某三甲醫(yī)院急診頭孢菌素類抗菌藥物皮膚敏感試驗(yàn)結(jié)果真實(shí)世界研究

羅 俊 曾 錚 陸志杰 劉國(guó)萍 覃福禮 韋坤璇

頭孢菌素類抗菌藥物是一種半合成的廣譜抗菌藥物，具有殺菌力強(qiáng)、安全性高、可及性強(qiáng)、臨床療效顯著等優(yōu)點(diǎn)。目前，頭孢菌素類抗菌藥物已廣泛應(yīng)用于成人、兒童各類感染性疾病治療中。同時(shí)，其引起的各類不良反應(yīng)也不斷出現(xiàn)，其中最嚴(yán)重的反應(yīng)是過(guò)敏性休克?，F(xiàn)臨床上普遍習(xí)慣使用皮膚敏感試驗(yàn)（以下簡(jiǎn)稱皮試）作為預(yù)先判斷頭孢菌素類抗菌藥物是否會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的衡量標(biāo)準(zhǔn)[1]。但國(guó)內(nèi)對(duì)頭孢菌素類抗菌藥物使用前進(jìn)行皮試的態(tài)度并不統(tǒng)一，近年來(lái)，越來(lái)越多學(xué)者、學(xué)術(shù)團(tuán)體對(duì)頭孢菌素類抗菌藥物皮試的預(yù)測(cè)價(jià)值和必要性質(zhì)疑[2-4]。2021年4月，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了《β內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮膚試驗(yàn)指導(dǎo)原則》（下文簡(jiǎn)稱“國(guó)家指導(dǎo)原則”）[5]，從國(guó)家層面對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物皮試進(jìn)行了規(guī)范：頭孢菌素類抗菌藥物除說(shuō)明書要求進(jìn)行皮試或有過(guò)敏史情況外，均不需進(jìn)行皮試。同時(shí)，該《指導(dǎo)原則》“鼓勵(lì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、相關(guān)學(xué)術(shù)組織等對(duì)我國(guó)青霉素、頭孢菌素過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行調(diào)查，為我國(guó)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物皮試試劑的最佳組合提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)”。事實(shí)上，從政策的發(fā)布到醫(yī)務(wù)人員觀念的轉(zhuǎn)變，仍需時(shí)間重新認(rèn)知和真實(shí)世界研究結(jié)果支撐[6]。本研究就某三甲醫(yī)院急診頭孢菌素類抗菌藥物皮試結(jié)果進(jìn)行分析，評(píng)估影響頭孢菌素類抗菌藥物皮試結(jié)果的因素，為抗菌藥物合理使用，政府行政部門決策提供可靠的數(shù)據(jù)參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為病例回顧性分析研究，利用醫(yī)院信息系統(tǒng)，提取廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科2021年1-12月以下患者信息：所有使用頭孢菌素類抗菌藥物（其中包括注射用頭孢呋辛鈉、注射用頭孢美唑鈉、注射用頭孢西丁鈉、注射用頭孢曲松鈉、注射用頭孢他啶）皮試陽(yáng)性患者（以下簡(jiǎn)稱：皮試陽(yáng)性組），收集藥物品規(guī)、廠家、使用數(shù)量等信息，以及患者性別、年齡、民族、人口來(lái)源、診斷、過(guò)敏史、用藥過(guò)敏后處理情況信息。同時(shí)提取皮試陰性用藥后發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)患者（以下簡(jiǎn)稱：皮試陰性組）的相應(yīng)信息。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）使用頭孢菌素類抗菌藥物；2）有頭孢菌素類抗菌藥物皮試結(jié)果及處理記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡、性別、科室、藥物名稱、藥物產(chǎn)地、皮試結(jié)果中任何一項(xiàng)信息不明確者。

1.3 皮試方法

所有頭孢菌素類抗菌藥物均采用原藥作皮試，皮試液質(zhì)量濃度均為250～500 μg/ml，具體濃度按藥品規(guī)格（0.5～1.0 g/支），稀釋2 000倍得到[7]。皮試操作規(guī)程按照醫(yī)院護(hù)理操作規(guī)程和相關(guān)制度進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用IBM SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，分類變量運(yùn)用χ2檢驗(yàn)，偏態(tài)資料之間的比較采用秩和檢驗(yàn)（Mann-WhitneyU）檢驗(yàn)。用單因素和多因素Logistic回歸分析，若單因素Logistic回歸分析中P＜0.1，則將相應(yīng)變量納入多因素Logistic回歸分析模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

提取在急診使用頭孢菌素類抗菌藥物或擬使用頭孢菌素類抗菌藥物皮試患者4 917例的病歷信息，進(jìn)行個(gè)人信息安全過(guò)濾后，有291例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，對(duì)兩組患者性別、民族、年齡、人口來(lái)源、診斷、過(guò)敏史、皮試時(shí)間、后續(xù)處理情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 Logistic回歸分析

在單因素Logistic回歸分析皮試陽(yáng)性組和皮試陰性組影響抗菌藥物過(guò)敏后續(xù)處理情況的分析中，發(fā)現(xiàn)所有指標(biāo)均P＞0.1，因此不再進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：性別、民族、年齡、人口來(lái)源、診斷、過(guò)敏史、皮試時(shí)間均不是影響皮試陽(yáng)性組和皮試陰性組抗菌藥物過(guò)敏后續(xù)處理情況的相關(guān)因素（P＞0.05）。見(jiàn)表2～3。

表2 皮試陽(yáng)性組影響抗菌藥物過(guò)敏后續(xù)處理情況的單因素Logistic回歸分析

表3 皮試陰性組影響抗菌藥物過(guò)敏后續(xù)處理情況的單因素Logistic回歸分析

3 討論

各地方頭孢菌素類抗菌藥物皮試專家共識(shí)已在近年提出，除非說(shuō)明書明確要求，頭孢菌素類抗菌藥物使用前不需要再進(jìn)行皮試，同時(shí)鼓勵(lì)進(jìn)行更多頭孢菌素類抗菌藥物皮試相關(guān)真實(shí)世界研究[8]。筆者挑選了某三甲醫(yī)院進(jìn)行頭孢菌素類抗菌藥物皮試較為集中、相關(guān)數(shù)據(jù)較為完善的急診輸液室進(jìn)行真實(shí)世界回顧性研究。按醫(yī)院管理規(guī)定，頭孢菌素類抗菌藥物皮試陽(yáng)性均歸為潛在頭孢菌素類抗菌藥物過(guò)敏患者，不再予以使用頭孢菌素類抗菌藥物。將因頭孢菌素類抗菌藥物皮試陽(yáng)性而需要換藥輸液的患者作為試驗(yàn)組，頭孢皮試陰性后輸液發(fā)生過(guò)敏的患者則作為對(duì)照組。比較兩組過(guò)敏患者相關(guān)數(shù)據(jù)，并嘗試對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析和研究，以試圖發(fā)現(xiàn)更多頭孢菌素類抗菌藥物使用的真實(shí)世界結(jié)果。

患者頭孢皮試陽(yáng)性后，處理方式為：更換其他頭孢菌素類和其他抗菌藥物（如克林霉素、克拉霉素等非β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物）進(jìn)行抗感染治療。本研究結(jié)果顯示，在觀察組和對(duì)照組基線無(wú)差異情況下，兩組預(yù)后情況并無(wú)差異，均未再出現(xiàn)過(guò)敏情況。從表2可以看出，不同性別、民族（壯族是廣西人口最多的少數(shù)民族）、年齡、人口來(lái)源、感染部位、過(guò)敏史、皮試時(shí)間患者皮試結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見(jiàn)，之前報(bào)道的可能影響皮試結(jié)果的因素[9]，在本研究中均未在統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果上得到體現(xiàn)。

本研究結(jié)果顯示，皮試陽(yáng)性與頭孢菌素類抗菌藥物是否會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)并沒(méi)有明確的相關(guān)性，這與之前的一項(xiàng)研究[10]結(jié)果相同。與此同時(shí)，本研究患者中有約1/3是兒童，皮試陽(yáng)性會(huì)對(duì)其未來(lái)產(chǎn)生巨大的影響。1）患兒感染時(shí)未能及時(shí)使用較為安全的β-內(nèi)酰胺類藥物，存在發(fā)生更多藥物相關(guān)不良反應(yīng)的可能性[11-12]；2）兒童時(shí)期使用過(guò)多大環(huán)內(nèi)酯類藥物，可能是造成該類藥物在成人細(xì)菌耐藥性增高的因素之一；3）一旦被貼上β-內(nèi)酰胺類藥物皮試陽(yáng)性的標(biāo)簽，在目前認(rèn)知環(huán)境下，均會(huì)被理解為患者對(duì)β-內(nèi)酰胺類藥物過(guò)敏，后續(xù)感染治療大多數(shù)情況下均不會(huì)再使用β-內(nèi)酰胺類藥物進(jìn)行抗感染治療。雖然兩者不能等同，但觀念不能在短時(shí)間內(nèi)得到改觀[13-15]。這可能也是導(dǎo)致其他類抗菌藥物，如大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類藥物的濫用，以及濫用后細(xì)菌耐藥率升高的原因[16-17]。

國(guó)家指導(dǎo)原則鼓勵(lì)開(kāi)展更多的與β-內(nèi)酰胺類藥物相關(guān)的真實(shí)世界研究。但由于經(jīng)費(fèi)、人力資源有限，本研究未進(jìn)行多中心真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究，只選取了急診就診患者，來(lái)源較為單一，未能覆蓋住院患者數(shù)據(jù)，結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚。本研究為單中心研究，數(shù)據(jù)與樣本量均較少，未能全面、真實(shí)反映皮試試驗(yàn)預(yù)測(cè)頭孢菌素類抗菌藥物過(guò)敏的有效性，可能存在偏倚。

皮試過(guò)程中各種因素均可能影響頭孢菌素類抗菌藥物皮試結(jié)果，皮試陽(yáng)性與頭孢菌素類抗菌藥物發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)性不高，皮試結(jié)果的臨床指導(dǎo)價(jià)值有待商榷。而用藥前過(guò)敏史詢問(wèn)、準(zhǔn)備搶救藥物顯得更為必要。本研究屬于回顧性數(shù)據(jù)挖掘分析，可能存在較多偏倚，結(jié)論有待更大樣本的研究或前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。