兒童肥胖與維生素D缺乏研究進(jìn)展

賈富華 武書麗

【摘要】 兒童肥胖與維生素D缺乏（VDD）已成為國內(nèi)外嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。肥胖兒童的VDD是容積稀釋、脂肪固存、代謝性脂肪肝、維生素D劑服用率低等多因素作用的結(jié)果。VDD能夠干預(yù)脂肪組織新陳代謝、瘦素水平等，成為肥胖的危險(xiǎn)因素之一。對VDD進(jìn)行干預(yù)對于減少體脂的作用尚未明確，但與正常兒童相比，肥胖兒童需要補(bǔ)充更高劑量的維生素D才能達(dá)到充足的血清濃度。本文就兒童肥胖與VDD的聯(lián)系、肥胖兒童VDD推薦治療劑量結(jié)合目前研究進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 維生素D缺乏 兒童肥胖 25-羥維生素D 劑量

Research Progress of Childhood Obesity and Vitamin D Deficiency/JIA Fuhua， WU Shuli. //Medical Innovation of China， 2023， 20（35）： -172

[Abstract] Childhood obesity and Vitamin D deficiency （VDD） have become serious public health problems at home and abroad. VDD in obese children is the result of multiple factors such as volume dilution， fat retention， metabolic fatty liver and low vitamin D dosage rate. VDD can interfere with adipose tissue metabolism and leptin level， and become one of the risk factors for obesity. The role of VDD intervention in reducing body fat is not clear， but obese children require higher doses of vitamin D supplementation to achieve adequate serum concentrations compared with normal children. In this article， the childhood obesity and VDD， obese children VDD recommended dosage treatment combined with the present study were reviewed.

[Key words] Vitamin D deficiency Childhood obesity 25-hydroxyl vitamin D Dosage

First-author's address： Inner Mongolia Medical University Graduate School， Hohhot 010059， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.35.038

兒童肥胖是備受國際關(guān)注的健康問題。世界衛(wèi)生組織在《2030年可持續(xù)發(fā)展議程》特別提到了肥胖是僅次于高血壓的全球主要代謝性危險(xiǎn)因素。我國國家衛(wèi)生健康委員會同教育部等6個(gè)部門于2020年制定的《兒童青少年肥胖防控實(shí)施方案》指出，中國兒童青少年超重肥胖率正呈現(xiàn)快速上升趨勢，已成為威脅中國兒童青少年身心健康的重要公共衛(wèi)生問題，兒童青少年超重肥胖的預(yù)防與干預(yù)迫在眉睫^[1]。兒童肥胖的發(fā)生和發(fā)展極其復(fù)雜，膳食攝取和運(yùn)動消耗的不均衡是導(dǎo)致兒童青少年肥胖的重要因素。肥胖兒童可進(jìn)一步發(fā)展成青少年代謝綜合征，若持續(xù)至成年可能會引發(fā)高血壓、糖尿病、冠心病、痛風(fēng)及其他病癥，近遠(yuǎn)期危害極大，所以早期預(yù)防和積極干預(yù)尤為重要。

維生素D是機(jī)體所需的一類脂溶性維生素，其對鈣和骨的平衡至關(guān)重要^[2]，1，25-二羥維生素D[1，25-（OH）₂D]是其活性形式，通過與維生素D受體（VDR）結(jié)合發(fā)揮生理作用。VDR存在于人體多系統(tǒng)中，包括骨骼系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等。1，25-（OH）₂D通過與VDR結(jié)合參與調(diào)節(jié)各種細(xì)胞的增殖、分化和凋亡，使其具有免疫調(diào)節(jié)、抑制腫瘤發(fā)生、抗炎、抗心血管疾病等作用。

近年來，有研究發(fā)現(xiàn)兒童肥胖與維生素D缺乏（VDD）或不足之間存在顯著相關(guān)性^[3]，維生素D可能通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的活動來影響肥胖。因此，VDD可能不再是一種疾病，而是導(dǎo)致肥胖兒童代謝疾病的中介。本文結(jié)合近年來的相關(guān)國內(nèi)外研究進(jìn)展，探討兒童VDD與兒童肥胖的關(guān)系、影響因素及干預(yù)治療。

1 兒童肥胖與維生素D的相互作用

1.1 兒童肥胖對VDD的影響

維生素D不足或缺乏在肥胖兒童中很常見^[4-8]，且BMI與維生素D的水平呈負(fù)相關(guān)^[5]。國內(nèi)有學(xué)者對50名肥胖兒童和30名健康兒童進(jìn)行了對照試驗(yàn)，以評估其循環(huán)血清25-羥維生素D[25-（OH）D]水平，結(jié)果表明肥胖組循環(huán)血清25-（OH）D水平顯著低于對照組，且肥胖程度越嚴(yán)重，循環(huán)血清25-（OH）D水平越低^[9]。類似的，國外學(xué)者對384名兒童和青少年進(jìn)行的橫斷面研究表明兒童肥胖是維生素D缺乏癥的一個(gè)危險(xiǎn)因素，青少年肥胖兒童可能更易伴VDD^[10]。另一項(xiàng)薈萃分析搜索了3 155篇相關(guān)文章分析得出，發(fā)現(xiàn)兒童肥胖與維生素D缺乏癥之間的關(guān)聯(lián)風(fēng)險(xiǎn)為1.41[95%CI（1.26，1.59）]^[11]。肥胖兒童維生素D缺乏癥的高患病率足以引起我們的重視，及時(shí)糾正VDD不僅能避免維生素缺乏癥，對其社會情緒發(fā)育也是至關(guān)重要的，建議肥胖兒童應(yīng)提前預(yù)防或及時(shí)干預(yù)VDD。

1.1.1 容積稀釋 兒童肥胖伴隨VDD或不足的原因有很多，除了肥胖兒童不良的飲食習(xí)慣和較少的運(yùn)動致紫外線照射減少外，維生素D的容積稀釋是目前被廣泛接受的觀點(diǎn)之一。脂溶性是維生素D的特性之一，肥胖兒童相對提供了更大的儲存空間，從而導(dǎo)致血清維生素D濃度顯著降低。類似的研究結(jié)果表明，脂肪中過量儲存的維生素D不僅會降低脂肪組織相關(guān)代謝酶的活性，還會降低循環(huán)血清25-（OH）D的濃度^[5]，這也解釋了維生素D水平與BMI之間的反比關(guān)系的原因。那是否可以通過減肥來提高血清維生素D水平？國內(nèi)外學(xué)者對此進(jìn)行了研究。一部分結(jié)果表明，在進(jìn)行減肥的同時(shí)，可伴隨循環(huán)血清25-（OH）D水平升高^[12-13]，而另一部分結(jié)果顯示減輕體重并不會顯著增加血清維生素D水平^[14]。這一矛盾的出現(xiàn)，提示肥胖兒童的VDD是多種因素作用的結(jié)果，不能僅用容積稀釋說明。

1.1.2 脂肪固存假說 維生素D的脂肪固存假說也被認(rèn)為是肥胖兒童VDD的主要原因^[15]。通過一項(xiàng)前瞻性對照研究，劉瑞萍等^[16]對198名肥胖兒童和145名健康兒童進(jìn)行了維生素D干預(yù)治療，結(jié)果表明，肥胖兒童的肥胖程度越重，他們對補(bǔ)充劑的反應(yīng)越差。同樣的，Tayde等^[17]發(fā)現(xiàn)服用相同劑量的維生素D制劑后，肥胖兒童血清維生素D濃度的增加幅度比正常兒童低2.2倍。從而說明維生素D的脂溶性特性使其大部分儲存于脂肪組織中，致使肥胖兒童的維生素D生物利用度不如正常兒童，呈顯著低水平。這也解釋了肥胖兒童的血漿維生素D水平不足的原因。

1.1.3 代謝性脂肪肝 非酒精性脂肪肝（NAFLD）與肥胖息息相關(guān)，其發(fā)病機(jī)制主要與葡萄糖-胰島素平衡代謝障礙有關(guān)^[18]。由于代謝性疾病與NAFLD之間的緊密聯(lián)系，這種疾病被重新命名為代謝性脂肪肝（MAFLD）^[19]。近年來，鑒于MAFLD與肥胖之間的密切聯(lián)系，維生素D在MAFLD中的潛在作用引起了諸多學(xué)者的興趣。目前已有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，低水平循環(huán)血清25-（OH）D與通過生物化學(xué)、影像學(xué)或活檢診斷的MAFLD相關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析對這些數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)，其中NAFLD受試者VDD的可能性比對照組高26%^[20]。Hourigan等^[21]通過測量經(jīng)活檢確診為非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的102名兒童的血清，發(fā)現(xiàn)NAFLD兒童VDD的患病率高達(dá)78%。我們還從動物研究中了解到，VDR的正常功能對肝臟纖維化至關(guān)重要，因?yàn)榍贸齎DR的小鼠表現(xiàn)出伴有纖維化的自發(fā)性肝損傷^[22]。Barchetta等^[18]表示，肝臟VDR表達(dá)與組織病理學(xué)上的NAFLD嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)?？傮w而言，已發(fā)表研究的數(shù)據(jù)表明，與對照組相比MAFLD受試者更有可能缺乏維生素D。然而，由于上述研究的性質(zhì)（即橫斷面研究）和局限性（包括MAFLD診斷方法、研究組之間的臨床異質(zhì)性和VDD癥定義的非統(tǒng)一），無法確定結(jié)果的明確方向性。

1.1.4 其他 一些學(xué)者指出脂肪組織中有表達(dá)與維生素D代謝相關(guān)的酶，參與維生素D的代謝，對維生素D具有緩沖作用，可以阻止其活性形式的不受控制的合成，導(dǎo)致肥胖者的血漿維生素D水平降低^[23]。劉義洋等^[24]使用橫斷面調(diào)查，對廣州市部分小學(xué)、初中和高中學(xué)生進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，超重或肥胖學(xué)生的維生素D補(bǔ)充劑使用率欠佳，呈較低水平，這也可能是肥胖兒童普遍不足的原因之一。

1.2 VDD對肥胖的影響

關(guān)于VDD對肥胖的影響，焦點(diǎn)仍較多集中在VDD參與肥胖發(fā)病機(jī)制的假設(shè)研究中。有學(xué)者認(rèn)為循環(huán)血清25-（OH）D水平取決于脂肪組織中維生素D的儲存，這表明脂肪組織可能通過調(diào)節(jié)維生素D影響肥胖^[25]。Shi等^[26]在早期的研究中指出1，25-（OH）₂D通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞Ca²⁺的信號傳遞來協(xié)調(diào)脂肪生成和溶解。不僅如此，1，25-（OH）₂D還可通過增加脂解和異丙腎上腺素刺激的脂肪分解，減少三酰甘油的積累。因此，攝入維生素D可減少細(xì)胞內(nèi)脂肪積累并增加脂肪溶解^[27]。

既往研究中，VDD、瘦素和肥胖三者的關(guān)系頗受關(guān)注。瘦素是一種在脂肪細(xì)胞中表達(dá)的激素，以自由結(jié)合的形式在血清中循環(huán)，它的表達(dá)與分泌都與身體脂肪和脂肪細(xì)胞大小相關(guān)^[28-29]。一項(xiàng)較早的研究顯示，肥胖與瘦素關(guān)系密切，其通過調(diào)節(jié)身體脂肪質(zhì)量，在控制體重方面起著重要作用^[29]，且瘦素與脂肪質(zhì)量直接相關(guān)。循環(huán)的瘦素分子將有關(guān)脂肪組織中儲存的能量的信息傳遞到大腦（下丘腦），使食欲下降并影響能量消耗。學(xué)者們認(rèn)為血循環(huán)中維生素D參與機(jī)體瘦素合成過程，其缺乏會導(dǎo)致瘦素水平下降，但儲存于人體脂肪細(xì)胞內(nèi)的循環(huán)血清25-（OH）D則可抑制瘦素分泌^[30-31]。肥胖者VDD及脂肪細(xì)胞內(nèi)25-（OH）D含量增多均可導(dǎo)致體內(nèi)瘦素水平降低。當(dāng)肥胖兒童合并VDD時(shí)，可致瘦素低水平狀態(tài)。然而，在對血清瘦素的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖的特點(diǎn)不是瘦素缺乏，而是高瘦素水平，有研究表明，血清瘦素水平有一個(gè)閾值水平，高于該水平，瘦素?zé)o法進(jìn)入腦脊液，到達(dá)調(diào)節(jié)食欲的下丘腦區(qū)域，血清瘦素高有可能只是單純反映了人體內(nèi)的高脂肪組織水平^[28]，所以考慮高瘦素水平與肥胖狀態(tài)的“瘦素抵抗”有關(guān)^[28-29]。根據(jù)瘦素與肥胖的關(guān)系，有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D可以提高身體對瘦素的利用率^[32]?？偟膩碚f，瘦素參與脂肪的代謝，維生素D不僅參與瘦素合成且可對抗肥胖狀態(tài)下的“瘦素抵抗”，三者關(guān)系密切，提示補(bǔ)充維生素D在干預(yù)肥胖中可能具有一定作用，三者更深入的關(guān)系可通過進(jìn)一步研究證實(shí)。

除上述支持維生素D影響肥胖的證據(jù)以外，也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，由于缺乏維生素D，使得甲狀旁腺激素釋放增加，從而促進(jìn)脂肪細(xì)胞中的鈣的流入，反而促進(jìn)脂肪生成^[32]。由此可見，VDD通過多種機(jī)制影響肥胖，VDD是兒童肥胖的眾多危險(xiǎn)因素之一。

2 糾正肥胖兒童的VDD

2.1 補(bǔ)充維生素D對肥胖的影響

關(guān)于補(bǔ)充維生素D是否可以干預(yù)肥胖這一觀點(diǎn)，目前尚存爭議。部分研究表明補(bǔ)充維生素D可顯著降低受試者的BMI^[33]。如Cordeiro等^[34]通過對照試驗(yàn)向誘導(dǎo)性肥胖大鼠補(bǔ)充維生素D，結(jié)果顯示補(bǔ)充維生素D的實(shí)驗(yàn)組大鼠的體重增加速率下降、腹部脂肪沉積和脂質(zhì)分布得到改善。提示補(bǔ)充維生素D可能是降低體重增加速率和干預(yù)肥胖的良好策略。相反，也有部分研究結(jié)果并不支持維生素D在治療肥胖方面的作用^[35-36]。一項(xiàng)薈萃分析通過分析大量相關(guān)研究數(shù)據(jù)得出干預(yù)性研究并不支持補(bǔ)充維生素D對體重的有益作用的結(jié)論^[14]。同樣，Abbas^[37]也指出補(bǔ)充維生素D可以預(yù)防肥胖，但不會導(dǎo)致體重減輕。因此，補(bǔ)充維生素D與兒童肥胖治療之間的因果關(guān)系尚不充分，兩者之間的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。

2.2 VDD治療對肥胖的影響

2.2.1 高劑量治療肥胖兒童VDD 關(guān)于如何治療超重和肥胖兒童的VDD和不足仍是臨床面臨的一大難題，不同國家對于這一治療有不同的標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床工作中被廣泛借鑒的是美國內(nèi)分泌學(xué)會于2011年發(fā)布的指南^[38]。該指南指出，對于肥胖兒童，建議補(bǔ)充至少2～3倍劑量的維生素D（至少6 000～10 000 U/d）治療VDD，使血清25-（OH）D水平達(dá)到30 ng/mL以上，然后維持在3 000～6 000 U/d。法國兒科學(xué)會營養(yǎng)委員會則建議有潛在超重或肥胖潛在風(fēng)險(xiǎn)的兒童，可以選擇在冬季為5～10歲的肥胖兒童服用維生素D，80 000 IU單劑量和100 000 IU單劑量，或者選擇在1～10歲年齡段內(nèi)連續(xù)補(bǔ)充維生素D^[39]。對于肥胖兒童維生素D缺乏癥，指南均建議給予高劑量治療量。

Tayde等^[17]發(fā)現(xiàn)服用相同單劑量（150 000 IU）維生素D，肥胖兒童的血清維生素D濃度的上升幅度較正常兒童低2.2倍。同樣，一項(xiàng)非隨機(jī)試驗(yàn)表明，肥胖兒童對標(biāo)準(zhǔn)劑量維生素D3的反應(yīng)明顯低于非肥胖兒童^[40]。由此可見肥胖兒童的肥胖程度越重，對補(bǔ)充劑的反應(yīng)性越差^[16]，進(jìn)一步證明治療肥胖兒童VDD需給予高劑量?；诖?，國內(nèi)研究者對維生素D不足或缺乏的8～18歲肥胖兒童給予補(bǔ)充25 000 IU/周的維生素D，發(fā)現(xiàn)85%的兒童達(dá)到了維生素D充足率^[41]。在另外一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，35名患有VDD癥的肥胖青少年接受了劑量為4 000 IU/d（28 000 IU/周）的維生素D的補(bǔ)充，6個(gè)月后93%受試者安全地達(dá)到了足夠的水平^[42]。Asghari等^[43]對378名符合條件的兒童進(jìn)行了一項(xiàng)分組對照試驗(yàn)，并分別在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)對他們進(jìn)行600、1 000和2 000 IU/d的維生素D治療，與600 IU/d組相比，在補(bǔ)充1 000和2 000 IU/d后，25-（OH）D的濃度顯著增加。

綜上，建議給予高劑量的維生素D治療肥胖兒童的VDD，由于研究存在異質(zhì)性（如國籍、季節(jié)、日照時(shí)間等方面差異；受劑量給予不明確的影響，不同程度低于指南中推薦的劑量），提示未來需要通過大量臨床研究獲得數(shù)據(jù)，以便更準(zhǔn)確地量化和評估治療藥物的劑量。

2.2.2 高劑量治療肥胖兒童VDD的安全性 高劑量服用維生素D治療時(shí)是否會產(chǎn)生毒性作用，美國內(nèi)分泌學(xué)會對此做出了界定：在缺乏醫(yī)療監(jiān)督的情況下，維生素D劑量不應(yīng)超過以下范圍：6 月以下的嬰兒最大膳食補(bǔ)充量為1 000 U/d；6個(gè)月～1歲的嬰兒不超過1 500 U/d；1～3歲兒童的劑量不應(yīng)超過2 500 U/d；4～8歲兒童不應(yīng)超過3 000U/d；8歲以上兒童的劑量不應(yīng)超過4 000 U/d^[37]。當(dāng)為了糾正VDD，需要更大劑量的維生素D時(shí)，0～1歲的兒童可以補(bǔ)充2 000 U/d的維生素D；1～18歲的兒童可以補(bǔ)充4 000 U/d的維生素D。在臨床工作中，可適當(dāng)參考該指南對肥胖兒童VDD進(jìn)行安全的高劑量治療。

3 總結(jié)

肥胖和VDD互相影響，成為兒童肥胖的危險(xiǎn)因素之一，與容積稀釋、脂肪固存、代謝性脂肪肝、維生素D劑服用率差等多因素密不可分。維生素D可以減少脂肪堆積，增加脂肪溶解，也可以提高瘦素利用率，改善肥胖兒童的新陳代謝。肥胖兒童治療VDD需高劑量維生素D補(bǔ)充劑，以確保血清維生素D濃度達(dá)到健康兒童的水平，具體高劑量仍需大量臨床數(shù)據(jù)規(guī)范，且適用于治療我國兒童VDD的劑量使用標(biāo)準(zhǔn)也需進(jìn)一步數(shù)據(jù)支持。由于研究的異質(zhì)性和混雜性，干預(yù)肥胖對于改善VDD狀態(tài)的作用尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究來澄清兩者之間聯(lián)系。

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（收稿日期：2023-04-10） （本文編輯：郝天煜）

*基金項(xiàng)目：2022年度自治區(qū)衛(wèi)生健康科技計(jì)劃項(xiàng)目（202201046）

①內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生院 內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059

②內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院

通信作者：武書麗