金屬夾造袋牽引法輔助內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療結(jié)直腸腫瘤的臨床效果

鐘 俊，鐘嘉敏，申屠弘田，魯競一，李瑋澤，李昊朋，黃駿盛，韓澤龍，劉思德

1南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 廣州 510515；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州510405

根據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的2022年全國癌癥統(tǒng)計報告顯示，2016年我國的結(jié)直腸癌新發(fā)病例人數(shù)為40.8萬，導(dǎo)致的死亡人數(shù)為19.6萬，在全部惡性腫瘤中位居第2位和第4位，嚴(yán)重威脅居民生命健康。結(jié)腸鏡和病理檢查是診斷結(jié)直腸癌的金標(biāo)準(zhǔn)；同時結(jié)腸鏡可以切除結(jié)直腸癌前病變和早期癌變，是預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展最主要的方法［1］。內(nèi)鏡粘膜下剝離術(shù)（ESD）是一種切除消化道淺表腫瘤的微創(chuàng)內(nèi)鏡技術(shù)。ESD可以切除最大直徑超過20 mm 且必須在內(nèi)鏡下一次性切除的病變、＞10 mm的EMR殘留或復(fù)發(fā)再次行EMR治療困難者及反復(fù)活檢不能證實為癌的結(jié)直腸病變［2］。部分ESD手術(shù)因為術(shù)中操作視野受限，導(dǎo)致手術(shù)時間延長與不良事件發(fā)生率增加［3］。

金屬夾是內(nèi)鏡手術(shù)中最常用的器械之一，主要運用于夾閉創(chuàng)面。為了完整暴露ESD的術(shù)中視野，目前臨床開發(fā)了多個基于金屬夾輔助牽引的方法，包括了體外牽引的帶線金屬夾牽引法、金屬夾圈套器牽引法、體外磁力-金屬夾牽引法，以及體內(nèi)牽引的金屬夾聯(lián)合橡皮圈、乳膠帶或細(xì)線牽引法等［4］。一項Meta 分析結(jié)果表明，與傳統(tǒng)ESD相比，使用金屬夾的牽引技術(shù)輔助ESD可以縮短手術(shù)時間，提高R0切除率并降低穿孔風(fēng)險［5］。

然而，基于金屬夾的體外牽引方法安裝牽引裝置時需退出內(nèi)鏡和重復(fù)進鏡，增加了手術(shù)難度和時間，且牽引方向單一、牽引張力無法動態(tài)調(diào)整［6］?；诮饘賷A的體內(nèi)牽引方法聯(lián)合使用乳膠帶、橡皮圈或環(huán)形細(xì)線等材料，構(gòu)建牽引裝置的操作復(fù)雜，不利于技術(shù)的普及推廣［7-10］。

針對目前基于金屬夾的牽引技術(shù)在輔助ESD治療中存在的不足，我們創(chuàng)新性開發(fā)了一種金屬夾內(nèi)牽引的新技術(shù)——金屬夾造袋牽引法：利用金屬夾將病變遠(yuǎn)端邊緣固定到對側(cè)腸壁產(chǎn)生黏膜下牽引，被牽引的病變黏膜與黏膜下層形成錐形口袋，可充分暴露術(shù)中操作視野。金屬夾造袋法可以避免術(shù)中重復(fù)進鏡，且無需使用額外的牽引材料，可減少構(gòu)建牽引裝置的手術(shù)步驟及降低牽引的操作難度。目前，關(guān)于金屬夾造袋牽引法輔助ESD治療的研究較少，且尚未有研究報道其臨床效果。因此，本研究通過回顧性分析本中心ESD患者的臨床資料，旨在評估金屬夾造袋牽引法輔助ESD治療結(jié)直腸腫瘤的臨床作用。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究為單中心、回顧性、觀察性研究。該研究得到了南方醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)（NFEC-2023-450）。

本研究納入2019年1月～2022年12月在南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心接受ESD治療結(jié)直腸病變的244例患者，其中169例為無牽引輔助ESD治療，75例為金屬夾造袋牽引法輔助ESD治療。所有患者術(shù)前均已簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡大于18歲且小于80歲；病變部位位于結(jié)直腸且接受ESD切除病變的患者；術(shù)后病理為腫瘤性質(zhì)病變的病例。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理結(jié)果為未完全切除；腸道準(zhǔn)備不合格者；妊娠期、哺乳期患者；合并精神類疾病如：精神分裂癥、重度焦慮等不能配合治療者；合并其他肺癌、肝癌等惡性腫瘤性疾病者；未簽署知情同意書以及病例資料不全者。以上ESD手術(shù)由2位經(jīng)驗豐富（ESD操作例數(shù)大于500例）的?？漆t(yī)師操作完成。

1.2 研究方法

1.2.1 器材及試劑 奧林巴斯內(nèi)鏡（PCF-Q260JI，PCF-Q260AZI，CF-H260AZI，GIF-H290T，Tokyo，Japan）、注射針（LOT 30591391）、Hook刀（KD-620LR）、Dual 刀（KD-655L）、止血鉗（LOT 31361810）、圈套器（LOTSD-210U-25）、金屬夾（LOTMMAD230602238）。

1.2.2 術(shù)前準(zhǔn)備 所有擬行ESD的患者術(shù)前完善血常規(guī)、凝血功能、電解質(zhì)、感染指標(biāo)和心電圖等檢查。長期使用抗凝或（和）抗血小板藥物患者需術(shù)前停藥≥7 d?；颊咝g(shù)前24 h行低渣飲食并于術(shù)前4～6 h飲用2000 mL聚乙二醇電解質(zhì)散和（或）15 mL西甲硅油清潔腸道。采用波士頓量表進行腸道準(zhǔn)備質(zhì)量的評估［11］，≥6分者提示腸道準(zhǔn)備合格。

1.2.3 ESD操作步驟 （1）無牽引組（N-ESD組）：病灶標(biāo)記：針對黏膜下腫物，使用Hook 刀或Dual 刀于病灶邊緣5.0 mm行電凝標(biāo)記，標(biāo)記點間隔約2.0 mm。非黏膜下腫物無需標(biāo)記。黏膜下層注射：注射生理鹽水或1∶100 000腎上腺素和靛胭脂溶液至病變邊緣外側(cè)黏膜下層。黏膜切開：采用環(huán)周方式切開病變周圍正常黏膜。黏膜下層剝離：于內(nèi)鏡前端安裝透明帽，進入黏膜下層后逐步剝離黏膜下層，直至完整地切除腫物。止血和創(chuàng)面處理：仔細(xì)觀察切除病變后的創(chuàng)面，使用電凝等方法處理裸露血管，采用金屬夾封閉創(chuàng)面。

（2）金屬夾牽引組（M-ESD組）：病灶標(biāo)記、黏膜下層注射與。黏膜切開的過程如上所述。金屬夾造袋：使用電刀切開病變周圍的黏膜形成黏膜下袋，利用可重復(fù)開合的金屬夾鉗夾切開黏膜的遠(yuǎn)端邊緣，將被夾取的黏膜拉向?qū)?cè)腸壁同時進行內(nèi)鏡吸引使金屬夾貼近對側(cè)腸壁；重新打開金屬夾，保持切開黏膜固定于金屬夾的一臂，并將金屬夾的另一臂夾取對側(cè)腸壁黏膜；閉合金屬夾，連接切開黏膜與對側(cè)腸壁黏膜；金屬夾牽引拉伸剩余的黏膜下層，暴露黏膜下層剝離層次。黏膜下層剝離：逐步剝離黏膜下層至完整腫物切除后，標(biāo)本脫離原發(fā)部位并固定于對側(cè)牽引點。止血和創(chuàng)面處理：同上所述。釋放標(biāo)本與金屬夾：使用圈套器套取拔除牽引金屬夾，隨后將標(biāo)本與牽引金屬夾取出（圖1）。

圖1 金屬夾造袋牽引法輔助ESD治療的內(nèi)鏡圖像Fig.1 Endoscopic images of endoscopic submucosal dissection (ESD) assisted by metal-clip pocket traction.A:Chemical staining of lesions using indigo rouge.B: Normal saline or indigo rouge solution is injected into the submucosa of the anal side of the lesion to form a bulge.C:The metal clip clamps the incised mucosa and fixes it on the contralateral colon,and pulls the lesion mucosa to expose the submucosal anatomical line.D: Gradual detaching of the lesion into a complete detachment.E:Wound closure using multiple metal clips.F:Stretching and fixation of the clinical specimen.

1.2.4 標(biāo)本處理 標(biāo)本回收：使用透明帽吸引或圈套器套取標(biāo)本至體外。標(biāo)本拍照與固定：細(xì)針固定標(biāo)本于記錄板，充分伸展標(biāo)本后拍照；浸泡于10%福爾馬林溶液。標(biāo)本病理檢查：所有經(jīng)ESD切除的組織標(biāo)本由南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院病理科進行病理染色與組織學(xué)診斷。

1.2.5 術(shù)后處理 術(shù)后觀察患者1～2 d。觀察有無腹痛和便血等情況。根據(jù)病理診斷以及影像檢查結(jié)果判斷是否追加外科手術(shù)。

1.2.6 術(shù)后隨訪 患者于ESD術(shù)后第3、6、12月復(fù)查結(jié)腸鏡檢查。

1.3 研究指標(biāo)

主要研究指標(biāo)：ESD 手術(shù)時間；次要研究指標(biāo)：整塊切除率、完全切除率、根治切除率、不良事件發(fā)生率（術(shù)中出血、術(shù)中穿孔、延遲出血以及延遲穿孔）和組織學(xué)診斷。觀察性指標(biāo)：病變部位、病變直徑、病變類型。

1.4 相關(guān)定義

1.4.1 ESD手術(shù)時間 從黏膜下層注射到完整切除腫瘤的時間。

1.4.2 組織學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)［12］整塊切除：病變在內(nèi)鏡下一次性被整塊切除。完整切除：整塊切除標(biāo)本在病理學(xué)水平達(dá)到水平切緣和垂直切緣均陰性。根治性切除：根據(jù)日本結(jié)直腸癌協(xié)會指南標(biāo)準(zhǔn)對切除標(biāo)本進行組織學(xué)檢查，沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的完整切除［13］。

1.4.3 病理診斷標(biāo)準(zhǔn) 由至少兩名經(jīng)驗豐富的病理學(xué)家按照世界衛(wèi)生組織分類系統(tǒng)［14］進行組織病理學(xué)診斷，在本研究中臨床標(biāo)本所涉及的組織學(xué)診斷為腺瘤（包含：管狀腺瘤、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤）、無蒂鋸齒狀病變、腺癌（早期癌和進展期癌）、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤、脂肪瘤和間質(zhì)瘤等病變。

1.4.4 不良事件

1.4.4.1 穿孔 術(shù)中穿孔 在手術(shù)過程中可以直接觀察到腸壁穿孔。延遲穿孔：在ESD后行胸部平片或計算機斷層掃描中發(fā)現(xiàn)氣腹?；蚧颊叱霈F(xiàn)腹膜刺激征陽性及相關(guān)感染征象。

1.4.4.2 出血 ①術(shù)中出血分級［15］：（a）無出血：手術(shù)過程中無可見出血；（b）輕微出血：單一的止血措施（如電凝止血鉗、氬離子凝固術(shù)、止血夾）可止血，無再次出血；（c）少量出血：反復(fù)出血、滲血或使用多種止血措施方可止血；（d）大量出血：多種止血措施不能止血，手術(shù)中止，或需轉(zhuǎn)外科手術(shù)。②延遲出血：術(shù)后觀察到任何明顯出血或大量黑便需要內(nèi)鏡止血和/或血紅蛋白水平與上次術(shù)前水平相比下降≥20 g/L。

1.4.4.3 病變部位 根據(jù)日本結(jié)直腸癌的分類標(biāo)準(zhǔn)［13］，將結(jié)直腸病變部位分為右半結(jié)腸（回盲部、升結(jié)腸及橫結(jié)腸右半部），左半結(jié)腸（橫結(jié)腸左半部、降結(jié)腸及乙狀結(jié)腸），直腸。

1.4.4.4 病變類型 側(cè)向發(fā)育型腫瘤（LST）：指直徑＞10 mm以上的呈側(cè)向擴展而非垂直生長的一類表淺型病變，包括顆粒型病變及非顆粒型病變。非LST息肉：除外LST的結(jié)直腸腫瘤性病變，包括腺瘤、癌等。黏膜下腫物：起源于消化道黏膜肌層或固有肌層的病變。

1.4.4.5 病變長徑 在標(biāo)本充分舒展并固定的情況下，測量經(jīng)過標(biāo)本中心的兩側(cè)邊緣間的最大直線距離。

1.5 傾向性評分匹配（PSM）

根據(jù)文獻(xiàn)提示年齡、病變部位、病變長徑和病變類型是影響ESD手術(shù)評估指標(biāo)的因素，將上述變量作為傾向性評分匹配的匹配變量。進行Logit模型構(gòu)建得到預(yù)測值。采用最近鄰匹配法進行匹配，設(shè)置參數(shù)為按照PS最大值到最小值選擇樣本、卡鉗值caliper為默認(rèn)值0、匹配比例ratio為1∶1以及選擇不重復(fù)匹配。使用繪制平衡性檢驗直方圖和PS得分抖動圖、標(biāo)準(zhǔn)化平均差異（SMD）以及使用U 檢驗（或χ2檢驗）比較匹配后兩組變量以評估匹配樣本中M-ESD組和N-ESD組的協(xié)變量的分布相似性。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

考慮到臨床數(shù)據(jù)的非正態(tài)分布，本研究中的連續(xù)性變量均以M（IQR）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。分類變量用數(shù)量和百分比表示，組間比較采用Pearson χ2檢驗或Fisher確切概率法。根據(jù)既往使用基于金屬夾牽引的文獻(xiàn)，兩組手術(shù)時間參考值為M-ESD組：47.3±25.6 min，62.3±35.7 min。設(shè)定α（檢驗水準(zhǔn)）為0.05，1-β（檢驗效能）為0.80，假定方差齊性且基于獨立樣本t檢驗計算樣本量，樣本量校正使用Pooled variance方法。所計算的樣本量共計138例，M-ESD組與N-ESD 組分別為69 例時，Actual Power（1-β）為0.841。采用R 4.2.2軟件分析數(shù)據(jù)，采用P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 傾向性評分匹配結(jié)果

2.1.1 傾向性評分匹配前后患者一般臨床資料特征比較在PSM匹配前，共244例接受ESD治療結(jié)直腸病變患者納入回顧性分析，其中M-ESD組75例患者，N-ESD組169例患者。兩組的病變類型和病變長徑的指標(biāo)有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。M-ESD組的病變類型主要為LST（33/75例，44.0%），而N-ESD組的病變類型主要為非LST息肉（76/169例，45.0%）。與N-ESD組相比，MESD組的病變長徑更短[20.0（3.00,70.0）vs25.0（4.00,100）]。

在PSM匹配后，匹配總數(shù)為150例患者，其中MESD組75例患者，N-ESD組75例患者。兩組的一般臨床資料各項指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 傾向性評分匹配前后金屬夾牽引組和無牽引組的基線資料對比Tab.1 Comparision of baseline characteristics between M-ESD group and N-ESD group before and after PSM

2.1.2 傾向性評分匹配后的平衡性評估 繪制平衡性檢驗直方圖以及傾向性得分抖動圖。PSM 匹配后，MESD組（matched M-ESD Group）和N-ESD組（M-NSD Group）的分布相似程度較一致（圖2）；在抖動圖中，MESD 組（Matched M-ESD Group Unit）和N-ESD 組（Matched N-ESD Group Unit）具有相似的傾向得分分布（圖3）。表1 提供了所有匹配因素的SMD（The standardized mean difference）。所有匹配變量的SMD均小于0.1，且所有U檢驗或χ2檢驗結(jié)果P值均大于0.05。因此可認(rèn)為傾向性評分匹配的平衡性較好（表1）。

圖2 傾向性評分匹配平衡性檢驗直方圖Fig.2 Histogram of equilibrium test for propensity score matching (PSM).A,B: Histogram of propensity score before and after PSM in the M-ESD group.C,D:Histogram of propensity score before and after PSM in the N-ESD group.

圖3 傾向性評分匹配平衡性檢驗抖動圖Fig.3 Jitter plot of equilibrium test for propensity score matching.A,B: Jitter plot of propensity score before and after PSM in the M-ESD group.C,D: Jitter plot of propensity score before and after PSM in the N-ESD group.

2.2 手術(shù)切除結(jié)果指標(biāo)比較

本研究的主要指標(biāo)為ESD的手術(shù)時間。結(jié)果為M-ESD 組的手術(shù)時間短于N-ESD 組（分別為20.0[15.0，30.0]min和30[20.0，45.0]min，P=0.008）。

M-ESD組與N-ESD組的整塊切除率、完全切除率以及根治性切除率無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05，表2）。

表2 ESD手術(shù)結(jié)果分析Tab.2 Analysis of ESD outcomes

2.3 不良事件發(fā)生率

M-ESD組與N-ESD組的術(shù)中出血發(fā)生率與延遲出血發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。其中，M-ESD組和N-ESD組術(shù)中出血分級主要為無出血（66/75，88.0%vs59/75，78.7%）。M-ESD組和N-ESD組分別有1例以及2例患者出現(xiàn)延遲出血。

M-ESD組與N-ESD組的術(shù)中穿孔發(fā)生率以及延遲穿孔發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。其中，僅NESD組的1例患者發(fā)生術(shù)中穿孔。兩組均未出現(xiàn)延遲穿孔（表2）。

2.4 切除病變的臨床病理特征

M-ESD組與N-ESD組的組織學(xué)診斷指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。兩組的組織學(xué)診斷均主要為腺瘤，其次為腺癌（表3）。

表3 切除病變的組織學(xué)診斷Tab.3 Pathological diagnosis of the lesions

3 討論

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)是臨床治療結(jié)直腸早期腫瘤的主要手段。目前臨床中常用的ESD輔助牽引方法有：夾線法、夾子-圈套器法、以及S-O夾法等牽引方法，但上述方法各有優(yōu)缺點，臨床應(yīng)用受限［6,8,10,16］。本研究使用了一種新穎的牽引方法——金屬夾造袋牽引法。該方法創(chuàng)新性地采用臨床中常用器械作為牽引裝置，大大地提高了牽引裝置的可及性。并且利用單夾構(gòu)建口袋技術(shù)進行牽引，牽引過程易操作且無需重新插入內(nèi)鏡，可以降低牽引技術(shù)的操作難度［17,18］。同時，金屬夾造袋牽引法的成功率高，本研究中金屬夾牽引組的牽引成功率為100%（75/75）。對于所有實施金屬夾牽引的病例，在牽引結(jié)束釋放金屬夾后，觀察對側(cè)腸壁黏膜損傷情況，統(tǒng)計結(jié)果為牽引所致黏膜缺血壞死概率為0%（0/75）。

本文進一步評估了金屬夾造袋牽引法輔助ESD治療對結(jié)直腸腫瘤的臨床作用。首先采用傾向性評分匹配法減少年齡、病變長徑、病變部位與病變類型的因素對兩組ESD手術(shù)結(jié)果對比的干擾［19］。PSM匹配后M-ESD組與N-ESD 組患者的一般臨床資料均無明顯差異（P＞0.05）。

本研究主要觀察指標(biāo)為ESD手術(shù)時間。較長的手術(shù)時間可能與較高水平的不良事件相關(guān)［20］，例如延遲出血［21］、穿孔［22］、術(shù)后吸入性肺炎［23］、深靜脈血栓形成［24］以及心肺不穩(wěn)定等其他臨床不良事件［25］。此外，縮短ESD手術(shù)時間可降低ESD初學(xué)者的學(xué)習(xí)難度，促進ESD技術(shù)的普及。因此，本研究使用ESD手術(shù)時間評價金屬夾造袋牽引法臨床作用。一項對比傳統(tǒng)ESD 與利用Scissor-Type Knife進行牽引輔助ESD的研究中［26］，結(jié)果顯示平均切除速度沒有顯著差異（23.7 mm2/minvs25.6 mm2/min；P=0.43）；牽引輔助ESD的平均手術(shù)時間明顯短于傳統(tǒng)ESD（47.3 minvs62.3 min；P=0.03）。Liu 等［27］對比常規(guī)ESD組和金屬夾+橡皮筋三角牽引輔助ESD組（CRT-ESD組）的手術(shù)的總時間（TPT）、粘膜下剝離時間（SDT），常規(guī)ESD組和CRT-ESD 組之間的TPT（58.71±26.22 minvs33.58±9.88 min，P＜0.001）和SDT（49.24±23.75 minvs26.34±8.75 min，P＜0.001）有顯著差異。我們的研究結(jié)果為M-ESD組的手術(shù)時間短于N-ESD組，與既往文獻(xiàn)報道結(jié)論一致。

本文次要觀察指標(biāo)為ESD手術(shù)結(jié)果相關(guān)指標(biāo)與不良反應(yīng)發(fā)生率。Georgios等［28］對33項牽引輔助ESD研究進行綜述分析的結(jié)果顯示：總體上實施牽引輔助ESD的方法可以縮短手術(shù)時間，提高完全切除率以及降低不良反應(yīng)發(fā)生率，提示牽引技術(shù)輔助ESD治療可獲得良好的手術(shù)效果。但其中13項研究提示牽引技術(shù)組和未使用牽引技術(shù)組的手術(shù)切除率和不良發(fā)生率相似。本研究中ESD手術(shù)相關(guān)指標(biāo)結(jié)果為M-ESD組和N-ESD組的整塊切除率、完全切除率以及根治性切除率較高，組間對比均無統(tǒng)計學(xué)差異；不良反應(yīng)事件指標(biāo)結(jié)果為兩組間術(shù)中/延遲出血與術(shù)中/延遲穿孔發(fā)生率較低且均無統(tǒng)計學(xué)差異。

考慮到本研究中納入病例由兩位經(jīng)驗豐富（ESD完成例數(shù)＞500例）的高年資內(nèi)鏡醫(yī)師操作完成，兩組的手術(shù)時間均明顯少于已發(fā)表文獻(xiàn)研究中的手術(shù)時間，兩組的R0切除率較高（＞96%）且不良反應(yīng)發(fā)生率較低（術(shù)中大量出血率0%且術(shù)中穿孔率＜1%）。與既往的多項研究報道一致［29-31］，本研究中對比M-ESD組與N-ESD組的手術(shù)效果與安全性指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異。

然而，本研究存在一些局限性：首先，ESD術(shù)中實施牽引的指征尚無統(tǒng)一共識。其次，ESD手術(shù)難度與是否實施牽引可能具有相關(guān)性需要進一步探討。第三，本研究的M-ESD組樣本量較少，需納入更多的樣本以減少偏移。

總之，我們的回顧性研究結(jié)果表明，金屬夾造袋牽引法輔助ESD治療結(jié)直腸腫瘤具有縮短手術(shù)時間的臨床作用且具有良好的手術(shù)效果與安全性。