術(shù)前不同貧血類型與結(jié)直腸癌患者病理特征及預(yù)后的相關(guān)性

郭厚基，楊 梅，覃忠衛(wèi)，黃展易

（右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 肛腸外科，廣西 百色 533000）

腫瘤相關(guān)性貧血是指腫瘤患者在腫瘤進(jìn)展或治療期間出現(xiàn)的貧血，屬于惡性腫瘤常見并發(fā)癥[1]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）指南于2017 年指出，30%～90%的癌癥患者會(huì)伴有不同程度的貧血[2]。1 項(xiàng)針對(duì)全國97 家醫(yī)院成年惡性腫瘤的多中心、開放性橫斷面調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國惡性腫瘤患者的貧血發(fā)生率為49.24%，其中胃腸道腫瘤患者占比高達(dá)51.13%[3]。圍術(shù)期貧血不僅會(huì)延長術(shù)后康復(fù)進(jìn)程，且會(huì)一定程度上增加患者術(shù)后異體輸血風(fēng)險(xiǎn)，且影響生存時(shí)間。國內(nèi)外已有研究證實(shí)，術(shù)前貧血會(huì)增加胃腸道腫瘤患者術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率，且是術(shù)后總體生存率與復(fù)發(fā)率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4-5]。按照紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)的不同，貧血類型可分為小細(xì)胞性貧血、正常細(xì)胞性貧血、大細(xì)胞性貧血，不同貧血類型的發(fā)病機(jī)制、治療方案與預(yù)后存在明顯差異[6]。但目前臨床關(guān)于術(shù)前不同貧血類型對(duì)結(jié)直腸癌手術(shù)效果及預(yù)后的影響報(bào)道較少?；诖?，本研究回顧性分析在右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院接受根治手術(shù)的130 例結(jié)直腸癌患者臨床資料，分析術(shù)前不同貧血類型（小細(xì)胞性貧血、正常細(xì)胞性貧血）與結(jié)直腸癌患者病理特征、術(shù)后預(yù)后的相關(guān)性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年3 月至2021 年2 月于右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院接受根治手術(shù)的130 例結(jié)直腸癌患者臨床資料，其中男70 例，女60 例；年齡28～79 歲，平均（61.57±4.84）歲；腫瘤部位：結(jié)腸78 例，直腸52 例；腫瘤直徑：＜ 5 cm 75 例，≥5 cm 55 例；腫瘤分化程度：中高分化98 例，低分化32 例；TNM 分期：Ⅰ～Ⅱ期60 例，Ⅲ～Ⅳ期70 例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料完整；符合結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]與根治術(shù)適應(yīng)癥；術(shù)前未接受化療、放療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理檢查標(biāo)本切緣為陽性；近3 個(gè)月內(nèi)接受輸血、透析，或服用鐵劑、含鐵藥品、刺激造血藥物，或接受糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療；既往有胃腸道手術(shù)史；隨訪資料缺失；伴有炎癥、慢性感染與血液疾??；其他惡性腫瘤。本研究已獲右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[院科倫審:（2018）倫審第（00033）號(hào)]。

1.3 研究方法

1.3.1 分組方法參考《內(nèi)科學(xué)（第8 版）》[8]、《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（第3 版）》[9]中標(biāo)準(zhǔn)將患者分組，正常細(xì)胞性貧血（C 組）：女性Hb ＜ 110 g/L，男 性Hb ＜ 120 g/L，MCV 在80～100 fl 之 間，MCH 在27～34 pg 之間，MCHC 在320～360 g/L之間；小細(xì)胞性貧血（B 組，小細(xì)胞低色素性貧血）：女性Hb ＜ 110 g/L，男性Hb ＜ 120 g/L，MCV ＜ 80 fl，MCH ＜ 27 fl，MCHC ＜ 320 g/L；無貧血（A 組）：女性Hb≥110 g/L，男性Hb≥120 g/L。

1.3.2 檢測(cè)方式采集所有患者術(shù)前3 mL 空腹靜脈血，充分混勻后置于EDTA-K2 抗凝管，選用希森美康血細(xì)胞分析儀（型號(hào)：SYSMEX XN-1000）測(cè)定Hb、MCV、MCH、MCHC 水平。

1.3.3 病理特征資料記錄術(shù)前不同貧血類型的結(jié)直腸癌患者性別、年齡、有無脈管癌栓、有無神經(jīng)侵犯、腫瘤分化程度、TNM 分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等資料。

1.3.4 預(yù)后術(shù)后通過門診復(fù)診、上門隨訪、電話、微信等形式進(jìn)行為期2 a 的隨訪，每隔6 個(gè)月隨訪1 次，隨訪截止時(shí)間為2023 年2 月，統(tǒng)計(jì)患者病死率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；用百分比表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)單元格的最小期望 ＜ 5 時(shí)，使用Fisher 的精確檢驗(yàn)；多因素采用Logistic 模型分析；經(jīng)Phi 系數(shù)檢驗(yàn)貧血類型與病理特征的相關(guān)性；繪制Kaplan-Meier 生存曲線，經(jīng)Log-rank 檢驗(yàn)；P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前不同貧血類型的結(jié)直腸癌患者病理特征對(duì)比

A 組、B 組、C 組年齡、有無神經(jīng)侵犯、有無脈管癌栓、腫瘤分化程度、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占比相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A 組、B 組、C 組性別、腫瘤部位、腫瘤直徑、TNM 分期分布相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表1。

表1 術(shù)前不同貧血類型的結(jié)直腸癌患者病理特征對(duì)比[n（%）]Tab.1 Comparison of pathological characteristics of colorectal cancer patients with different anemia types before surgery[n（%）]

2.2 術(shù)前貧血類型與結(jié)直腸癌病理特征的相關(guān)性分析

經(jīng)Phi 系數(shù)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，術(shù)前貧血類型與結(jié)直腸癌患者性別、腫瘤部位、腫瘤直徑、TNM 分期相關(guān)（P＜ 0.05），見表2。

表2 術(shù)前貧血類型與結(jié)直腸癌病理特征的相關(guān)性分析Tab.2 Correlation analysis of preoperative anemia types and pathological characteristics of colorectal cancer

2.3 結(jié)直腸癌根治術(shù)后預(yù)后影響因素的單因素分析

生存組、死亡組的性別、年齡、腫瘤部位、有無脈管癌栓、有無神經(jīng)侵犯、腫瘤分化程度相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；生存組、死亡組的腫瘤直徑、TNM 分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、貧血類型相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見表3。

表3 結(jié)直腸癌根治術(shù)后預(yù)后影響因素的單因素分析[n（%）]Tab.3 Univariate analysis of outcome factors after radical colorectal cancer [n（%）]

2.4 結(jié)直腸癌根治術(shù)后預(yù)后影響因素的多因素分析

將表3 中比較有差異的指標(biāo)作為自變量，將結(jié)直腸癌根治術(shù)后是否出現(xiàn)死亡作為因變量（0=否，1=是），經(jīng)多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤直徑≥5 cm、TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前小細(xì)胞性貧血、術(shù)前正常細(xì)胞性貧血是影響結(jié)直腸癌根治術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素（OR＞ 1，P＜ 0.05），見表4。

表4 結(jié)直腸癌根治術(shù)后預(yù)后影響因素的多因素Logistic 分析Tab.4 Multivariate Logistic-analysis of outcome factors after radical resection of colorectal cancer

2.5 術(shù)前不同貧血類型的結(jié)直腸癌患者術(shù)后2a生存率對(duì)比

3 組術(shù)后6 個(gè)月、術(shù)后1 a 的總生存率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；A 組術(shù)后2 a 總生存率高于B 組、C 組（χ2=4.620、13.410，P=0.047、＜ 0.001），C 組術(shù)后2 a 總生存率高于B 組（χ2=4.775，P=0.029），見表5。經(jīng)Log-rank 檢驗(yàn)，3 組術(shù)后生存率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=18.560，P＜ 0.001），見圖1。

圖1 不同貧血類型的結(jié)直腸癌生存函數(shù)對(duì)比Fig.1 Comparison of colorectal cancer survival functions for different anemia types

表5 術(shù)前不同貧血類型的結(jié)直腸癌患者術(shù)后2 a 生存率對(duì)比[n（%）]Tab.5 Comparison of 2-year survival of colorectal cancer patients with different anemia types n[n（%）]

3 討論

目前，臨床針對(duì)腫瘤相關(guān)性貧血的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，多認(rèn)為與腫瘤部位出血、鐵代謝紊亂、腫瘤負(fù)荷誘發(fā)的分解代謝及化療誘導(dǎo)的骨髓抑制等因素相關(guān)[10-11]。程玉等[12]研究報(bào)道，結(jié)直腸癌腫瘤直徑、腫瘤部位是貧血的危險(xiǎn)因素。Wilson 等[13]研究同樣指出，腫瘤位置、腫瘤大小、腫瘤T 分期與小細(xì)胞性貧血相關(guān)，推測(cè)原因可能在于腫瘤大小、腫瘤T 分期與腫瘤負(fù)荷相關(guān)，腫瘤負(fù)荷過大會(huì)抑制紅細(xì)胞生成，減少血紅蛋白。本研究經(jīng)Phi 系數(shù)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，術(shù)前貧血類型與性別、腫瘤直徑、腫瘤部位、TNM 分期相關(guān)，與上述研究結(jié)論相似，證實(shí)術(shù)前貧血狀態(tài)、類型與結(jié)直腸癌患者病理特征密切相關(guān)。

目前國內(nèi)外研究多集中于術(shù)前貧血狀態(tài)與結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)系，關(guān)于不同貧血類型與術(shù)后生存率相關(guān)性報(bào)道較少。如：McGrane 等[14]在1 項(xiàng)回顧性觀察研究中發(fā)現(xiàn)，273 例局部晚期直腸癌患者中有63 例（23.08%）伴有貧血癥狀，貧血患者直腸癌回歸分級(jí)（RCRG）高于非貧血患者，且貧血是增加患者不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR：1.73，95%CI：1.05～2.86）。Tamini 等[15]研究同樣發(fā)現(xiàn)，術(shù)前貧血狀態(tài)是影響結(jié)腸癌術(shù)后不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素（OR：1.46，95%CI：1.02～2.07），且術(shù)前輸血可一定程度上降低患者死亡率與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Deng 等[16]針對(duì)7 436 例結(jié)直腸癌根治術(shù)患者進(jìn)行長達(dá)10 a 的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前貧血組5 a 總生存率、無病生存率均比非貧血組低，且紅細(xì)胞輸血可改善結(jié)直腸癌根治術(shù)患者的總生存率（HR：0.54）與無病生存率（HR：0.50）。本研究基于多因素Logistic 回歸模型發(fā)現(xiàn)，術(shù)前小細(xì)胞性貧血（OR：8.429，95%CI：2.681～26.501）、術(shù)前正常細(xì)胞性貧血（OR：3.505，95%CI：1.108～11.088）是影響結(jié)直腸癌根治術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素，繪制Kaplan-Meier 生存曲線發(fā)現(xiàn)，術(shù)前小細(xì)胞性貧血術(shù)后中位生存時(shí)間最短，其次為術(shù)前正常細(xì)胞性貧血，與上述國內(nèi)外研究結(jié)論均相似，再次證實(shí)術(shù)前貧血狀態(tài)與結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后生存率相關(guān)，且不同貧血類型患者術(shù)后預(yù)后存在差異，小細(xì)胞型貧血患者的生存率低于正常細(xì)胞貧血患者。分析原因可能在于：（1）紅細(xì)胞在體內(nèi)的主要職責(zé)在于輸送氧氣，而貧血會(huì)造成血容量減少，會(huì)進(jìn)一步降低紅細(xì)胞數(shù)量，誘發(fā)腫瘤細(xì)胞缺氧，而缺氧會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲性，促進(jìn)腫瘤新生血管生成，導(dǎo)致腫瘤更易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或浸潤，從而造成腫瘤患者預(yù)后不良[17-18]；（2）組織缺氧會(huì)造成葡萄糖代謝停止，抑制乳酸向丙酮酸轉(zhuǎn)化，同時(shí)會(huì)促進(jìn)組織釋放前列腺素、NO 等其他血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致乳酸積累，致使缺氧組織細(xì)胞外呈酸性環(huán)境，有利于不受限制的腫瘤增長[19]；（3）Tokunaga 等[20]研究分析術(shù)前貧血亞型與結(jié)直腸癌不良預(yù)后關(guān)系發(fā)現(xiàn)，術(shù)前貧血尤其是合并小細(xì)胞性貧血更易增加結(jié)直腸癌術(shù)后不良預(yù)后的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，與本研究結(jié)論相似。本研究中的小細(xì)胞性貧血為小細(xì)胞低色素性貧血，此類型貧血多包含鐵粒幼細(xì)胞性貧血、缺鐵性貧血，常因鐵缺乏或鐵利用障礙所致。而鐵元素參與了細(xì)胞色素氧化酶、肌紅蛋白、血紅蛋白與過氧化物酶等合成，腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程時(shí)多半含鐵酶會(huì)在肝細(xì)胞內(nèi)迅速增殖，增加鐵利用。同時(shí)，缺鐵或鐵利用障礙時(shí)往往會(huì)出現(xiàn)吞噬細(xì)胞殺傷能力減弱、免疫功能降低的現(xiàn)象，從而導(dǎo)致機(jī)體抗癌能力隨之減低，故推測(cè)鐵可能間接促進(jìn)細(xì)胞凋亡[21-22]。

綜上所述，術(shù)前貧血類型與結(jié)直腸癌患者腫瘤部位、腫瘤直徑、TNM 分期等病理特征及術(shù)后生存時(shí)間相關(guān)，其中術(shù)前小細(xì)胞性貧血患者的生存率最低。但本研究尚存在樣本量低、術(shù)后隨訪時(shí)間短等不足，尤其是小細(xì)胞性貧血3 a 內(nèi)僅收集到18 例，致使數(shù)據(jù)可能存在一定偏倚，故后期需擴(kuò)大樣本量、延長病例收集時(shí)間與隨訪時(shí)間，作進(jìn)一步的探討。