不同抗菌藥物對(duì)幽門螺桿菌感染合并消化性潰瘍的治療效果及對(duì)微生物菌群的影響

陳 超

消化性潰瘍是一種常見的消化系統(tǒng)疾病，是指在各種致病因子的相互作用下，黏膜出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)與脫落、壞死形成的潰瘍[1-2]。大多數(shù)消化性潰瘍是由于胃腸道黏膜被胃蛋白酶或胃酸自身消化而引起的。該病可出現(xiàn)在胃、食管、十二指腸等位置，其中胃潰瘍與十二指腸潰瘍最為常見。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球5%～10%人群終生患消化性潰瘍[3]。該病發(fā)病率高、病程長，易反復(fù)發(fā)作，可對(duì)患者生命質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。有研究顯示，消化性潰瘍的發(fā)生與幽門螺桿菌（Hp）的感染密切相關(guān)，目前臨床對(duì)于該疾病的治療多采用質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合抗菌藥物，臨床效果顯著[4-6]。該療法對(duì)胃酸分泌有較好抑制作用，但會(huì)影響Hp根除率，不利于潰瘍愈合。同時(shí)患者對(duì)于抗菌藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)，也會(huì)影響治療依從性，所以，合理選用抗菌藥物成為Hp感染合并消化性潰瘍治療的熱點(diǎn)研究內(nèi)容[7]。因此，為提升消化性潰瘍的臨床治療效果，本研究就不同抗菌藥物對(duì)Hp感染合并消化性潰瘍的治療效果及對(duì)微生物菌群的影響進(jìn)行分析?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月至2022年10月葫蘆島市中心醫(yī)院收治的400例Hp感染合并消化性潰瘍患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為A、B、C、D 4組，每組100例。4組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 4組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)胃鏡檢查確診為消化性潰瘍，且Hp呈陽性[8]；2）意識(shí)清晰、有溝通能力；3）近兩周內(nèi)未服用過抗菌藥物及復(fù)方谷氨酰胺顆粒；4）自愿參與本研究并簽署了知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）精神疾??；2）病歷資料不全；3）溝通障礙；4）有胃腸道手術(shù)史；5）對(duì)本研究所用藥物過敏；6）嚴(yán)重肝、腎功能不全；7）惡性腫瘤。

1.3 治療方法

所有患者均采用抗菌藥物+艾司奧美拉唑+枸櫞酸鉍鉀治療，艾司奧美拉唑（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20046379）口服，20 mg/次，2次/d；枸櫞酸鉍鉀（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H10920098）口服，0.6 g/次，2次/d。

A組患者應(yīng)用抗菌藥物為左氧氟沙星（廣東東陽光藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020056）口服，0.1 g/次，2次/d；呋喃唑酮（天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020160）口服，0.1 g/次，2次/d。B組患者抗菌藥物采用甲硝唑（山西津華暉星制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H14021736）口服，0.2 g/次，3次/d；阿莫西林（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準(zhǔn)字H2000326）口服，1 g/次，2次/d。C組患者予以阿莫西林口服，1 g/次，2次/d；呋喃唑酮口服，0.1 g/次，2次/d。D組患者應(yīng)用克拉霉素片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065652）口服，0.25 g/次，2次/d；阿莫西林口服，1 g/次，2次/d。4組患者均治療2個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1）炎癥因子：抽取患者治療前后的空腹肘靜脈血，以3 000 r/min的速度進(jìn)行離心處理，取上層清液，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）、白細(xì)胞介素-2（interleukin-2,IL-2）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）水平。2）腸道菌群：在治療前后分別檢測患者腸道菌群情況。具體方法為：①在無菌狀態(tài)下進(jìn)行采樣，取患者10 g新鮮糞便置入?yún)捬豕迌?nèi)部并送檢；②目的菌群與培養(yǎng)基：大腸桿菌、糞腸球菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌以及糞桿菌的培養(yǎng)基分別為伊紅美藍(lán)瓊脂培養(yǎng)基（EMB）、Pfizer腸球菌選擇性瓊脂（PSE）、乳酸桿菌選擇性瓊脂（LBS）、亞硫酸鉍瓊脂培養(yǎng)基（BS）、擬桿菌膽汁七葉苷瓊脂基礎(chǔ)（BBE）；③采用光岡檢測法進(jìn)行檢測，根據(jù)細(xì)菌三級(jí)鑒定所屬水平，將獲取的菌落數(shù)據(jù)采用l g（CFU/g）表示。3）Hp根除標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)行14C尿素呼氣試驗(yàn)，若結(jié)果為陰性則患者Hp根除。4）記錄兩組患者用藥過程中腎功能輕度異常、嘔吐、腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：治療后胃鏡檢查顯示胃黏膜潰瘍基本消失，且炎癥反應(yīng)明顯改善；有效：治療后胃鏡檢查顯示胃黏膜潰瘍面積縮小30%以上，且炎癥反應(yīng)有所緩解；無效：治療后胃鏡檢查顯示胃黏膜潰瘍面積無變化或縮小低于30%，且炎癥反應(yīng)無變化，甚至加重[9]。治療有效率（%）=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用F檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

D組治療有效率明顯高于A、B、C組（P＜0.05），但A、B、C組治療有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 4組患者臨床療效比較

2.2 炎癥因子水平變化情況

治療前4組CRP、IL-2、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后4組IL-2水平升高，D組高于A、B、C組，C組高于A、B組，CRP、TNF-α水平降低，D組低于A、B、C組，C組低于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但A、B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 4組患者炎癥因子水平變化情況比較(±s)

表3 4組患者炎癥因子水平變化情況比較(±s)

組別 例數(shù)CRP(μg/ml) IL-2(μg/L) TNF-α(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A組 100 143.47±14.25 96.21±13.934.44±1.31 6.02±1.25 18.84±3.21 13.68±3.12 B組 100 144.81±15.69 95.11±10.844.32±1.43 6.54±1.54 18.52±2.11 13.61±2.33 C組 100 143.21±15.37 61.12±16.124.41±1.37 7.32±0.32 17.87±3.21 12.13±2.52 D組 100 145.25±18.37 53.46±8.48 4.51±1.38 8.46±0.42 18.57±3.63 10.33±2.62 F值 0.555 14.952 0.128 9.957 0.100 10.195 P值 0.575 0.001 0.879 0.001 0.904 0.001

2.3 腸道微生物菌群

治療前4組腸道菌群情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后4組患者乳酸桿菌、雙歧桿菌以及類桿菌水平升高，D組高于A、B、C組，C組高于A、B組，大腸桿菌及糞腸球菌水平降低，D組低于A、B、C組，C組低于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但A、B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 4組患者腸道菌群情況比較(CFU/g,±s)

表4 4組患者腸道菌群情況比較(CFU/g,±s)

組別 例數(shù)乳酸桿菌 雙歧桿菌 類桿菌 大腸桿菌 糞腸球菌治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A組 100 6.37±0.23 6.47±0.34 8.45±0.35 8.52±0.218.34±0.228.41±0.258.77±0.568.55±0.54 6.85±0.316.62±0.29 B組 100 6.35±0.47 6.49±0.43 8.41±0.43 8.54±0.438.37±0.358.45±0.368.74±0.378.53±0.38 6.88±0.266.63±0.36 C組 100 6.38±0.34 6.65±0.52 8.47±0.42 8.67±0.378.35±0.468.71±0.258.78±0.428.35±0.21 6.86±0.376.42±0.31 D組 100 6.34±0.35 6.81±0.52 8.43±0.25 8.91±0.228.36±0.238.84±0.388.73±0.468.16±0.35 6.83±0.326.16±0.23 F值 0.675 15.892 0.525 13.436 1.010 9.575 0.390 12.070 1.270 19.057 P值 0.501 0.001 0.601 0.001 0.315 0.001 0.697 0.001 0.207 0.001

2.4 不良反應(yīng)與Hp清除率

4組均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，A、C、D組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但B組不良反應(yīng)發(fā)生率高于A、C、D組（P＜0.05）；D組Hp清除率高于A、B、C組（P＜0.05），但A、B、C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 4組患者不良反應(yīng)與Hp清除率比較

3 討論

目前，臨床上認(rèn)為消化性潰瘍主要是因黏膜侵襲因素所致，其中Hp感染導(dǎo)致的消化性潰瘍約占整體病例的60%以上[10]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，Hp合并慢性消化性潰瘍久治不愈患者胃癌發(fā)病率顯著高于普通人群[11]。所以如何清除Hp，根治消化性潰瘍成為臨床研究的熱點(diǎn)內(nèi)容。以往臨床發(fā)現(xiàn)，單純采用抑制胃酸分泌藥物治療消化性潰瘍，復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～70%，因此越來越多學(xué)者推薦，通過聯(lián)合使用抗菌藥物和抑制胃酸分泌藥物，以清除Hp來徹底治愈疾病[12]。左氧氟沙星、呋喃唑酮、甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林為治療Hp感染合并消化性潰瘍的常用抗菌藥物。臨床上常采用兩種抗菌藥物聯(lián)合對(duì)其進(jìn)行治療，可進(jìn)一步提升Hp的清除效果，但何種抗菌藥物聯(lián)合治療的效果更好尚無確切定論。

本研究結(jié)果顯示，D組治療有效率明顯高于A、B、C組，但A、B、C組治療有效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。左氧氟沙星屬于廣譜抗菌藥物，主要是通過抑制細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶活性，阻滯細(xì)菌DNA合成與復(fù)制，進(jìn)而產(chǎn)生滅菌效果。呋喃唑酮屬于硝基呋喃類抗菌藥物，可用于治療細(xì)菌和原蟲引起的痢疾、腸炎、胃潰瘍等胃腸道疾病，對(duì)常見的革蘭陰性菌和陽性菌均有抑制作用，抑制細(xì)菌氧化還原酶，進(jìn)而影響細(xì)菌正常代謝[13]。甲硝唑主要是抗滴蟲及阿米巴原蟲的藥物，有抗厭氧菌作用，其會(huì)通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入血液，在厭氧菌或厭氧原蟲細(xì)胞或體內(nèi)的無氧環(huán)境中，其的硝基被還原成氨基，并發(fā)揮抗厭氧菌的作用，殺滅細(xì)菌[14]。克拉霉素與細(xì)菌核糖體50S亞基可逆性結(jié)合，抑制病菌核糖核酸水平，從而阻斷細(xì)菌新生多肽鏈的延長，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，屬于一種見效較快的廣譜抑菌劑[14]。阿莫西林口服后藥物分子中的內(nèi)酰胺基立即水解生成肽鍵，迅速和菌體內(nèi)的轉(zhuǎn)肽酶結(jié)合使之失活，切斷菌體依靠轉(zhuǎn)肽酶合成糖肽用來建造細(xì)胞壁的唯一途徑，使細(xì)菌細(xì)胞迅速成為球形體而破裂溶解，菌體最終因細(xì)胞壁損傷，水分不斷滲透而脹裂死亡[15]。本研究結(jié)果提示克拉霉素+阿莫西林治療Hp感染合并消化性潰瘍的療效更好?？死顾貙?duì)革蘭陽性菌如鏈球菌屬、肺炎球菌、葡萄球菌的抗菌作用略優(yōu)，且對(duì)誘導(dǎo)產(chǎn)生的耐紅霉素菌株亦具有一定抗菌活性?？死顾丶捌湓隗w內(nèi)的代謝產(chǎn)物對(duì)Hp的抗菌作用顯著。而阿莫西林對(duì)大多數(shù)致病的G+菌和G-菌（包括球菌和桿菌）均有強(qiáng)大的抑菌和殺菌作用，其中對(duì)肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等鏈球菌屬、不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌、糞腸球菌等需氧革蘭陽性球菌，大腸埃希菌、奇異變形菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等需氧革蘭陰性菌的不產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株及Hp具有良好的抗菌活性[16]?？死顾?阿莫西林聯(lián)合后，兩者分別從不同原理來滅殺細(xì)菌，起到相互促進(jìn)作用，能夠進(jìn)一步提升Hp感染合并消化性潰瘍的治療效果。

本研究結(jié)果顯示，治療后4組IL-2水平升高，D組高于A、B、C組，C組高于A、B組，CRP、TNF-α水平降低，D組低于A、B、C組，C組低于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但A、B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TNF-α、CRP是臨床上常見的促炎因子，能夠促使炎癥因子釋放，還可使外周和中樞神經(jīng)敏感化。IL-2是抗炎因子的一種，其水平越高，代表機(jī)體炎癥反應(yīng)越輕。提示克拉霉素+阿莫西林治療能夠更好地降低機(jī)體炎癥反應(yīng)水平[17]。治療后4組患者乳酸桿菌、雙歧桿菌以及類桿菌水平升高，D組高于A、B、C組，C組高于A、B組，大腸桿菌及糞腸球菌水平降低，D組低于A、B、C組，C組低于A、B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但A、B組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腸道菌群平衡可穩(wěn)定腸道微生態(tài)系統(tǒng)，加速人體對(duì)礦物質(zhì)的吸收，一旦失衡就會(huì)導(dǎo)致有益菌發(fā)生變化，過度激活免疫系統(tǒng)，造成腸道功能紊亂[18]。正常人體內(nèi)含有的腸道菌主要包括乳桿菌、腸球菌、腸桿菌以及雙歧桿菌，而當(dāng)腸道功能紊亂時(shí)患者體內(nèi)對(duì)于人體有益的雙歧桿菌和乳酸桿菌會(huì)隨之減少，造成腸道菌群失調(diào)，出現(xiàn)腹瀉、腹痛等癥狀。D組腸道微生物菌群優(yōu)于其他3組，也證明了克拉霉素+阿莫西林對(duì)消化性潰瘍療效顯著，能夠進(jìn)一步改善患者腸道菌群水平。A、C、D組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但B組不良反應(yīng)發(fā)生率高于A、C、D組；D組Hp清除率高于A、B、C組，但A、B、C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hp對(duì)于阿莫西林的耐藥性較低，因此消化性潰瘍患者在抑制胃酸分泌藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合阿莫西林進(jìn)行治療，能夠提升Hp清除率，且安全性較高[19]。另外克拉霉素代替甲硝唑能夠進(jìn)一步提升治療效果的同時(shí)，提高Hp清除率，這主要是因?yàn)榭死顾卦谙赖乃嵝原h(huán)境中穩(wěn)定性較高，在體外也存在較強(qiáng)的抗Hp作用，能夠通過抑制細(xì)胞核蛋白50S亞基結(jié)合，對(duì)細(xì)菌蛋白合成產(chǎn)生抑制作用，從而提升Hp清除率。有研究顯示，甲硝唑長期口服易發(fā)生不良反應(yīng)，而且出現(xiàn)Hp耐藥菌株的概率較高[20]，與本研究結(jié)果相符。

綜上所述，Hp感染合并消化性潰瘍采用兩種抗生素+艾司奧美拉唑+枸櫞酸鉍鉀治療均有一定臨床療效，但應(yīng)用克拉霉素+阿莫西林作為抗菌藥物進(jìn)行治療療效更顯著，能夠有效降低患者炎癥因子水平，改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，提升Hp清除率，且安全性較高。