠轉(zhuǎn)動(dòng)次數(shù)，儀器使用多導(dǎo)睡眠記錄儀（EMBLA S4500 型，Embla Systems）。

1.3.3 社交焦慮分別于治療前、治療1 個(gè)月后、治療3 個(gè)月后采用社交焦慮量表[7]（liebowitz social anxiety scale，LASA）評(píng)估2 組焦慮狀態(tài)，量表包括回避、焦慮恐懼2 個(gè)維度，共6 個(gè)條目，總分0～24 分，分?jǐn)?shù)與患者焦慮程度呈正相關(guān)。

1.3.4 社交恐懼分別于治療前、治療1 個(gè)月后、治療3 個(gè)月后采用社交恐懼量表[8]（social phobia scale，SPS）評(píng)價(jià)2 組恐懼程度，量表包括回避、焦慮恐懼2 個(gè)維度，共15 個(gè)條目，總分0～60 分，分?jǐn)?shù)與患者恐懼程度呈正相關(guān)。

1.3.5 社會(huì)適應(yīng)能力分別于治療前、治療1 個(gè)月后、治療3 個(gè)月后采用社會(huì)適應(yīng)能力量表[9]（social-adaptive functioning evaluation，SAFE）評(píng)估2 組社會(huì)適應(yīng)能力，量表包括社會(huì)生活能力、社交技能2 個(gè)維度，共19 個(gè)條目，總分10～76 分，分?jǐn)?shù)與患者社會(huì)適應(yīng)能力呈負(fù)相關(guān)。

1.3.6 不良事件記錄比較2 組治療期間失眠、早醒、食欲減退、惡心嘔吐發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 治療效果

根據(jù)SPS 量表評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行療效分析，顯效：SPS 總減分率＞75%；有效：SPS 總減分率為50%～74%；無效：PS 總減分率＜50%?？傆行?1-無效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

研究調(diào)查結(jié)果雙人錄入，采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)指標(biāo)采用重復(fù)測量方差分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，若理論頻數(shù)＜1，采用Fisher’s精確檢驗(yàn)，理論頻數(shù)≥1 且≤5，用校正卡方檢驗(yàn)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：α=0.05（雙側(cè)）。

2 結(jié)果

2.1 2 組一般資料

對(duì)照組年齡17～29 歲，平均（22.28±2.53）歲；體質(zhì)量指數(shù)18.5～25.9 kg/m2，平 均（22.05±1.34）kg/m2；病程：≤1 a 20 例，＞1 a 31 例；文化程度：初中及以下5 例，高中、中專34 例，大專及以上12 例。研究組年齡17～30 歲，平均（22.64±2.74）歲；體質(zhì)量指數(shù)18.7～26.4 kg/m2，平均（22.32±1.40）kg/m2；病程：≤1 a 18 例，＞1 a 33 例；文化程度：初中及以下7 例，高中、中專31 例，大專及以上13 例。2 組一般資料均衡有可比性（P＞0.05）。

2.2 2 組治療效果

與對(duì)照組比較，研究組治療總有效率較高（P＜0.05），見表1。

2.3 2 組神經(jīng)遞質(zhì)

2 組組間、不同時(shí)間點(diǎn)及組間·不同時(shí)間點(diǎn)交互5-HT、GABA、DA 及MPO 相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療1 個(gè)月、3 個(gè)月后2 組血清DA、MPO 水平低于治療前，5-HT、GABA 水平高于治療前，且研究組血清DA、MPO 水平低于對(duì)照組，5-HT、GABA 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2、圖1。

圖1 2 組神經(jīng)遞質(zhì)比較Fig.1 Comparison in two groups of neurotransmitters

表2 2 組神經(jīng)遞質(zhì)比較（）Tab.2 Comparison of neurotransmitters between two groups（）

表2 2 組神經(jīng)遞質(zhì)比較（）Tab.2 Comparison of neurotransmitters between two groups（）

*P＜0.05。

2.4 2 組睡眠結(jié)構(gòu)

2 組組間、不同時(shí)間點(diǎn)及組間·不同時(shí)間點(diǎn)交互睡眠轉(zhuǎn)換次數(shù)及Ⅰ期+Ⅱ期Ⅲ期+Ⅳ期、REM期占比相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療1 個(gè)月、3 個(gè)月后2 組睡眠轉(zhuǎn)換次數(shù)、Ⅰ期+Ⅱ期占比低于治療前，Ⅲ期+Ⅳ期、REM 期占比高于治療前，且研究組睡眠轉(zhuǎn)換次數(shù)、Ⅰ期+Ⅱ期占比低于對(duì)照組，Ⅲ期+Ⅳ期、REM 期占比高于對(duì)照組（P＜0.05），見表3。

表3 2 組睡眠結(jié)構(gòu)比較（）Tab.3 Comparison of sleep structures between two groups（）

表3 2 組睡眠結(jié)構(gòu)比較（）Tab.3 Comparison of sleep structures between two groups（）

*P＜0.05。

2.5 2 組LASA、SPS、SAFE 評(píng)分

2 組組間、不同時(shí)間點(diǎn)及組間·不同時(shí)間點(diǎn)交互LASA、SPS、SAFE 評(píng)分相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療1 個(gè)月、3 個(gè)月后2 組LASA、SPS、SAFE 評(píng)分均低于治療前，且研究組低于對(duì)照組（P＜0.05），見表4。

表4 2 組LASA、SPS、SAFE 評(píng)分比較（，分）Tab.4 Comparison of LASA，SPS，and SAFE scores between two groups（，points）

表4 2 組LASA、SPS、SAFE 評(píng)分比較（，分）Tab.4 Comparison of LASA，SPS，and SAFE scores between two groups（，points）

*P＜0.05。

2.6 2 組不良反應(yīng)

2 組發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 5 組不良反應(yīng)比較[n（%）]Tab.5 Comparison of adverse reactions among 5 groups[n（%）]

3 討論

社交恐懼癥又稱社交焦慮癥，是一種慢性精神障礙性疾病，具有病程長、難治愈等特點(diǎn)，通常起病于17～30 歲，且女性明顯多于男性[10]。據(jù)美國1 項(xiàng)流行病調(diào)查顯示[11]，社交恐懼的發(fā)病率為7.9%，終生患病率為13.3%，是僅次于重度抑郁和酒精依賴的第三大常見精神障礙，嚴(yán)重影響患者身心健康。因患者在各種社交或公開場合均感受到強(qiáng)烈的擔(dān)憂或恐懼，故而盡力回避社交，最終導(dǎo)致患者學(xué)習(xí)與社會(huì)實(shí)踐的機(jī)會(huì)顯著減少。心理療法是治療社交恐懼癥最有效的方法，但對(duì)于癥狀嚴(yán)重或無法進(jìn)行有效心理治療的患者應(yīng)用效果不佳。因此，臨床推薦心理聯(lián)合藥物治療。

目前，社交恐懼癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全清晰，但普遍認(rèn)為與下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic pituitary adrenal axic，HPA）軸活動(dòng)增強(qiáng)、DA 與5-HT 功能失調(diào)、皮質(zhì)激素分泌過多等因素密切相關(guān)[12-13]?，F(xiàn)階段，臨床常采用抗焦慮或抗抑郁藥物來選擇性阻斷社交恐懼癥患者神經(jīng)中樞系統(tǒng)，以改善患者臨床癥狀。帕羅西汀屬于5-HT 再攝取抑制劑，是較為常用的抗抑郁藥物，主要作用于HPA 軸調(diào)節(jié)機(jī)體去甲腎上腺素、組胺等分泌，控制患者意識(shí)活動(dòng)，同時(shí)對(duì)神經(jīng)元突觸前膜再吸收5-HT 具有抑制作用，能降低突觸間隙5-HT濃度，促進(jìn)5-HT 神經(jīng)傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生抗抑郁作用[14]。另外，帕羅西汀口服給藥后可完全吸收，具有首關(guān)效應(yīng)，患者耐受性較好。周巖等[15]研究表明，帕羅西汀能有效改善患者抑郁情緒，但單一應(yīng)用軀體癥狀改善不明顯。Leisman 等[16]認(rèn)為，軀體癥狀與DA 功能失調(diào)關(guān)系密切。舒必利由甲氧基、甲基、氨基磺酰基、乙基2、苯甲酰胺、吡咯烷基等分子組成，能選擇性阻斷D2受體，抑制DA 神經(jīng)元活性，從而有效發(fā)揮社交恐懼帶來的軀體化癥狀[17]。同時(shí)，舒必利也能對(duì)D1、D3、D4 受體產(chǎn)生抑制作用，發(fā)揮良好抗退縮、抗焦慮功效。藥理研究證實(shí)，舒必利口服給藥后緩慢從胃腸道吸收，迅速分布于各組織中，90 min 左右即可達(dá)到血藥峰值，藥物起效較快[18]。本研究將帕羅西汀與舒必利聯(lián)合應(yīng)用至年輕女性社會(huì)恐懼癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組治療1 個(gè)月、3 個(gè)月后LASA、SPS、SAFE 評(píng)分低于對(duì)照組，臨床療效顯著高于對(duì)照組，與楊柳等[19]結(jié)論相似，表明聯(lián)合用藥能改善患者焦慮、抑郁癥狀，提高社會(huì)適應(yīng)能力，臨床療效顯著。這可能與兩種藥物聯(lián)合使用能通過不同作用機(jī)制，發(fā)揮協(xié)同增效的作用有關(guān)，不僅能改善改善負(fù)面情緒，還能減輕患者軀體化癥狀，從而進(jìn)一步提升療效。且通過安全性分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療不良反應(yīng)未見明顯增加，可見該方案安全性良好。

神經(jīng)遞質(zhì)異常分泌是焦慮、抑郁情緒的產(chǎn)生的關(guān)鍵因素，伴隨著神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，患者焦慮、抑郁情緒明顯加重。GABA 是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，主要分布于獎(jiǎng)賞通路相關(guān)區(qū)域，可介導(dǎo)焦慮情緒產(chǎn)生，當(dāng)其水平低于閾值時(shí)，可導(dǎo)致DA 拮抗失常，使DA 獎(jiǎng)賞系統(tǒng)激活[20]。5-HT 為吲哚類神經(jīng)遞質(zhì)，其水平降低可引發(fā)焦慮、抑郁；MPO 參與氧化活性物質(zhì)的釋放、巨噬細(xì)胞的吞噬作用等，同時(shí)研究[21]發(fā)現(xiàn)，MPO 過度分泌可誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。分析本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，治療1 個(gè)月、3 個(gè)月后研究組血清DA、MPO水平降低，5-HT、GABA 水平升高，可見聯(lián)合用藥能有效調(diào)節(jié)患者神經(jīng)遞質(zhì)水平，考慮這是聯(lián)合治療能促進(jìn)患者焦慮、抑郁癥狀改善的原因之一。另外，Aledavood 等[22]研究指出，焦慮、抑郁情緒易導(dǎo)致患者出現(xiàn)睡眠障礙，表現(xiàn)為入睡困難、睡眠結(jié)構(gòu)失調(diào)等，影響患者生活質(zhì)量。因此，患者睡眠質(zhì)量可反映社交恐懼病情改善情況。分析2 組患者睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，研究組改善情況更明顯，表明聯(lián)合治療對(duì)患者睡眠有明顯正性調(diào)節(jié)作用，但具體作用機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步探討分析。

綜上所述，帕羅西汀聯(lián)合舒必利能改善患者社交恐懼癥狀，調(diào)節(jié)血清5-HT、DA、MPO、GABA神經(jīng)遞質(zhì)水平，優(yōu)化睡眠結(jié)構(gòu)，提高患者社會(huì)適應(yīng)力，且具有一定安全性。心理治療可幫助患者從根本上克服社交恐懼癥的心理障礙。兩者相輔相成，互相促進(jìn)，可進(jìn)一步提高治療效果，幫助患者盡快恢復(fù)正常的社交和生活功能。但本研究由于時(shí)間限制，未進(jìn)行長期隨訪調(diào)查，該方案遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步證實(shí)。