加味解毒生脈散對膿毒性心肌病（熱入營血、氣陰兩傷證）心臟功能的影響

朱 瑾 倪海濱

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210014）

膿毒性心肌病是指膿毒癥過程中出現(xiàn)可逆性的心肌損傷和功能抑制，主要表現(xiàn)為心肌收縮力的下降和心室的擴(kuò)張，使44%膿毒癥患者的死亡率提高了2～3倍［1］。然因其病理生理復(fù)雜多樣，致病機(jī)制尚未明確，同時缺乏切實(shí)有效的治療手段。前期工作中我們發(fā)現(xiàn)膿毒性心肌病患者多屬于熱入營血、氣陰兩傷證。加味解毒生脈散具有清營解毒、益氣養(yǎng)陰的功效，用于治療膿毒性心肌病患者后療效顯著。本研究旨在觀察加味解毒生脈散對膿毒性心肌病心臟功能的影響并初步探究其可能的作用途徑?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：膿毒性心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；中醫(yī)辨證屬熱入營血、氣陰兩傷證［2-3］；知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：明確或高度懷疑存在急性冠脈阻塞者；既往有冠心病、心功能不全病史者；嚴(yán)重的免疫缺陷或近期使用免疫抑制劑；年齡＜18 歲或＞80 歲者；姑息治療者；妊娠、計劃妊娠及哺乳期婦女；近1 個月內(nèi)參加其他臨床試驗(yàn)者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：入院后血流動力學(xué)指標(biāo)極不穩(wěn)定，生存時間小于3 d 者；治療過程中明確發(fā)生冠脈事件者；經(jīng)胸超聲無法獲得良好可測量切面圖像者；需主動脈內(nèi)球囊反搏（IABP）或體外膜肺氧合（ECMO）者；因腸道功能或者解剖異常無法進(jìn)行早期腸內(nèi)營養(yǎng)者。

1.2 臨床資料 選取2019 年5 月至2022 年2 月江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急重癥醫(yī)學(xué)科收治的辨證屬熱入營血、氣陰兩傷證的膿毒性心肌病患者70 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組各35例。對照組1例患者因繼發(fā)冠脈事件剔除，1 例因病程中行IABP 治療而剔除；觀察組2 例患者因無法獲得良好可測量切面圖像剔除，1 例患者因放棄治療剔除。最終共納入65 例患者。其中男性居多，多有高血壓病史，感染部位以肺部和泌尿系統(tǒng)感染居多。觀察組32 例，男性22 例，女性10 例；平均年齡（75.50±11.11）歲；平均身高（169.56±6.43）cm；平均體質(zhì)量（63.56±8.96）kg；急性生理與慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）評分（19.56±3.65）分；無基礎(chǔ)疾病3 例，高血壓病22 例，糖尿病12 例，慢性阻塞性肺疾病3 例，慢性腎功能不全2 例，其他16 例；感染部位為肺部16 例，肝膿腫2 例，膽系10 例，泌尿系9例，胰腺膿腫0 例，胃腸道2 例，皮膚軟組織1 例，導(dǎo)管相關(guān)血性感染2 例。對照組33 例，男性26 例，女性7例；平均年齡（75.18±14.90）歲；平均身高（171.30±6.86）cm；平均體質(zhì)量（65.48±10.41）kg；APACHE Ⅱ評分（20.03±4.31）分；無基礎(chǔ)疾病5 例，高血壓病19例，糖尿病8 例，慢性阻塞性肺疾病1 例，慢性腎功能不全5 例，其他16 例；感染部位為肺部17 例，肝膿腫2例，膽系6 例，泌尿系11 例，胰腺膿腫1 例，胃腸道7例，皮膚軟組織0 例，導(dǎo)管相關(guān)血性感染2 例。兩組患者在性別、年齡、身高、體質(zhì)量、APACHEⅡ評分、基礎(chǔ)疾病及感染部位方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2019LWKYZ013）。

1.3 治療方法 兩組患者均予膿毒癥常規(guī)［5］治療，包括：早期限制性液體復(fù)蘇；經(jīng)驗(yàn)性抗生素覆蓋可能的病原菌；首選去甲腎上腺素維持血壓；如因心臟收縮力減弱導(dǎo)致血壓難以維持，則嘗試聯(lián)合多巴酚丁胺治療；根據(jù)病情需要采取抗凝治療；早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療；器官功能支持治療等。觀察組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，隨腸內(nèi)營養(yǎng)開始時加用加味解毒生脈散顆粒劑溶于100 mL溫開水，分早晚2次飯后水沖服或鼻飼，7 d為1個療程。加味解毒生脈散組成：人參10 g，麥冬10 g，五味子6 g，玄參10 g，金銀花20 g，赤芍10 g，水牛角15 g，牡丹皮12 g，生甘草6 g。由江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院制劑室統(tǒng)一配置。對照組予等量溫開水替代。

1.4 觀察指標(biāo) 1）主要觀察指標(biāo)：28 d 病死率。2）次要觀察指標(biāo)。（1）ICU 住院時間、住院時間。（2）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、N 端B 型利尿鈉肽原（NT-proBNP）、E'、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。（3）炎癥相關(guān)指標(biāo)：白細(xì)胞（WBC）、降鈣素原（PCT）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。（4）淋巴細(xì)胞亞群：CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞、總T 淋巴細(xì)胞、CD4+T/CD8+T。以上指標(biāo)均以入組時、治療后第3 天、治療后第7天為觀察時間點(diǎn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計軟件。將隨訪數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫，入組因素均給予賦值。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。分類變量以“n、%”表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 見表1。治療后，除對照組NT-proBNP 外，兩組各指標(biāo)均較治療前改善（P＜0.05）；與對照組治療后比較，觀察組第3天和第7天的LVEF顯著增加（P＜0.05），第7天的NT-proBNP明顯降低（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

表1 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）

注：與本組入組時比較，*P ＜0.05；與對照組同時間段比較，△P ＜0.05。下同。

組別觀察組（n=32）對照組（n=33）時間入組時第3天第7天入組時第3天第7天LVEF（%）37.63±2.99 40.22±2.97*△53.47±3.54*△38.30±2.64 38.70±3.01 50.33±4.77*E（cm/s）5.06±0.88 5.84±1.17*7.22±1.07*5.03±0.77 5.61±0.66*6.91±1.13*LVEDD（mm）52.22±1.72 51.88±1.52 49.53±1.67*51.91±1.81 52.27±1.61 50.09±1.96*NT-proBNP（Pg/mL）3 077.66±3 011.20 2 025.78±2 730.85 781.31±845.85*△3 585.55±6 558.89 3 394.82±5 736.74 1 830.55±2 775.35 cTnI（ng/mL）1.11±0.87 0.74±0.61 0.36±0.38*1.21±0.77 0.89±0.51 0.32±0.34*

2.2 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)比較 見表2。治療后，兩組各指標(biāo)均較治療前改善（P＜0.05）；觀察組患者第7 天的WBC 水平與對照組患者相比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)比較（±s）

組 別觀察組（n=32）對照組（n=33）時間入組時第3天第7天入組時第3天第7天WBC（×109/L）13.90±5.90 9.52±3.84*7.43±2.29*△12.07±5.78 8.62±3.85 8.91±3.24*hs-CRP(mg/L）121.43±94.53 107.47±65.48 39.01±39.50*113.53±99.04 98.39±94.53 44.14±46.48*PCT(μg/L）15.65±28.35 6.22±11.92 0.57±0.67*11.97±22.03 7.08±18.26 1.32±2.51*

2.3 兩組治療前后淋巴細(xì)胞亞群比較 見表3。治療后，兩組各指標(biāo)均較治療前改善（P＜0.05）；觀察組患者在第3 天、第7 天的CD4+T、CD8+T 淋巴細(xì)胞水平升高更加明顯（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）

表3 兩組治療前后淋巴細(xì)胞亞群比較（±s）

組別觀察組（n=32）對照組（n=33）時間入組時第3天第7天入組時第3天第7天CD4+T淋巴細(xì)胞（μL）158.00±123.77 395.81±187.05*△562.59±242.05*△199.76±166.32 249.30±159.24 393.70±199.42*CD8+T淋巴細(xì)胞（μL）104.66±56.61 326.19±150.55*△496.38±158.75*△115.06±70.71 228.09±122.01*351.00±138.35*總T淋巴細(xì)胞（μL）343.13±303.14 633.22±358.18*822.38±367.44*375.70±240.31 484.42±271.47 608.85±314.78*CD4+T/CD8+T 1.67±1.25 1.46±0.82 1.20±0.46 2.04±1.56 1.32±0.93*1.19±0.57*

2.4 兩組預(yù)后指標(biāo)比較 見表4。治療后，住ICU 時間明顯短于對照組（P＜0.05），但兩組的住院時間和28 d病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 兩組預(yù)后指標(biāo)比較

3 討 論

膿毒癥是感染誘發(fā)多器官功能損傷一種綜合征，心臟是常見的受累器官之一［6］。由膿毒癥引起循環(huán)障礙是外周血管阻力下降為主的分布性異常。心臟的儲備能力是代償其導(dǎo)致組織灌注不足的重要機(jī)制。因此，膿毒癥合并心功能異常往往導(dǎo)致患者死亡率明顯升高［7］。本研究納入患者總體病死率較低（4.62%），可能與排除了早期死亡以及因病情加重?zé)o法進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)的患者有關(guān)。

關(guān)于膿毒性心肌病病因病機(jī)的研究尚未完全清楚，有研究顯示可能與炎癥因子導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷以及冠脈低灌注等多個因素有關(guān)，目前尚無特異性治療措施［8］。研究顯示多巴酚丁胺可改善膿毒性心肌病患者的心臟功能，但不能改善其預(yù)后，且有發(fā)生心律失常的風(fēng)險［8-9］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，邪實(shí)未去，正氣已虛多認(rèn)為是膿毒性心肌病的病機(jī)［10］。由于素體正氣不足，加之毒邪入里，瘀阻絡(luò)脈，熱毒、瘀毒內(nèi)攻于心，“心主血脈”功能受損，加之正氣虧虛，則更表現(xiàn)為“邪盛正衰”，治療上需清營解毒、活血化瘀，更需要固本培元。

加味解毒生脈散出自《千家妙方》上冊引關(guān)幼波方，是在生脈散和清營湯的基礎(chǔ)上發(fā)展而來。將生脈散和清營湯相結(jié)合，綜合兩方清營解毒、益氣養(yǎng)陰的功效，使其更契合臨床膿毒性心肌病的證型。既往研究表明，生脈散可以增強(qiáng)心肌收縮力，減少心肌耗氧量，改善心室順應(yīng)性，降低再住院率和病死率［11-12］。本研究同樣發(fā)現(xiàn)，加味解毒生脈散雖然未能降低28 d 病死率，但可改善膿毒癥患者的LVEF、E'、LVEDD 等心臟功能相關(guān)指標(biāo)，降低NT-proBNP，未見不良反應(yīng)。

清營湯具有清營解毒、涼血透熱的作用，清營湯可以通過減少TNF-α 的釋放，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分泌功能，對內(nèi)毒素致熱家兔發(fā)揮解熱化瘀的作用［13］。臨床證據(jù)表明［14-15］，與單純西醫(yī)治療相比，清營湯聯(lián)合西醫(yī)治療可使膿毒癥相關(guān)感染指標(biāo)和APACHEⅡ評分下降更快，縮短住院時間，改善預(yù)后。本研究顯示，試驗(yàn)組患者治療后的WBC、hs-CRP、PCT 水平與對照組患者相比較均有下降，提示加味解毒生脈散減輕膿毒癥炎癥反應(yīng)，促進(jìn)感染控制。進(jìn)一步分析兩組患者淋巴細(xì)胞亞群，觀察組CD4+T、CD8+T較對照組上升明顯，提示加味解毒生脈散可能通過調(diào)節(jié)膿毒癥免疫功能而發(fā)揮感染控制和心肌保護(hù)作用。

本研究尚存在不足之處：1）本次研究樣本量較少，為單中心研究，結(jié)果可能存在一定的偏倚，因此兩組間病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2）膿毒性心肌病的病癥復(fù)雜多變，未能入組其他的證型，期望可以展開大樣本、多中心的臨床研究，對膿毒性心肌的各個證型及各個階段進(jìn)行進(jìn)一步研究。

綜上所述，加味解毒生脈散雖未改善膿毒性心肌病患者（熱入營血、氣陰兩傷證）病死率，但可改善其心臟功能，減輕炎癥反應(yīng)，改善免疫功能，縮短ICU 住院時間。