肺癌免疫治療患者呼吸道癥狀變化軌跡及影響因素研究

彭娜娜 陸箴琦 陳鳳珍 張曉菊

(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院護(hù)理部/復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,上海 200032)

目前,肺癌的免疫治療主要指免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療。ICIs聯(lián)合化療已成為晚期驅(qū)動(dòng)基因陰性的非小細(xì)胞肺癌的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1],也是廣泛期小細(xì)胞肺癌的首選治療方案[2]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎(checkpoint inhibitor pneumonitis,CIP)是免疫治療的不良反應(yīng)中的之一,可導(dǎo)致免疫治療延遲或終止,是免疫相關(guān)不良反應(yīng)中最常見的致死原因,發(fā)病時(shí)間在治療開始后9 d～19個(gè)月不等,肺癌患者CIP的平均發(fā)病時(shí)間為2.1個(gè)月[3]。因此,對(duì)CIP的早期識(shí)別和及時(shí)處理顯得尤為重要?？人浴⒑粑贝俚群粑腊Y狀是CIP的主要癥狀[4]。與其他經(jīng)免疫治療的腫瘤患者相比,肺癌免疫治療患者呼吸道癥狀的發(fā)生率更高。一項(xiàng)以接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象的觀察性隊(duì)列研究結(jié)果顯示,非小細(xì)胞肺癌患者比黑色素瘤患者更經(jīng)常報(bào)告咳嗽(63% vs 11%,P≤0.001)和呼吸急促(37% vs 4%,P≤0.001)[5]。然而目前涉及肺癌免疫治療患者呼吸道癥狀的研究多為CIP臨床特征的回顧性分析[6-8],觀察性隊(duì)列研究也僅描述不同時(shí)間點(diǎn)癥狀的發(fā)生情況和癥狀負(fù)擔(dān)等,忽略了癥狀發(fā)展的個(gè)體差異[5]。此外,呼吸道癥狀的發(fā)生規(guī)律尚不明確、影響因素也不確定,急需探索肺癌患者免疫治療期間呼吸道癥狀的縱向變化機(jī)制,以幫助醫(yī)護(hù)人員發(fā)現(xiàn)CIP的早期征兆,便于進(jìn)一步確診和治療。因此,本研究采用前瞻性縱向研究設(shè)計(jì),基于增長(zhǎng)混合模型(growth mixture model,GMM)探索肺癌患者免疫治療期間呼吸道癥狀的變化軌跡類別,同時(shí)分析軌跡類別的影響因素,根據(jù)個(gè)體差異形成有效的人群癥狀特征類別,以期為重點(diǎn)人群的早期識(shí)別和癥狀管理提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 采用方便抽樣法,選取2022年3月—2023年3月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤內(nèi)科的肺癌免疫治療患者為研究對(duì)象。樣本的納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18歲以上,病理明確診斷為肺癌。(2)首次接受ICIs治療。(3)能獨(dú)立閱讀書寫,無(wú)認(rèn)知功能障礙。(4)對(duì)自身診斷及病情知情。(5)自愿參與本研究,并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)處于疾病終末期,病情危重。(2)語(yǔ)言溝通障礙。(3)患有自身免疫疾病或合并其他嚴(yán)重疾病影響參與者。樣本脫落的處理:(1)若研究對(duì)象拒絕繼續(xù)隨訪、主動(dòng)退出研究,則其所有數(shù)據(jù)均不納入分析。(2)若研究對(duì)象因疾病進(jìn)展等治療因素而更換治療方案或停止治療的,則停止隨訪,作為截尾數(shù)據(jù)納入分析。本研究屬于單組重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì),樣本量估計(jì)采用查表法,參照Barcikovski和Robey提供的單組重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的樣本含量估計(jì)表[9],平均相關(guān)系數(shù)取0.50,效應(yīng)值f取0.14,α取0.05,查表得樣本量n=106例,加上縱向調(diào)查10%～15%的失訪率,本研究共納入120例患者。本研究已通過復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(審批號(hào):2001213-37-NSFC)。

1.2研究工具

1.2.1影響因素的調(diào)查問卷/量表 本研究以Brant和Beck改良的改良動(dòng)態(tài)癥狀模型(revised dynamic symptoms model,RDSM)[10]為理論框架,指導(dǎo)肺癌免疫治療患者呼吸道癥狀的縱向測(cè)量,為患者的癥狀軌跡類別提供潛在的影響因素。RDSM將癥狀體驗(yàn)和軌跡的影響因素總結(jié)為4類:(1)社會(huì)人口學(xué)因素:年齡、性別、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、教育水平等。(2)生理因素:腫瘤有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療方法、合并癥、生物標(biāo)志物等。(3)心理/社會(huì)因素:自我照顧、社會(huì)支持、心理狀況等。(4)環(huán)境因素:生理功能、文化和生活方式等[11]。結(jié)合可測(cè)量、可干預(yù)原則,本研究設(shè)定以下問卷或量表作為影響因素的調(diào)查工具。

1.2.1.1一般資料調(diào)查表 由研究者自行設(shè)計(jì),以人口學(xué)及疾病生理資料為主,包括患者的年齡、性別、文化程度、吸煙史、家庭人均月收入、有無(wú)合并癥、腫瘤有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、治療方案、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值。

1.2.1.2自我護(hù)理能力測(cè)定量表(exercise of self-care agency scale, ESCA) 該量表為Kearney和Fleischer于1979年開發(fā)的一種用于測(cè)量個(gè)人自我護(hù)理能力的工具[12]。我國(guó)臺(tái)灣學(xué)者Wang等[13]將該量表翻譯成中文,并測(cè)量中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)老年女性的自我護(hù)理能力,內(nèi)容效度為1.0,Cronbach’s α值為0.86～0.92,重測(cè)信度為0.91。該量表分為4個(gè)維度(自護(hù)責(zé)任感、自我護(hù)理技能、自我概念和健康知識(shí)水平),共有43個(gè)條目。采用0～4分5級(jí)評(píng)分法,0分=“非常不像我”,1分=“有些不像我,2分=“沒有意見”,3分=“有些像我”,4分=“非常像我”,其中條目3、6、10、16、19、22、25、28、32、34、39為反向計(jì)分,總分為172分,得分越高表示測(cè)量對(duì)象自我護(hù)理能力越強(qiáng)。

1.2.1.3社會(huì)支持評(píng)定量表(social support rating scale, SSRS) 該量表由肖水源[14]編制,用于評(píng)定個(gè)人的社會(huì)支持水平。量表重測(cè)信度為0.92,各個(gè)條目的一致性為0.89～0.94。該量表包括3個(gè)維度,即主觀支持4個(gè)條目、客觀支持3個(gè)條目和支持利用度3個(gè)條目,共計(jì)10個(gè)條目。第1～4和8～10條目:選擇1～4項(xiàng)分別計(jì)1～4分。第5個(gè)條目分為A、B、C、D項(xiàng),每項(xiàng)從無(wú)到全力支持分別計(jì)1～4分,計(jì)總分。第6、7個(gè)條目:“無(wú)任何來(lái)源”計(jì)為0分,選幾個(gè)來(lái)源就計(jì)幾分?？偡譃?2～66分,得分越高表明個(gè)人社會(huì)支持程度越高。

1.2.1.4醫(yī)院焦慮抑郁量表(hospital anxiety and depression scale, HADS) HADS由Snaith和Zigmond[15]編制,是一種用于篩查非精神科患者焦慮和抑郁狀態(tài)的患者自評(píng)量表。該量表由焦慮亞量表(HADS-A)和抑郁亞量表(HADS-D)組成,分別有7個(gè)條目,共14個(gè)條目。每個(gè)條目分4級(jí)計(jì)分(0～3分)。分別計(jì)算焦慮亞量表和焦慮亞量表的分值。亞量表分值判定標(biāo)準(zhǔn):0～7分表示無(wú)癥狀,8～10表示可疑存在焦慮/抑郁,11～21分表示肯定存在焦慮/抑郁。孫振曉等[16]應(yīng)用該量表對(duì)615例心血管疾病病人進(jìn)行測(cè)量,總量表、抑郁亞量表和焦慮亞量表的Cronbach’s α系數(shù)分別為0.879、0.806、0.806;以抑郁自評(píng)量表(SDS)和焦慮自評(píng)量表(SAS)作為校標(biāo)進(jìn)行校標(biāo)效度檢驗(yàn),各相關(guān)系數(shù)均>0.55(均P<0.001),效標(biāo)效度較好。

1.2.1.5健康促進(jìn)生活方式量表-Ⅱ(health promoting lifestyle profile-ⅱ, HPLP-Ⅱ) 該量表由Pullen等[17]于1996年在HPLP的基礎(chǔ)上修訂而成。量表共包含6個(gè)維度:體育活動(dòng)(8個(gè)條目)、健康責(zé)任(9個(gè)條目)、壓力管理(8個(gè)條目)、營(yíng)養(yǎng)(9個(gè)條目)、人際關(guān)系(9個(gè)條目)、精神成長(zhǎng)(9個(gè)條目),共52個(gè)條目[18]。采用Likert4級(jí)評(píng)分法:1=從不,2=有時(shí),3=經(jīng)常,4=總是?？偡譃?2～208分,分?jǐn)?shù)越高表明生活方式的健康促進(jìn)水平越高[19]。總量表的Cronbach′s α值為0.943,各分量表的Cronbach′s α值為0.793～0.872,重測(cè)信度系數(shù)為0.892。

1.2.2PRO-CTCAE呼吸道癥狀 采用PRO-CTCAE(the patient-reported outcomes common terminology criteria for adverse events)癥狀項(xiàng)目庫(kù)中呼吸道癥狀條目,包含咳嗽和呼吸急促2種癥狀,用于肺癌患者免疫治療期間呼吸道癥狀的監(jiān)測(cè)[10]。對(duì)咳嗽和呼吸急促的測(cè)量均由2個(gè)問題組成:嚴(yán)重程度和對(duì)日常活動(dòng)的影響。每個(gè)問題采用5級(jí)文字描述,嚴(yán)重程度為:“沒有”“輕微”“中度”“嚴(yán)重”“很嚴(yán)重”,對(duì)日常活動(dòng)的影響為:“沒有”“少許”“有些”“蠻多”“很多”,依次賦值為0、1、2、3、4。

1.3資料收集方法 肺癌免疫治療患者不良反應(yīng)的平均發(fā)病時(shí)間為2.1個(gè)月[3],結(jié)合臨床的常規(guī)治療方案的頻次為3周1個(gè)療程,本研究將跟蹤隨訪時(shí)間定為6個(gè)月,治療開始后的前3周以1周為單位進(jìn)行連續(xù)、密集的癥狀數(shù)據(jù)收集,之后每3周自評(píng)1次,資料收集時(shí)間點(diǎn)共計(jì)11個(gè)。首次基線調(diào)查以紙質(zhì)形式開展,內(nèi)容包括人口學(xué)及疾病生理資料、自我護(hù)理能力、社會(huì)支持、焦慮、抑郁和健康生活方式和呼吸道癥狀;后續(xù)僅調(diào)查呼吸道癥狀,并以問卷星或電話隨訪的形式收集資料。本研究T0時(shí)共納入120例患者進(jìn)行隨訪,隨訪期間分別有1人(T2)、2人(T4)、3人(T5)拒絕繼續(xù)隨訪并退出研究,其余114例患者完成6個(gè)月隨訪,樣本流失率為5%。

2 結(jié)果

2.1研究對(duì)象的一般資料 見表1。對(duì)6例流失樣本和114例分析樣本之間的年齡、性別、文化程度、家庭月收入、是否患有合并癥以及自我護(hù)理能力、社會(huì)支持程度、健康促進(jìn)生活方式、焦慮和抑郁得分進(jìn)行基線比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),不影響本研究的順利進(jìn)行和結(jié)果的推論。

表1 研究對(duì)象的一般資料(n=114)

2.2研究對(duì)象的心理/社會(huì)和環(huán)境因素得分 見表2。

2.3肺癌免疫治療患者呼吸道癥狀的嚴(yán)重程度 肺癌免疫治療患者呼吸道癥狀的嚴(yán)重程度普遍較輕,以“輕微”為主。在納入數(shù)據(jù)分析的114例患者中,有5例患者在隨訪期間出現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎,發(fā)生率約為4.4%,會(huì)伴隨咳嗽和(或)呼吸急促加重;有0.9%～21.9%的患者在T1～T10未能填寫問卷,作缺失值處理。數(shù)據(jù)缺失的原因包括:(1)隨訪時(shí)間已到但未能聯(lián)系到患者。(2)因疾病進(jìn)展而更換治療方案并停用免疫藥。(3)因身體狀態(tài)差而停止抗腫瘤治療。(4)因感染新冠病毒,癥狀嚴(yán)重而未填寫問卷。(5)患者去世。研究對(duì)象不同時(shí)間點(diǎn)咳嗽和呼吸急促的嚴(yán)重程度,見表3。

表3 研究對(duì)象咳嗽和呼吸急促的嚴(yán)重程度(n=114)

2.4肺癌免疫治療患者呼吸道癥狀的變化軌跡

2.4.1咳嗽 咳嗽嚴(yán)重程度的模型擬合評(píng)價(jià)指標(biāo),見表4。取3個(gè)類別時(shí),AIC、BIC和aBIC的值最小,且BLRT的P值為0.007,說明3類別模型優(yōu)于2類別模型,因此最終保留3個(gè)類別的模型。

表4 咳嗽各類別模型擬合評(píng)價(jià)指標(biāo)

咳嗽嚴(yán)重程度的變化軌跡,見圖1。類別組1共7例(6.1%),截距和斜率的均值分別為2.033(P<0.01)和0.021(P=0.247),表明患者在T0時(shí)存在中度咳嗽;圖中軌跡顯示患者的咳嗽在首次用藥后9周內(nèi)隨時(shí)間逐漸緩解,之后又逐漸加重,因此將類別1命名為“中度咳嗽緩解-加重組”,其中有2例發(fā)生CIP,3例在12～15周時(shí)感染新冠病毒。類別組2共83例(72.8%),截距和斜率的均值分別為0.568(P<0.01)和-0.019(P<0.01),表明患者咳嗽的初始程度較輕,治療期間呈現(xiàn)緩慢下降的趨勢(shì),故命名為“輕度咳嗽緩解組”。類別組3共24例(21.1%),截距和斜率的均值分別為0.945(P<0.01)和0.003(P=0.680),結(jié)合圖中軌跡變化,患者咳嗽的變化趨勢(shì)較為平緩,穩(wěn)定維持在輕度水平,故將類別3命名為“輕度咳嗽維持組”。

圖1 咳嗽嚴(yán)重程度的變化軌跡

2.4.2呼吸急促 呼吸急促各類別模型擬合評(píng)價(jià)指標(biāo),見表5。結(jié)果顯示,從1個(gè)類別增加到4個(gè)類別時(shí),信息指數(shù)隨著類別數(shù)量的增加而減小。4個(gè)類別模型的類別概率差異較大,最小為0.044,對(duì)應(yīng)的人數(shù)為5,考慮模型的可解釋性與實(shí)際意義,最終保留3個(gè)類別的模型。

表5 呼吸急促各類別模型擬合評(píng)價(jià)指標(biāo)

呼吸急促嚴(yán)重程度的變化軌跡,見圖2。類別組1共15人(13.2%),截距和斜率的均值分別為1.581(P<0.01)和-0.057(P<0.01),表明患者初始即存在輕中度呼吸急促,呈負(fù)增長(zhǎng)趨勢(shì),因此將類別1命名為“輕中度呼吸急促緩解組”。類別組2共9人(7.9%),截距和斜率的均值分別為1.052(P<0.01)和0.080(P<0.01),表明患者呼吸急促的初始水平為輕度,呈正向增長(zhǎng)趨勢(shì),故將類別2命名為“輕度呼吸急促加重組”,其中有2人發(fā)生CIP,1人發(fā)生免疫性心肌炎,3人感染新冠病毒。類別組3共90人(78.9%),截距和斜率的均值分別為0.295(P<0.01)和0.000(P=0.916),表明呼吸急促的初始水平很低且無(wú)增長(zhǎng)趨勢(shì),將類別3命名為“極輕度呼吸急促維持組”。

圖2 呼吸急促嚴(yán)重程度的變化軌跡

2.5肺癌免疫治療患者呼吸道癥狀軌跡類別的影響因素

2.5.1咳嗽 對(duì)咳嗽三類別組患者的一般資料以及自我護(hù)理能力、社會(huì)支持、焦慮、抑郁和健康促進(jìn)生活方式資料進(jìn)行單因素分析,結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1)的指標(biāo)為有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST),見表6。將這3個(gè)指標(biāo)作為自變量,咳嗽3類別軌跡作為因變量納入多分類logistic回歸分析,賦值方式:中度咳嗽緩解-加重組=1;輕度咳嗽緩解組=2;輕度咳嗽維持組=3。加入自變量后,回歸模型的-2對(duì)數(shù)似然值(-2LL)比只有常數(shù)項(xiàng)的值更小(151.73<166.536),似然比檢驗(yàn)P值為0.022,模型擬合較好?；貧w結(jié)果顯示:以“輕度咳嗽維持組”為參照,有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者歸入中度咳嗽緩解-加重組的概率比無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者低93.5%(OR=0.065,P=0.010),見表7。

表6 咳嗽軌跡類別的單因素分析結(jié)果(n=114)

表7 咳嗽軌跡類別的logistic回歸分析結(jié)果(n=114)

2.5.2呼吸急促 呼吸急促三類別組的單因素分析結(jié)果中,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1)的因素為中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、焦慮和抑郁,見表8。將以上因素作為自變量、呼吸急促軌跡類別作為因變量納入多分類logistic回歸分析。賦值方式:輕中度呼吸急促緩解組=1,輕度呼吸急促加重組=2;極輕度呼吸急促維持組=3?；貧w模型的-2LL值為130.54,小于只有常數(shù)項(xiàng)的值(149.10),似然比檢驗(yàn)P值為0.005,模型擬合較好?；貧w結(jié)果顯示:以極輕度呼吸急促維持組為參照,NLR越高的患者歸為輕中度呼吸急促緩解組的概率越高(OR=1.458,P=0.003),見表9。

表8 呼吸急促軌跡類別的單因素分析結(jié)果(n=114)

表9 呼吸急促軌跡類別的logistic回歸分析結(jié)果(n=114)

3 討論

3.1肺癌免疫治療患者咳嗽和呼吸急促的縱向變化規(guī)律 咳嗽和呼吸急促作為呼吸系統(tǒng)癥狀,其發(fā)生發(fā)展既與肺癌疾病本身有關(guān),也與免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療引發(fā)的免疫相關(guān)性肺炎有關(guān)[23]。本研究通過GMM判別出咳嗽和呼吸急促的嚴(yán)重程度均有3條變化軌跡,具體為“中度咳嗽緩解-加重組”“輕度咳嗽緩解組”和“輕度咳嗽維持組”,患者所占比例分別為6.1%、72.8%和21.1%;呼吸急促的嚴(yán)重程度有3條變化軌跡:“輕度呼吸急促加重組”“輕中度呼吸急促緩解組”和“極輕度呼吸急促維持組”,患者所占比例分別為7.9%、13.2%和78.9%。這2個(gè)癥狀的變化軌跡存在2個(gè)共同點(diǎn):(1)大部分患者的咳嗽和呼吸急促均以輕度維持為主,說明在免疫治療前伴有輕微呼吸道癥狀的肺癌患者由于疾病原因癥狀會(huì)長(zhǎng)期存在,免疫治療所導(dǎo)致的呼吸道癥狀程度在可接受范圍內(nèi)。(2)少數(shù)患者會(huì)在首次免疫治療9周后出現(xiàn)癥狀加重并維持在中、重度水平,與發(fā)生免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎(checkpoint inhibitor-related pneumonitis,CIP)、免疫性心肌炎和新冠肺炎有關(guān)。張倩等[6]回顧性分析38例發(fā)生CIP的惡性腫瘤患者的臨床資料,結(jié)果顯示從使用ICIs到發(fā)生CIP的中位時(shí)間為72.5 d(約為10周),24例肺癌患者發(fā)生CIP的中位時(shí)間為54.5 d(約為8周),發(fā)生CIP時(shí)常見的伴隨癥狀為咳嗽(29例)和呼吸困難(27例)。本研究調(diào)查的咳嗽和呼吸急促加重的時(shí)間與該研究結(jié)果基本一致。

對(duì)于“中度咳嗽緩解-加重組”的患者,其在用藥前就已存在中度咳嗽,在第1個(gè)治療周期后有所緩解,9周之后不斷加重至重度水平。對(duì)于“輕度呼吸急促加重組”的患者,其呼吸急促的嚴(yán)重程度在首次用藥后2周和12周出現(xiàn)較大幅度的增長(zhǎng)。這提示對(duì)于用藥前已存在中度咳嗽和輕度呼吸急促的患者,醫(yī)護(hù)人員應(yīng)在用藥后約9周時(shí)(即3次用藥之后)需要特別關(guān)注患者的咳嗽情況,及早用藥干預(yù)。對(duì)于“輕中度呼吸急促緩解組”的患者,呼吸急促會(huì)在首次用藥后1周出現(xiàn)小幅度上升,而后又逐漸減輕,這可能與首次接受免疫治療影響其心肺功能而患者不能適應(yīng)有關(guān)。建議醫(yī)護(hù)人員在用藥前囑咐這類患者在用藥后1～2周以休息為主,避免較為劇烈的活動(dòng),以免呼吸急促加重或出現(xiàn)呼吸困難。

3.2肺癌免疫治療患者發(fā)生呼吸道癥狀的影響因素探索 本研究結(jié)果顯示:與輕度咳嗽維持組相比,有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者歸入中度咳嗽緩解-加重組的概率比無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者低93.5%(OR=0.065)。探其原因,分析可能與腫瘤惡性程度相關(guān),該組患者較早出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,而肺部組織局部侵犯的范圍可能與咳嗽嚴(yán)重程度的相關(guān)性更大。Chi等[24]對(duì)74例支氣管肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的臨床和病理資料進(jìn)行回顧性分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)咳嗽是初始癥狀,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是不良預(yù)后因素(P<0.006)。因此,尚需要多中心、大樣本的研究進(jìn)一步驗(yàn)證肺部組織局部侵犯程度對(duì)肺癌免疫治療患者咳嗽癥狀的影響。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn):中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是影響肺癌免疫治療患者呼吸急促變化規(guī)律的因素。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值為外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值,反映了機(jī)體的免疫系統(tǒng)狀態(tài),即炎癥反應(yīng)與免疫反應(yīng)的平衡,其數(shù)值升高代表機(jī)體處于高炎癥反應(yīng)狀態(tài)[25]。本研究多分類logistic回歸分析結(jié)果顯示:相較于“極輕度呼吸急促維持組”,NLR越高,患者為“輕中度呼吸急促緩解組”的概率越高(OR=1.458,P=0.003),即在首次用藥后9周內(nèi)發(fā)生輕、中度呼吸急促的可能性越大,尤其是會(huì)在用藥后1周出現(xiàn)呼吸急促加重的情況。處于高炎癥反應(yīng)狀態(tài)的患者,其呼吸道癥狀加重可能與免疫治療引發(fā)的CIP有關(guān)。韓利會(huì)等[26]回顧性分析77例接受行ICIs治療的晚期肺癌患者的臨床資料,結(jié)果顯示CIP組患者基線時(shí)的NLR高于非CIP組,差異顯著(P=0.021),ROC曲線顯示NLR對(duì)CIP的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。一項(xiàng)納入25篇文獻(xiàn)和6 696例NSCLC患者的meta分析[27]結(jié)果同樣顯示,NLR升高是發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素(OR=1.046;95%CI:1.006～1.088)。血常規(guī)是臨床上患者免疫治療前的常規(guī)檢查項(xiàng)目,NLR容易獲得,因此建議醫(yī)護(hù)人員用治療前后關(guān)注患者的NLR水平,以識(shí)別CIP和呼吸急促發(fā)生的高危人群。

本研究呼吸急促軌跡類別的單因素分析結(jié)果顯示:3類別組之間抑郁評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025),這說明抑郁對(duì)患者的呼吸急促有一定的影響,而logistic回歸分析結(jié)果不顯著的原因可能與樣本缺失值較多有關(guān)。焦婷婷等[28]采用敘事護(hù)理方案,對(duì)16例肺癌患者的負(fù)性情緒進(jìn)行干預(yù),對(duì)照組16例患者采用常規(guī)護(hù)理方案;其研究結(jié)果表明,干預(yù)后干預(yù)組的焦慮、抑郁評(píng)分以及呼吸困難嚴(yán)重程度評(píng)分均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究結(jié)果在一定程度上也揭示了抑郁情緒和肺癌患者呼吸困難的相關(guān)性。由此可見,抑郁可能是呼吸急促或呼吸困難的潛在影響因素和可干預(yù)變量。建議醫(yī)護(hù)人員在用藥前評(píng)估患者的抑郁水平,關(guān)注有抑郁傾向患者的呼吸狀況,及時(shí)給予有效治療。

4 小結(jié)

本研究基于GMM識(shí)別出肺癌免疫治療患者咳嗽的和呼吸急促的3條變化軌跡,絕大多數(shù)患者的咳嗽和呼吸急促均以輕度維持為主,這說明本研究中肺癌免疫治療未普遍引起嚴(yán)重的呼吸道癥狀。本研究從人口學(xué)、疾病生理、心理、社會(huì)和生活方式等方面篩選呼吸道癥狀的影響因素,對(duì)癌免疫治療患者呼吸道癥狀的早期識(shí)別進(jìn)行了初步探索,也提供了新思路。但本研究存在以下局限性:(1)由于疫情影響,導(dǎo)致本研究在隨訪過程中有較多缺失數(shù)據(jù)。(2)因經(jīng)費(fèi)和時(shí)間的限制,本研究的研究對(duì)象來(lái)自于同一家三甲腫瘤專科醫(yī)院,樣本的代表性可能存在一定的局限性。