彌散張量成像在垂體大腺瘤患者腦白質(zhì)改變中的研究

王好玉，何 茜，趙 波，和仕珍，劉 晨，王 鵬

（云南大學(xué)附屬醫(yī)院/云南省第二人民醫(yī)院/云南省眼科醫(yī)院放射科，云南 昆明 650021）

垂體腺瘤（Pituitary adenomas）是鞍區(qū)最常見(jiàn)的腫瘤，起源于垂體前葉細(xì)胞，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)第三常見(jiàn)的腫瘤，約占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的15%[1]，患病率約為14.4%～22.5%[2]。由于鞍區(qū)解剖復(fù)雜且位置特殊，病變向上生長(zhǎng)可直接壓迫或者破壞前視路，以至于患者出現(xiàn)不同程度的視野缺損、視力下降等臨床癥狀，典型者表現(xiàn)為雙側(cè)顳側(cè)視野偏盲[3-4]。目前手術(shù)治療是垂體腺瘤患者改善視力的首選治療方法，絕大多數(shù)患者術(shù)后視力可得到不同程度的恢復(fù)[5-6]；但部分患者由于腫瘤長(zhǎng)時(shí)間壓迫可導(dǎo)致失明，即使術(shù)后視力也難以恢復(fù)。因此，定量評(píng)估垂體腺瘤患者視覺(jué)通路微觀結(jié)構(gòu)的損傷對(duì)于神經(jīng)外科醫(yī)師至關(guān)重要，有助于指導(dǎo)治療方案的制定以及視覺(jué)功能預(yù)后的評(píng)估。

磁共振彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）能夠非侵入性檢測(cè)活體內(nèi)水分子的擴(kuò)散特性，還原白質(zhì)纖維束的走行方向和白質(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)水分子擴(kuò)散的定量信息，提供腦白質(zhì)微觀組織學(xué)結(jié)構(gòu)特征，幫助人們無(wú)創(chuàng)地了解疾病狀態(tài)下白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)的變化[7-8]。既往研究利用DTI 和擴(kuò)散頻譜成像（diffusion spectrum imaging，DSI）發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤患者前視路微觀結(jié)構(gòu)的完整性發(fā)生了損傷[9-10]。但目前的研究主要集中在垂體腺瘤患者前視路微觀結(jié)構(gòu)的變化，后視路甚至全腦白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)完整性的研究較少。研究垂體腺瘤患者前視路結(jié)構(gòu)受壓后全腦白質(zhì)纖維束結(jié)構(gòu)完整性改變可以幫助理解整個(gè)視覺(jué)通路白質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化，以期能夠通過(guò)DTI 技術(shù)定量評(píng)估垂體腺瘤患者視覺(jué)通路的損傷程度。本研究采用DTI 基于纖維束的空間統(tǒng)計(jì)（tract-based spatial statistics，TBSS）分析對(duì)垂體腺瘤患者全腦的白質(zhì)纖維束進(jìn)行研究，探討垂體腺瘤患者前視路結(jié)構(gòu)受壓后白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)的的變化及其意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究納入2020 年10 月至2021 年12 月在云南大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科就診并經(jīng)病理證實(shí)的垂體腺瘤患者25 例為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)[9-10]：（1）MRI檢查發(fā)現(xiàn)鞍區(qū)腫瘤壓迫視交叉；（2）合并視覺(jué)功能損傷；（3）經(jīng)病理證實(shí)鞍區(qū)腫瘤為垂體腺瘤；（4）常規(guī)MRI 檢查提示顱內(nèi)未見(jiàn)鞍區(qū)以外其他部位的異常信號(hào)灶；（5）無(wú)MRI 掃描禁忌；（6）右利手。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）合并有其它可能導(dǎo)致視力、視野改變的疾病，如青光眼、白內(nèi)障等；（2）因垂體腺瘤接受過(guò)放療或手術(shù)治療；（3）患有影響腦白質(zhì)的慢性疾病，如高血壓、糖尿病等；（4）既往患過(guò)或現(xiàn)在患有精神及神經(jīng)系統(tǒng)疾病。所有受試者均在本院眼科檢查室完成視力及視野檢查，得到評(píng)價(jià)視功能的指標(biāo)：加權(quán)視野指數(shù)（visual field index，VFI）、平均缺損（Mean deviation）、模式偏差缺損（patten standard deviation，PSD）。

同期招募了25 例年齡、性別匹配且視力正常的健康志愿者為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)[9-10]：（1）視覺(jué)功能正常，無(wú)影響視力、視野的疾病；（2）無(wú)磁共振掃描禁忌；（3）右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有影響腦白質(zhì)的慢性疾病，如高血壓、糖尿病等；（2）既往患過(guò)或現(xiàn)在患有精神及神經(jīng)系統(tǒng)疾病；（3）常規(guī)磁共振檢查提示顱內(nèi)有異常信號(hào)灶。

本研究經(jīng)云南大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)（20180743），并獲得每位受試者的知情同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI 數(shù)據(jù)采集所有受試者均使用本院Philips Ingnia3.0T 磁共振掃描儀搭配32 通道頭部線圈進(jìn)行MRI 數(shù)據(jù)采集。掃描時(shí)受試者呈仰臥位，平臥于掃描床，下頜內(nèi)收，避免頭部過(guò)度后仰，使用磁共振專用填充泡沫及耳塞固定受試者頭部。囑受檢者在檢查過(guò)程中保持清醒并閉眼，盡量避免頭部運(yùn)動(dòng)。掃描序列如下：

（1）DTI 圖像采集：采用平面回波成像序列做頭部橫軸位圖像采集，掃描以前聯(lián)合-后聯(lián)合線為基準(zhǔn)，掃描參數(shù)具體如下：重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）=10 000 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）=94 ms，視野（field of view，F(xiàn)OV）=256 mm×256 mm，矩陣=228×227，層厚=2 mm，層間距=0，層數(shù)為84 層；彌散敏感梯度方向數(shù)為32 個(gè)，即 b=1 000 s/mm2采集32 個(gè)彌散梯度方向，外加b=0采集1 個(gè)梯度方向。

（2）其他序列包括臨床常規(guī)T1WI、T2WI、Flair 顱腦軸位MRI 掃描，以除外器質(zhì)性顱腦異常。

1.2.2 視交叉受壓抬高的程度為了量化垂體腺瘤引起的視交叉受壓抬高的程度，同時(shí)避免腫瘤生長(zhǎng)方式及個(gè)體差異帶來(lái)的影響，筆者參照Frisén等[11]的研究以個(gè)體間形狀和位置相對(duì)固定的解剖結(jié)構(gòu)為參照評(píng)估視交叉受壓抬升的高度，即以嗅球-腦橋高度（bulbo-pontine height，BP-height）來(lái)定量評(píng)估視交叉受壓抬高的程度。BP-height 值要求在T1WI 矢狀位圖像進(jìn)行測(cè)量，測(cè)量時(shí)以嗅球、腦橋頂部的連線為參照基線，測(cè)量視交叉至該參照基線的垂直距離即為BP-height 值，測(cè)量的示意圖，見(jiàn)圖1。

圖1 嗅球-腦橋高度（BP-height）測(cè)量示意圖Fig.1 BP-height measurement diagram

1.2.3 MRI 數(shù)據(jù)分析首先將掃描得到的原始數(shù)據(jù)利用功能磁共振數(shù)據(jù)處理軟件庫(kù)（FMRIB software library，F(xiàn)SL）進(jìn)行數(shù)據(jù)的預(yù)處理，主要步驟如下：（1）數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換；（2）數(shù)據(jù)質(zhì)量檢查；（3）頭動(dòng)渦流及梯度方向矯正；（4）生成腦模板；（5）獲取DTI 擴(kuò)散張量圖。

再利用FSL 進(jìn)行TBSS 分析，主要步驟如下：（1）利用FMRIB58_FA 模板通過(guò)非線性配準(zhǔn)將個(gè)體空間轉(zhuǎn)換成MNI 的標(biāo)準(zhǔn)空間；（2）利用所有配準(zhǔn)到MNI 標(biāo)準(zhǔn)空間的FA 圖構(gòu)建平均的FA 圖及白質(zhì)骨架；（3）將所有受試者配準(zhǔn)后的FA 圖投射到平均纖維骨架圖像上；（4）對(duì)骨架化后的數(shù)據(jù)進(jìn)行體素水平的置換檢驗(yàn)，置換次數(shù)為5 000 次，統(tǒng)計(jì)結(jié)果經(jīng)無(wú)閾值聚類強(qiáng)化（threshold free cluster enhancement，TFCE）進(jìn)行多重比較矯正，最終白質(zhì)纖維束簇的大小≥50 個(gè)體素，P＜ 0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；（5）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體素參照“JHU White-Matter Tractography Atlas”（約翰霍普金斯大學(xué)人類白質(zhì)纖維束圖譜）獲得所屬白質(zhì)纖維束的位置信息；（6）將差異的腦區(qū)的FA 值從每個(gè)受試者中提取出來(lái)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

利用SPSS22.0 軟件對(duì)研究組及對(duì)照組組間人口學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：年齡采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，性別采用卡方檢驗(yàn)。將差異腦區(qū)的FA 值與臨床指標(biāo)（視野缺損程度、視交叉受壓抬高程度）的相關(guān)性進(jìn)行分析；正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Pearson相關(guān)，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Spearman 相關(guān)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

研究組及對(duì)照組的臨床資料比較，2 組間的年齡、性別匹配良好，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.674、0.564，均P＞ 0.05），見(jiàn)表1。

表1 研究組與對(duì)照組臨床資料Tab.1 Clinical data of both study and control group

2.2 研究組視野檢查結(jié)果及BP-height 值

視野檢查中因部分病人視力幾近喪失，觀察不到視野分析儀提供的亮點(diǎn)導(dǎo)致該眼視檢查假陰性率為N/A，不滿足視野檢查結(jié)果可靠的前提，故而未納入統(tǒng)計(jì)分析，最終納入左、右眼各14 例，見(jiàn)表2。

表2 研究組視野檢查結(jié)果及BP-height 值Tab.2 Perimetry results and BP-height for study group

2.3 研究組腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的改變

與對(duì)照組相比，垂體腺瘤患者雙側(cè)視放射、下額枕束白質(zhì)纖維束的FA 值明顯降低，差異白質(zhì)纖維束簇的詳細(xì)信息見(jiàn)表3，圖2。

表3 研究組與對(duì)照組FA 值存在差異的白質(zhì)纖維束簇Tab.3 White matter fiber clusters with different FA values between two groups

圖2 研究組與對(duì)照組基于TBSS 全腦FA 值比較的結(jié)果Fig.2 Comparison of FA values of whole brain of the study group and the control group based on TBSS

2.4 FA 值與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

（1）Cluster1-3，即雙側(cè)視放射與下額枕束白質(zhì)纖維束平均FA 值與BP-height 值呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；

（2）Cluster2、3，即左側(cè)視放射與下額枕束平均FA 值與左側(cè)Mean Deviation 值、VFI 值呈正相關(guān)（均P＜ 0.05），與PSD 值和呈負(fù)相關(guān)（P＜ 0.05）；

（3）Cluster1，即右側(cè)視放射與下額枕束平均FA 值與右側(cè)Mean Deviation 值、PSD 值和VFI 值未見(jiàn)相關(guān)性（P＞0.05）；見(jiàn)表4，圖3。

表4 2 組間存在差異的白質(zhì)纖維束簇的FA 值與臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性分析Tab.4 Correlation analysis of clusters showing significant differences in FA between two groups and clinical index

圖3 2 組間存在差異的白質(zhì)纖維束簇的FA 值與臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性分析Fig.3 Correlation analysis of clusters showing significant differences in FA between two groups and clinical index

3 討論

本研究通過(guò)TBSS 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤患者前視路結(jié)構(gòu)受壓后腦白質(zhì)的FA 值發(fā)生了降低，主要集中在雙側(cè)視放射及下額枕束。這提示雖然伴有視覺(jué)功能障礙的垂體腺瘤患者直接受損的是前視路但后視路的腦白質(zhì)亦發(fā)生了損傷，甚至影響了其他與視覺(jué)形成相關(guān)的白質(zhì)纖維束。更重要的是腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的變化與視覺(jué)功能評(píng)價(jià)指標(biāo)及視交叉受壓的程度相關(guān)，這表明DTI 有望成為垂體腺瘤患者視覺(jué)功能損傷的定量評(píng)價(jià)技術(shù)。

3.1 垂體腺瘤患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)變化及其意義

本研究發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤患者雙側(cè)視放射的FA值減低。FA 描述的是大腦中水分子在各個(gè)方向的擴(kuò)散與總體擴(kuò)散的比值，反映了神經(jīng)纖維結(jié)構(gòu)完整性和細(xì)胞排列一致性，是反映腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)變化的綜合指標(biāo)[12-14]。既往研究發(fā)現(xiàn)[15-16]前視路病變對(duì)患者視覺(jué)通路的影響不僅僅局限于前視路，往往會(huì)間接導(dǎo)致患者整個(gè)視覺(jué)傳導(dǎo)通路的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。研究學(xué)者提出[17-18]前視路病變導(dǎo)致后視路損傷的機(jī)制可能是由于跨突觸變性所引起的。對(duì)于垂體腺瘤患者，通過(guò)功能磁共振成像及結(jié)構(gòu)像研究發(fā)現(xiàn)患者初級(jí)視覺(jué)皮層的厚度變薄，功能活動(dòng)性發(fā)生了異常[19-22]。Phal 等[23]通過(guò)概率性纖維追蹤技術(shù)證實(shí)垂體腺瘤患者除了視束的微觀結(jié)構(gòu)損傷外，雙側(cè)視放射白質(zhì)纖維束完整性也發(fā)生了損傷，F(xiàn)A 值明顯減低。張權(quán)等[24]利用DTI 技術(shù)通過(guò)基于ROI 的分析方法也發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤患者雙側(cè)視放射白質(zhì)纖維束的FA 值明顯減低，提示垂體腺瘤患者前視路結(jié)構(gòu)受壓后，后視路結(jié)構(gòu)的完整性也發(fā)生了損傷。本研究利用TBSS的分析方法獲得了與既往研究一致的結(jié)果，但腦白質(zhì)FA 值減低的病理基礎(chǔ)還需要更多的研究來(lái)探討。

除雙側(cè)視放射的FA 值減低外，本研究利用TBSS 的分析方法還發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤患者雙側(cè)下額枕束的FA 值減低。而下額枕束是連接額葉和枕葉的白質(zhì)纖維束，與下縱束、鉤束等有溝通，參與了腦內(nèi)多種功能信號(hào)的傳導(dǎo)[25]，并輔助視覺(jué)信息傳遞至額葉高級(jí)皮層，參與視覺(jué)相關(guān)的高級(jí)心理活動(dòng)形成[26]。上述區(qū)域腦白質(zhì)FA 值減低在弱視、青光眼中均有報(bào)道[27-28]。因既往對(duì)垂體腺瘤患者的研究多采用的基于ROI 的分析方法，是根據(jù)先驗(yàn)知識(shí)假設(shè)垂體腺瘤患者雙側(cè)視放射白質(zhì)纖維束發(fā)生了損傷，因而只針對(duì)雙側(cè)視放射進(jìn)行研究，未關(guān)注到全腦白質(zhì)纖維束的變化。然而TBSS 是1 種以“骨架化思想”為核心的DTI 數(shù)據(jù)處理方式，不需要先驗(yàn)的假設(shè)，以自動(dòng)的方式進(jìn)行體素的一一對(duì)比分析，可以發(fā)現(xiàn)先驗(yàn)知識(shí)外的異常情況。這一研究結(jié)論也提示垂體腺瘤患者白質(zhì)結(jié)構(gòu)的損傷可能并不局限于視覺(jué)相關(guān)的腦區(qū)，還可能伴隨有其他腦區(qū)白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，腦白質(zhì)的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)可能也發(fā)生了變化，而這有待于日后運(yùn)用基于腦網(wǎng)絡(luò)的方法進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究。

3.2 垂體腺瘤患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

筆者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤患者左側(cè)視放射及下額枕束的FA 值與平均缺損、模式偏差缺損、加權(quán)視野指數(shù)值均存在相關(guān)性；而右側(cè)視放射及下額枕束的FA 值與這些臨床指標(biāo)未見(jiàn)明確相關(guān)。這可能是由于本研究入組的部分患者腫瘤較大且病程較長(zhǎng)，腫瘤呈偏側(cè)性生長(zhǎng)，就診時(shí)已有患眼出現(xiàn)了失明，導(dǎo)致結(jié)果可靠的視野檢查較少，因樣本量較少產(chǎn)生的偏倚。既往研究通過(guò)確定性纖維追蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)垂體腺瘤患者雙側(cè)視放射存在損傷，視放射的FA 值、MD 值與平均缺損、模式偏差缺損沒(méi)有明顯相關(guān)性[19]。筆者猜測(cè)這種相關(guān)性的差異性可能是由于視放射白質(zhì)纖維束的損傷是由跨突觸變性間接引起，且兩種分析方法的原理存在差異。而這有待于加大樣本量進(jìn)行更深入的研究。

3.3 局限性

本研究存在一些不足之處：首先，樣本量較少，部分腫瘤存在偏側(cè)性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚，有待于加大樣本量后進(jìn)行進(jìn)一步的研究。其次僅對(duì)單一的FA 值進(jìn)行了分析，而單一的指標(biāo)難以全面反映白質(zhì)纖維束微觀結(jié)構(gòu)的變化，因此后續(xù)分析還需要結(jié)合MD、AD、RD 等DTI 定量參數(shù)并結(jié)合腦網(wǎng)絡(luò)分析的方法對(duì)垂體腺瘤患者白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變進(jìn)行更深入的研究。