C反應(yīng)蛋白與白蛋白比值對(duì)Ⅰb～Ⅱa期宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值

王立平 侯 丹

在我國(guó)宮頸癌為發(fā)病率較高的惡性腫瘤[1]，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全世界每年新增宮頸癌病例約51萬(wàn)，我國(guó)每年新增宮頸癌病例約14萬(wàn)，發(fā)病率占全世界的25%[2]。宮頸癌嚴(yán)重威脅女性的生命健康，約30%患者因?qū)m頸癌復(fù)發(fā)或進(jìn)展而喪失生命[3]。手術(shù)為該病治療的首選方式，因該病發(fā)病初期易被忽視，部分患者確診時(shí)已發(fā)展至中晚期，錯(cuò)過(guò)手術(shù)的最佳時(shí)期，故該病的復(fù)發(fā)率與病死率均較高，因此，對(duì)于宮頸癌的早期確診及術(shù)前預(yù)測(cè)病理特征具有重要意義[4]。隨著對(duì)腫瘤病理學(xué)研究的不斷深入，機(jī)體炎癥、免疫與腫瘤的進(jìn)展及預(yù)后的關(guān)系被廣泛關(guān)注[5]。研究表明，中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）、血小板、白蛋白（albumin,ALB）等在癌癥的炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮著決定性作用[6]。C-反應(yīng)蛋白/白蛋白比值（CRP/albumin ratio,CAR）既可反映機(jī)體炎癥的嚴(yán)重程度，又可體現(xiàn)慢性消耗性疾病對(duì)機(jī)體的消耗程度，具有極高的學(xué)術(shù)研究?jī)r(jià)值[7]。國(guó)外已將CAR廣泛應(yīng)用于對(duì)癌癥及危重病癥等疾病的評(píng)估中，然而宮頸癌作為消耗性疾病之一，關(guān)于CAR對(duì)其發(fā)病、進(jìn)展及預(yù)后轉(zhuǎn)歸的影響研究較少。本研究就CAR對(duì)Ⅰb～Ⅱa期宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年11月至2018年11月北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院收治的宮頸癌行手術(shù)治療患者84例作為研究對(duì)象，年齡25～75歲，平均（49.15±13.44）歲，體重指數(shù)（BMI）20～28 kg/m2。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合《宮頸癌診斷與治療指南（第四版）》[8]中宮頸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合FIGO 2009宮頸癌分期Ⅰb～Ⅱa期標(biāo)準(zhǔn)；2）術(shù)前未進(jìn)行相關(guān)手術(shù)、放療、化療等治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）其他惡性腫瘤疾病，重度凝血及代謝、免疫功能障礙；2）宮頸手術(shù)史；3）重度肝、腎疾??；4）感染性疾病或風(fēng)濕、類(lèi)風(fēng)濕疾病。

1.3 治療方法

對(duì)臨床分期較高或腫瘤直徑較大（Ⅰb2～Ⅱa2期）的患者，術(shù)前予以1～2個(gè)療程的輔助化療治療。對(duì)經(jīng)輔助化療后符合手術(shù)條件且分期較低、腫瘤直徑較?。á馼1～Ⅱa1期）的患者進(jìn)行手術(shù)治療。手術(shù)治療為：（開(kāi)腹或腹腔鏡下）廣泛全子宮/廣泛宮頸切除±盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣。術(shù)后病理檢查提示具有高危因素（1.淋巴結(jié)陽(yáng)性；2.切緣陽(yáng)性；3.宮旁浸潤(rùn)）患者，術(shù)后予以補(bǔ)充放化療等輔助治療。

1.4 隨訪方式

通過(guò)電話或門(mén)診復(fù)診等方式對(duì)宮頸癌術(shù)后患者進(jìn)行連續(xù)3年的隨訪，隨訪初始時(shí)間為術(shù)后24 h，截至2021年11月30日。術(shù)后兩年內(nèi)每?jī)蓚€(gè)月隨訪1次，術(shù)后第3年，每季度隨訪1次，觀察患者終點(diǎn)事件（死亡、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移）發(fā)生情況。并依據(jù)隨訪期間預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況，將患者分為預(yù)后良好組（n=57）與預(yù)后不良組（n=27）。

1.5 觀察指標(biāo)

收集所有患者術(shù)前24 h的臨床病理資料，包括年齡、BMI、臨床分期、腫瘤大小、病理類(lèi)型、手術(shù)方式、是否輔助化療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、是否保留卵巢和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[血清CRP、ALB、同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）、中性粒細(xì)胞數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)]。并計(jì)算全身炎癥指數(shù)（systemic inflammation response index,SIRI）=中性粒細(xì)胞數(shù)×單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；CAR=CRP/ALB。

1.6 術(shù)后復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)

1）術(shù)后180 d后或補(bǔ)充放化療治療結(jié)束后180 d后出現(xiàn)新發(fā)病灶；2）B型超聲、CT或PET-CT等檢查顯示疾病復(fù)發(fā)，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶；3）新發(fā)病灶病理活檢檢測(cè)結(jié)果提示為宮頸癌復(fù)發(fā)或病灶轉(zhuǎn)移。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；對(duì)單因素篩查后的有意義指標(biāo)行多因素Logistic回歸分析影響宮頸癌患者術(shù)后患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；CAR對(duì)宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值采用受試者工作特征曲線（ROC）進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及觀察指標(biāo)

預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者年齡、BMI、臨床分期、是否輔助化療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、術(shù)后是否保留卵巢差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者腫瘤大小、病理類(lèi)型、CRP、ALB、Hcy、SIRI、CAR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料及觀察指標(biāo)比較

2.2 對(duì)宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

將上述兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腫瘤大小、病理類(lèi)型、CRP、ALB、Hcy、SIRI、CAR行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示SIRI、CAR是宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)影響因素的Logistic回歸分析

2.3 CAR對(duì)宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的判斷價(jià)值

術(shù)前24 h的CAR值對(duì)宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的判斷價(jià)值的ROC下面積為0.858，NPR最佳界值為2.950，敏感度為0.815，特異度為0.930，約登指數(shù)為0.745。見(jiàn)圖1。

圖1 CAR對(duì)宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC

3 討論

宮頸癌是一種發(fā)病率較高的惡性消耗性疾病之一[9]，其發(fā)病是由多因素、多機(jī)制、多步驟、多癌癥基因類(lèi)型共同參與形成的。該病發(fā)病初期易被忽視，大部分患者確診時(shí)已發(fā)展至終末期，且因人流、懷孕、房事不節(jié)等因素造成該病的發(fā)病年齡呈年輕化趨勢(shì)。因此，對(duì)于宮頸癌的早期篩查須引起重視[10]。在惡性消耗性腫瘤微環(huán)境下，疾病的發(fā)病、進(jìn)展、轉(zhuǎn)歸預(yù)后與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，疾病的進(jìn)展已不僅與腫瘤細(xì)胞的分化、增殖相關(guān)，亦受機(jī)體免疫、炎癥等機(jī)制的影響[11]。相關(guān)研究表明，炎癥反應(yīng)對(duì)宮頸癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)歸具有重要的診斷價(jià)值，同時(shí)，對(duì)于機(jī)體炎癥參數(shù)的預(yù)處理能有效提高宮頸癌患者的生存率[12]。

SIRI是經(jīng)中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等計(jì)算而來(lái)，是全新的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物[13]，可參與腫瘤的發(fā)病、轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散、進(jìn)展過(guò)程。淋巴細(xì)胞數(shù)目減少可誘使腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移速度加快，中性粒細(xì)胞可通過(guò)促腫瘤血管形成[14]，提高組織浸潤(rùn)性而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞迅速增殖、分化、轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)。CRP與ALB是構(gòu)成CAR的兩部分，前者可作為影響多種癌癥轉(zhuǎn)歸預(yù)后的獨(dú)立因子。CRP作為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，由肝臟分泌，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)感染、炎癥疾病、手術(shù)機(jī)械損傷后其水平驟然升高，這是機(jī)體對(duì)炎癥刺激的生理性反應(yīng)[15-16]。腫瘤會(huì)促使機(jī)體在炎癥微環(huán)境下大量分泌白細(xì)胞介素-6（IL-6），當(dāng)IL-6水平升高時(shí)會(huì)誘使機(jī)體CRP水平增加，而CRP水平直接影響腫瘤細(xì)胞的分化、機(jī)體組織損傷、炎癥反應(yīng)程度等。腫瘤微環(huán)境下可使CRP、IL-6等炎癥因子高表達(dá)，其水平升高亦加重了腫瘤的病情。當(dāng)CRP、IL-6等炎癥因子及其受體結(jié)合時(shí)，可激活JAK通路等[17-18]，加速腫瘤細(xì)胞的增殖、分化，提高其抗衰亡能力及轉(zhuǎn)移速率。且炎癥反應(yīng)前的微環(huán)境可提升機(jī)體氧化應(yīng)激水平，該環(huán)境有利于腫瘤細(xì)胞的分化、增殖、轉(zhuǎn)移[19]。ALB是由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，其水平低提示機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不佳，處于高消耗狀態(tài)[20-21]。相關(guān)研究表明，血清ALB在促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)發(fā)生中發(fā)揮重要作用[22]，其水平亦可作為惡性腫瘤病情嚴(yán)重程度的評(píng)估因子。ALB水平較低時(shí)機(jī)體免疫力較差，與腫瘤相關(guān)的炎癥因子迅速分泌、活化、結(jié)合，從而促進(jìn)惡性腫瘤增殖[23]。研究顯示，當(dāng)ALB水平小于35 g/L時(shí)，惡性腫瘤患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率及病死率較高[24]。CAR對(duì)于預(yù)測(cè)宮頸癌的死亡率及復(fù)發(fā)率具有較高的特異性及敏感性，是Ⅰb～Ⅱa期宮頸癌患者預(yù)后不良的新型預(yù)判指標(biāo)，其敏感度明顯高于其他炎癥因子[25]。CAR水平升高，提示胰腺癌、卵巢癌、宮頸癌、肝癌等惡性腫瘤患者預(yù)后較差。CRP及ALB是目前臨床中較為常見(jiàn)的指標(biāo)，具有采集簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉等特點(diǎn)，本研究將CAR用于對(duì)宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況的預(yù)測(cè)，結(jié)果顯示，高CAR患者具有較高的宮頸癌復(fù)發(fā)率，提示CAR升高患者具有較高的炎癥反應(yīng)程度。

本研究中，預(yù)后良好組與預(yù)后不良組患者年齡、BMI、臨床分期、是否輔助化療、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、術(shù)后是否保留卵巢差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而腫瘤大小、病理類(lèi)型、CRP、ALB、Hcy、SIRI、CAR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CAR變化與SIRI、CRP、Hcy水平正相關(guān)，與ALB水平負(fù)相關(guān)，提示CAR與宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者感染程度及免疫功能有關(guān)，對(duì)評(píng)估宮頸癌術(shù)后病情和預(yù)后有一定的參考價(jià)值。

將兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的腫瘤大小、病理類(lèi)型、CRP、ALB、Hcy、SIRI、CAR情況行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示SIRI、CAR是監(jiān)測(cè)宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素，提示SIRI、CAR可作為預(yù)測(cè)宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究對(duì)CAR水平與宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況行ROC分析，結(jié)果顯示CAR對(duì)判斷宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感度為81.5%，特異度為93.0%，說(shuō)明CAR在預(yù)測(cè)宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)方面具有較好的敏感性和特異性。

綜上所述，腫瘤直徑≥4 cm、腺癌、高CRP、高Hcy、高SIRI、高CAR及低ALB均提示宮頸癌術(shù)后患者預(yù)后不良，對(duì)疾病的預(yù)后及復(fù)發(fā)有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。SIRI及CAR可作為預(yù)測(cè)宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CAR在預(yù)測(cè)宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)方面具有較好的敏感性和特異性。但同時(shí)應(yīng)考慮到本研究是單中心、少樣本的初步研究，因此CAR對(duì)宮頸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的判斷價(jià)值有待大樣本多中心的研究加以證實(shí)，以期為宮頸癌患者的臨床治療及試驗(yàn)研究提供幫助。