膿毒癥相關(guān)性譫妄的研究進(jìn)展

【摘要】 譫妄的特征是急性精神狀態(tài)改變，并伴有認(rèn)知功能和注意力下降。膿毒癥患者的譫妄，被稱為膿毒癥相關(guān)性譫妄（sepsis-associated delirium，SAD），它與在重癥監(jiān)護(hù)病房通常遇到的其他類(lèi)型的譫妄有所不同。由于膿毒癥和譫妄都與發(fā)病率和死亡率的增加密切相關(guān)，而且譫妄被認(rèn)為是影響重癥監(jiān)護(hù)后綜合征預(yù)后的重要因素，因此預(yù)防、及時(shí)診斷和治療SAD至關(guān)重要。本文就包括新型冠狀病毒感染在內(nèi)的SAD的病因、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、分型、預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后進(jìn)行綜述和討論。

【關(guān)鍵詞】 膿毒癥 譫妄 重癥監(jiān)護(hù)病房 新型冠狀病毒感染 重癥監(jiān)護(hù)后綜合征

Research Progress of Sepsis-associated Delirium/SHEN Yanjun. //Medical Innovation of China， 2023， 20（35）： -177

[Abstract] Delirium is characterized by acute altered mental status and accompanied with decreased cognitive function and attention. Delirium in patients with sepsis， known as sepsis-associated delirium （SAD）， is different from other types of delirium commonly encountered in intensive care units. Sepsis and delirium are strongly associated with increased morbidity and mortality， and delirium is considered an important factor affecting the prognosis of the post-intensive care syndrome， so it is very important of prevention， timely diagnosis， and treatment of SAD. This article reviews and discusses the etiology， pathogenesis， risk factors， typing， prevention， diagnosis， treatment and prognosis of SAD that including the COVID-19.

[Key words] Sepsis Delirium Intensive care unit COVID-19 Post-intensive care syndrome

First-author's address： Zibo Maternal and Child Health Hospital， Shandong Province， Zibo 255000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.35.039

譫妄的特征是急性精神狀態(tài)改變，并伴有認(rèn)知功能和注意力下降，且隨時(shí)間波動(dòng)。既往的研究表明有20%～50%的入住重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）的危重患者會(huì)發(fā)生譫妄^[1-2]。膿毒癥患者的譫妄被稱為膿毒癥相關(guān)性譫妄（sepsis-associated delirium，SAD），它與在ICU通常遇到的其他類(lèi)型的譫妄有所不同。SAD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，Atterton等^[3]認(rèn)為是神經(jīng)炎癥、腦灌注障礙、血腦屏障和神經(jīng)傳遞功能紊亂的聯(lián)合作用。膿毒癥是宿主對(duì)感染的異常反應(yīng)，可導(dǎo)致器官功能障礙，危及生命，是譫妄最重要和最強(qiáng)的危險(xiǎn)因素之一^[3-4]。膿毒癥和譫妄都與發(fā)病率和死亡率的增加密切相關(guān)^[5]，因此預(yù)防、及時(shí)診斷和治療SAD至關(guān)重要。本文就包括新型冠狀病毒感染（COVID-19）在內(nèi)的SAD的病因、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、分型、預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后進(jìn)行綜述和討論。

1 SAD的病因和發(fā)病機(jī)制

譫妄是臨床醫(yī)生在治療老年患者和內(nèi)科疾病時(shí)遇到的最常見(jiàn)的神經(jīng)精神綜合征。譫妄的臨床特征包括5個(gè)核心領(lǐng)域：認(rèn)知缺陷、注意力缺陷、晝夜節(jié)律失調(diào)、情緒調(diào)節(jié)障礙和精神運(yùn)動(dòng)功能改變，其特征是急性起病，病情波動(dòng)。既往的研究表明中樞性膽堿能缺乏、過(guò)量多巴胺、炎癥、慢性應(yīng)激、低氧血癥、血流和組織灌注受損及代謝紊亂（低鈉血癥、高鈉血癥和低血糖）是譫妄發(fā)生的重要病因^[6]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥細(xì)胞因子和介質(zhì)（如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-10和白細(xì)胞介素-8）可導(dǎo)致神經(jīng)元和突觸功能障礙和譫妄特征性的神經(jīng)行為和認(rèn)知癥狀。氧化應(yīng)激和/或抗氧化缺陷可能會(huì)增加腦組織損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，并可能發(fā)展為持續(xù)性譫妄。急性或慢性應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素水平的增加也會(huì)導(dǎo)致譫妄。此外，也有研究表明晝夜節(jié)律周期的紊亂與譫妄的發(fā)生密切有關(guān)。導(dǎo)致譫妄的因素相互作用，引起神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)障礙和網(wǎng)絡(luò)連接障礙，稱為系統(tǒng)整合失敗假說(shuō)。

SAD的病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，它的發(fā)生與多種因素有關(guān)，迄今為止提出的大多數(shù)潛在發(fā)病機(jī)制都來(lái)自動(dòng)物研究或細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)，不過(guò)在慢性膿毒癥患者中觀察到了神經(jīng)功能下降。Atterton等^[3]認(rèn)為是神經(jīng)炎癥、腦灌注障礙、血腦屏障和神經(jīng)傳遞功能紊亂的聯(lián)合作用，神經(jīng)炎癥在膿毒癥發(fā)病后持續(xù)數(shù)天至數(shù)月可導(dǎo)致SAD，并常導(dǎo)致膿毒癥恢復(fù)后仍存在認(rèn)知缺陷、抑郁精神狀態(tài)和神經(jīng)功能障礙。

在膿毒癥期間，內(nèi)皮細(xì)胞被全身水平升高的促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6和腫瘤壞死因子-α激活，內(nèi)皮細(xì)胞的活化也促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生，而血腦屏障對(duì)促炎細(xì)胞因子和活性氧具有通透性，這些因素都可能參與了SAD的發(fā)生發(fā)展。此外，內(nèi)皮細(xì)胞活化與內(nèi)皮通透性增加有關(guān)，這會(huì)導(dǎo)致膿毒癥發(fā)生損害腦內(nèi)的微循環(huán)。

缺血或出血性病變也被認(rèn)為是造成SAD的重要因素。有研究對(duì)膿毒癥休克患者進(jìn)行了免疫組化檢查，發(fā)現(xiàn)存在多發(fā)缺血病灶（100%）、出血（26%）、高凝狀態(tài)（9%）、微小膿腫（9%）和多灶性壞死性白質(zhì)腦病（9%）^[7]。因此，膿毒癥引起彌漫性腦損傷可能導(dǎo)致SAD的進(jìn)展。

2 SAD的危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)指標(biāo)

既往研究使用不同的定義和人群報(bào)告了SAD和膿毒癥相關(guān)性腦?。╯epsis-associated encephalopathy，SAE）的危險(xiǎn)因素。在對(duì)50例非鎮(zhèn)靜膿毒癥患者進(jìn)行的一項(xiàng)具有里程碑意義的單中心研究中發(fā)現(xiàn)，54%的SAE伴菌血癥、血尿素氮和膽紅素水平升高的患者急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ評(píng)分升高，并且腎功能衰竭發(fā)生率較高。在國(guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)232例ICU膿毒癥患者進(jìn)行的單中心研究中，18%的患者伴有SAE，其中較高的急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ評(píng)分、代謝紊亂、感染部位及微生物類(lèi)型均與SAE的發(fā)生相關(guān)^[8]。在Kim等^[9]一項(xiàng)對(duì)175例ICU膿毒癥患者進(jìn)行的單中心研究中，61%的患者伴有SAD，SAD的危險(xiǎn)因素包括年齡≥65歲、活動(dòng)受限、高護(hù)理需求、意識(shí)水平低、呼吸急促、血小板減少、使用血管活性藥/正性肌力藥和白蛋白水平下降。但是這些單中心研究也有許多局限性，包括樣本量小、單中心設(shè)計(jì)，以及未針對(duì)ICU的重要危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正。Sonneville等^[4]進(jìn)行了一項(xiàng)納入了12個(gè)ICU的2 513例膿毒癥患者的多中心研究，其中53%患伴有SAE，多因素分析發(fā)現(xiàn)高齡、慢性酗酒史、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、原有認(rèn)知功能障礙、長(zhǎng)期使用精神類(lèi)藥物、急性腎功能衰竭、低血糖、高血糖、高碳酸血癥、高鈉血癥和金黃色葡萄球菌菌血癥是SAE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然上述的這些危險(xiǎn)因素可能在SAD或SAE的病理生理學(xué)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但目前尚不清楚是否存在真正的因果關(guān)系。

3 SAD的亞型

SAD分為3種亞型：活動(dòng)亢進(jìn)型、活動(dòng)減退型和混合型譫妄。活動(dòng)亢進(jìn)型譫妄的特征是激越、警覺(jué)過(guò)度和幻覺(jué)，而活動(dòng)減退型譫妄的特征是木僵、精神運(yùn)動(dòng)性遲緩和嗜睡。在混合型譫妄中，患者在活動(dòng)亢進(jìn)和活動(dòng)減退之間轉(zhuǎn)換。最近一項(xiàng)研究報(bào)道，活動(dòng)減退型譫妄占ICU譫妄患者的50.3%，是最常見(jiàn)的譫妄亞型，而混合型譫妄患者譫妄持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)，ICU住院和總住院時(shí)間最長(zhǎng)，ICU死亡率和總住院死亡率最高^[10]。此外，如果不使用譫妄篩查工具，ICU內(nèi)約75%的譫妄患者的譫妄可能被忽視，尤其是活動(dòng)減退型譫妄。

4 SAD的診斷和嚴(yán)重程度評(píng)估

最新的譫妄臨床實(shí)踐指南推薦使用已被廣泛驗(yàn)證的篩查工具來(lái)診斷和評(píng)估SAD，目前常用的為ICU意識(shí)模糊評(píng)估法（confusion assessment method for ICU，CAM-ICU）和重癥監(jiān)護(hù)譫妄篩查量表（intensive care delirium screening checklist，ICDSC）。CAM-ICU和ICDSC可用于非精神病專(zhuān)業(yè)的ICU人員快速、可靠地診斷SAD及其并發(fā)癥，也可用于患者因氣管插管無(wú)法說(shuō)話時(shí)。最近對(duì)ICU患者研究進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和薈萃分析報(bào)告顯示，CAM-ICU診斷譫妄的敏感度為80%，特異度為95.9%，而ICDSC診斷譫妄的敏感度為74%，特異度為81.9%^[11]。CAM-ICU在接受機(jī)械通氣患者的譫妄診斷和評(píng)估方面優(yōu)于ICDSC。

CAM-ICU-7是目前一種新的用于評(píng)估譫妄嚴(yán)重程度的篩查工具，它結(jié)合了CAM-ICU和Richmond躁動(dòng)-鎮(zhèn)靜量表。Khan等^[12]研究顯示患者CAM-ICU-7評(píng)分越高，其院內(nèi)死亡率越高[OR=1.47，95%CI（1.30，1.66）]、出院率越低[OR=0.8，95%CI（0.72，0.9）]，同時(shí)CAM-ICU-7評(píng)分高低與ICU住院時(shí)間長(zhǎng)短呈正相關(guān)（P=0.001）。

腦電圖，尤其是頻譜分析，有望引導(dǎo)開(kāi)發(fā)一種簡(jiǎn)單的診斷算法，用于早期檢測(cè)ICU患者的SAD風(fēng)險(xiǎn)。Wiegand等^[13]研究顯示僅額區(qū)、中央?yún)^(qū)或顳區(qū)δ功率增加或者合并枕區(qū)β頻率降低（僅兩種電極衍生）對(duì)診斷譫妄有較高的敏感度和特異度。國(guó)內(nèi)金珺等^[14]研究證明，通過(guò)監(jiān)測(cè)視神經(jīng)鞘直徑與眼球橫徑的比值，并聯(lián)合急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ評(píng)分可以提高SAD診斷陽(yáng)性率（敏感度71%、特異度86.4%）。此外，連續(xù)無(wú)創(chuàng)眼球追蹤等儀器設(shè)備也嘗試用于檢測(cè)SAD^[15]。

5 SAD的預(yù)防和治療

SAD的預(yù)防和治療包括非藥物方法和藥物方法。雖然目前尚無(wú)針對(duì)SAD的特異性治療，但是早期的識(shí)別、治療膿毒癥可以減少SAD的發(fā)生，其他預(yù)防和治療譫妄的方法也適用于SAD。

5.1 非藥物方法

預(yù)防譫妄最重要的是消除其危險(xiǎn)因素。除了年齡、癡呆、急診手術(shù)和疾病嚴(yán)重程度外，高血壓、機(jī)械通氣、代謝性酸中毒也是其危險(xiǎn)因素。除了過(guò)度使用苯二氮?類(lèi)、丙泊酚、阿片類(lèi)、右美托咪定等鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物外，將水化治療和不必要的每日用藥也作為危險(xiǎn)因素，而防止膿毒癥的發(fā)生是預(yù)防SAD的決定性因素。有研究顯示在早期開(kāi)始身體活動(dòng)和理療可以縮短譫妄持續(xù)時(shí)間。Pun等^[16]研究顯示ABCDEF（A=評(píng)估、預(yù)防和處理疼痛，B=自主喚醒試驗(yàn)和自主呼吸試驗(yàn)，C=鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜的選擇，D=評(píng)估、預(yù)防和處理譫妄，E=早期活動(dòng)和鍛煉，F(xiàn)=許可家屬參與）集束化治療聯(lián)合早期活動(dòng)可以提高危重患者生存率、縮短譫妄和機(jī)械通氣時(shí)間。最近一項(xiàng)關(guān)于聯(lián)合非藥物干預(yù)治療（包括周期性定向、糾正感覺(jué)缺陷、促進(jìn)睡眠和認(rèn)知刺激）有效性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，干預(yù)組的譫妄發(fā)生率低于標(biāo)準(zhǔn)治療組^[17]。

5.2 藥物方法

目前關(guān)于SAD藥物治療的高質(zhì)量臨床研究較少。國(guó)內(nèi)何艷等^[18]對(duì)68例ICU膿毒癥患者的研究顯示，在給予標(biāo)準(zhǔn)集束化治療的基礎(chǔ)上，使用右美托咪定可以降低譫妄發(fā)生率，縮短ICU住院天數(shù)，但不影響譫妄持續(xù)時(shí)間。最近Burry等^[19]的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明，與接受安慰劑和苯二氮?類(lèi)藥物治療的膿毒癥患者相比，接受右美托咪定治療的膿毒癥患者譫妄的發(fā)生率較低，而右美托咪定被認(rèn)為具有抗炎作用。然而，在對(duì)接受機(jī)械通氣的膿毒癥患者進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，使用非右美托咪定鎮(zhèn)靜的對(duì)照組（如丙泊酚或咪達(dá)唑侖）與使用右美托咪定組患者無(wú)譫妄或昏迷的存活天數(shù)沒(méi)有差異^[20]。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示氟哌啶醇、非典型抗精神病藥、他汀類(lèi)藥物、氯胺酮、褪黑素/雷美替胺對(duì)預(yù)防譫妄有效，然而在膿毒癥患者中支持這一點(diǎn)的證據(jù)并不充分^[21]。因此，目前還沒(méi)有療效確定的特效藥物來(lái)治療SAD。

6 SAD的預(yù)后

譫妄會(huì)影響膿毒癥患者的預(yù)后。Salluh等^[5]研究證明，盡管存在一些混雜因素，但危重患者SAD的發(fā)生與較高的死亡率和較長(zhǎng)的住院時(shí)間相關(guān)。重癥監(jiān)護(hù)后綜合征（post-intensive care syndrome，PICS）是目前研究重癥監(jiān)護(hù)后患者長(zhǎng)期預(yù)后的重點(diǎn)，主要包括三部分：軀體損害、精神障礙和認(rèn)知功能障礙。PICS的影響可持續(xù)數(shù)年，膿毒癥已被確定為PICS的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素之一^[22]。在PICS三部分中，譫妄通過(guò)神經(jīng)損傷直接導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。有研究表明譫妄的發(fā)生是ICU患者（包括膿毒癥患者）發(fā)生長(zhǎng)期和永久性認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前SAD對(duì)于PICS的軀體損害和精神障礙部分的影響研究有限。雖然SAD可能不會(huì)直接導(dǎo)致軀體損害，但由于長(zhǎng)期機(jī)械通氣和身體約束，譫妄成為早期活動(dòng)的障礙，并可能導(dǎo)致肌肉無(wú)力。既往Altman等^[23]研究報(bào)道了譫妄與軀體損害相關(guān)。Bieber等^[24]研究顯示為ICU患者提供精神科會(huì)診的目的是通過(guò)管理譫妄來(lái)減輕對(duì)PICS的精神障礙部分的影響。適當(dāng)?shù)脑u(píng)估和管理SAD可能是影響以認(rèn)知功能障礙為中心的PICS預(yù)后的重要因素。

7 COVID-19患者的SAD

有研究表明COVID-19患者就診時(shí)譫妄患病率為24.3%^[2]。Kennedy等^[25]一項(xiàng)對(duì)65歲及以上COVID-19患者進(jìn)行的多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，37%的譫妄患者就診時(shí)無(wú)發(fā)熱或呼吸急促。因此，譫妄可能是到醫(yī)院就診的COVID-19患者感染的早期癥狀或唯一癥狀^[25-26]。多項(xiàng)研究顯示COVID-19患者住院期間譫妄的發(fā)生率大約為32.4%，在ICU患者中高達(dá)55%～79.5%^{[25， 27-28]}；此外，譫妄患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)譫妄患者的3倍^[2]。

如何有效實(shí)施COVID-19患者SAD的預(yù)防和管理策略，仍然是醫(yī)護(hù)人員面臨的一大挑戰(zhàn)。COVID-19患者的SAD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的常見(jiàn)因素包括缺氧、凝血功能障礙、機(jī)械通氣、應(yīng)用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物、環(huán)境因素（如不活動(dòng)和隔離）、高齡、有多種合并癥等^{[25-27，29]}。此外，患者嚴(yán)格的社會(huì)隔離導(dǎo)致ABCDEF集束化治療無(wú)法充分實(shí)施，這加大了譫妄控制的難度^{[26-28，30]}。根據(jù)以上研究證據(jù)，預(yù)防和管理COVID-19患者SAD的重要措施應(yīng)該是充分的實(shí)施ABCDEF集束化治療。此外，Ostuzzi等^[30]研究證明喹硫平和右美托咪定對(duì)治療COVID-19所致譫妄有效。Pun等^[27]研究顯示重癥COVID-19患者SAD持續(xù)時(shí)間是普通SAD患者的2倍，且遠(yuǎn)期預(yù)后可能變差。

8 總結(jié)和展望

膿毒癥是譫妄的重要危險(xiǎn)因素，與死亡率、發(fā)病率和PICS增加密切相關(guān)；譫妄也是COVID-19患者面臨的一種特定風(fēng)險(xiǎn)。目前還沒(méi)有針對(duì)SAD的特異性實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法，而SAD的潛在發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、預(yù)防和治療都有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2023-04-07） （本文編輯：陳韻）

①山東省淄博市婦幼保健院 山東 淄博 255000

通信作者：沈彥君