棕櫚酸帕利哌酮與利培酮長效注射劑治療精神分裂癥有效性和安全性的Meta分析

楊越茗 劉永軍

精神分裂癥是一種多發(fā)病于青壯年時期的慢性精神類疾病，主要癥狀包括陽性癥狀、陰性癥狀以及認知缺陷。由于對精神分裂癥認知不足，我國精神分裂癥患者的就診率與規(guī)范治療率均較低[1]。同時，精神分裂癥病情易反復，近50%患者最終會出現(xiàn)精神殘疾，從而給個人、家庭及社會帶來極大負擔。全球疾病負擔研究（global burden of disease,GBD）顯示，2019年我國精神分裂癥傷殘調(diào)整生命年（disability-adjusted life year,DALY）為250.99年/10萬人，并呈逐年上升趨勢。

確診精神分裂癥的患者應(yīng)盡早使用抗精神病藥治療。第一代抗精神病藥又稱典型抗精神病藥，如氯丙嗪等，可作用于多巴胺能受體，是治療精神分裂癥陽性癥狀的有效藥物；第二代抗精神病藥又稱非典型抗精神病藥，如氯氮平、利培酮和帕利哌酮等，其引發(fā)錐體外系不良反應(yīng)（extra pyramidal symptoms,EPS）的概率較小[1]，已逐漸成為治療精神分裂癥的一線選擇。

從病程來看，精神分裂癥可分為急性期、鞏固期和維持期3個階段，不同階段的治療策略有所差異，但預防復發(fā)的目標貫穿整個病程。多個真實世界研究結(jié)果表明，抗精神病藥的長效劑型（longacting antipsychotics,LAAP）可減少患者服藥次數(shù)，提升治療依從性，從而降低復發(fā)風險[2-6]。棕櫚酸帕利哌酮注射劑（paliperidone palmitate long-acting injection,PP-LAI）和利培酮長效注射劑（risperidone long-acting injection,RLAI）是目前臨床常用的兩種抗精神病藥長效制劑，也是臨床防治指南中的Ⅰ級推薦用藥[1]。本研究旨在檢索并分析國內(nèi)外相關(guān)文獻，對比PP-LAI和RLAI治療精神分裂癥的安全性和有效性差異，從而為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：1）研究設(shè)計：臨床隨機對照試驗。2）研究對象：符合《國際疾病分類第十一次修訂本》[7]或《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第五版）》[8]診斷標準的精神分裂癥患者。3）干預措施：PP-LAI和RLAI。4）結(jié)局指標：有效性評價指標包括患者治療前后陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale,PANSS）評分差值、個人和社會功能量表（personal and social performance scale,PSP）評分差值和有效率；安全性評價指標包括總不良反應(yīng)發(fā)生率、心血管不良反應(yīng)發(fā)生率、EPS發(fā)生率、催乳素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率、睡眠障礙發(fā)生率和血糖相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。

排除標準：1）研究設(shè)計：綜述類、病例報道、動物實驗、藥理學研究、案例分析以及藥物經(jīng)濟學評價等非臨床隨機對照試驗研究；2）研究對象：包括患有其他合并癥的精神分裂癥患者；3）結(jié)局指標：缺少有效性和安全性相關(guān)數(shù)據(jù)；4）非中英文文獻；5）重復發(fā)表文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺等中文數(shù)據(jù)庫，以及PubMed、The Cochrane library和Elsevier等英文數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括“棕櫚酸帕利哌酮”“帕利哌酮棕櫚酸鹽”“帕利哌酮棕櫚酸酯”“善思達”“善妥達”“利培酮長效注射劑”“注射用利培酮微球”“利培酮長效針劑”和“瑞欣妥”；英文檢索詞包括“paliperidone palmitate”“l(fā)ong-acting risperidone”。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

首先剔除重復文獻，再閱讀標題及摘要進行初篩，最后閱讀全文進行復篩。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括研究的一般信息、臨床信息、結(jié)局指標和方法學數(shù)據(jù)四部分。

1.4 文獻質(zhì)量評價

使用The Cochrane偏倚風險評估工具，從隨機序列的產(chǎn)生、分配隱藏、實施者和參與者盲法、結(jié)局評估盲法、選擇性報告和其他偏倚6部分對文獻質(zhì)量進行評價。

1.5 統(tǒng)計學分析

使用RevMan 5.4對提取的數(shù)據(jù)進行合并，其中有效率、總不良反應(yīng)發(fā)生率和各類不良反應(yīng)發(fā)生率是二分類變量，采用相對危險度（relative risk,RR）作為合并統(tǒng)計量；PANSS評分差值和PSP評分差值是連續(xù)性變量，采用均數(shù)差（mean difference,MD）作為合并統(tǒng)計量。對所納入的研究進行χ2檢驗，若I2＞50%且P＜0.05，則表明異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型合并；反之則使用固定效應(yīng)模型。繪制森林圖，并使用漏斗圖分析關(guān)鍵指標的發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選

初步檢索獲得相關(guān)文獻538篇，剔除重復文獻后為524篇，通過閱讀標題和摘要進行初篩，得到文獻99篇，最后閱讀全文進行復篩，得到納入Meta分析的10篇文獻[9-18]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

在納入的10篇文獻中，有7篇國內(nèi)文獻[9-15]，3篇國外文獻[16-18]。有效性數(shù)據(jù)的分析集共10個，包含2 629例患者；安全性數(shù)據(jù)的分析集共9個，包括2 984例患者。各分析集的具體信息見表1。

表1 10篇納入文獻的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價結(jié)果

納入研究的偏倚風險評價結(jié)果見表2。在所納入的文獻中，中文文獻質(zhì)量偏低，偏倚風險較大；英文文獻質(zhì)量普遍較高，隨機分配、分配隱藏和盲法的應(yīng)用情況較好，結(jié)果數(shù)據(jù)均較完整。

表2 納入研究的偏倚風險評價結(jié)果

2.4 異質(zhì)性檢驗和Meta分析結(jié)果

2.4.1 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的有效率比較異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究在有效率指標上存在異質(zhì)性（P＜0.05，I2＞50%），所以采用隨機效應(yīng)模型對各研究的效用值進行加權(quán)定量合并。PP-LAI組患者的有效率是RLAI組的1.02倍（95%CI：0.92～1.14，P＞0.05），結(jié)果無顯著性差異。見圖2。

通過逐一剔除法進行敏感性分析，所得結(jié)果均與剔除前一致，即PP-LAI與RLAI的有效率無顯著性差異，結(jié)果穩(wěn)健。見表3。

表3 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥有效率的敏感性分析

2.4.2 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的PANSS評分差值比較異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究在PANSS差值上的異質(zhì)性較?。≒＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應(yīng)模型對各研究的效用值進行合并。PP-LAI組與RLAI組治療精神分裂癥的PANSS評分差值無顯著差異（MD=0.12，95%CI：-0.92～1.16，P＞0.05）。見圖3。

圖3 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥PANSS評分差值比較的森林圖

2.4.3 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的PSP差值比較異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究在PSP差值上的異質(zhì)性較?。≒＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應(yīng)模型對各研究的效用值進行合并。PP-LAI組與RLAI組治療精神分裂癥的PSP評分差值無顯著性差異（MD=-0.70，95%CI：-1.94～0.54，P＞0.05）。見圖4。

圖4 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥PSP差值比較的森林圖

2.4.4 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究在總不良反應(yīng)發(fā)生率上的異質(zhì)性較?。≒＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應(yīng)模型對各研究的效用值進行加權(quán)定量合并。PP-LAI組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率是RLAI組的1.00倍（95%CI：0.95～1.06，P＞0.05），結(jié)果無顯著性差異。見圖5。

圖5 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥總不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.4.5 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的心血管不良反應(yīng)發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究在心血管不良反應(yīng)發(fā)生率上的異質(zhì)性較?。≒＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應(yīng)模型對各研究的效用值進行加權(quán)定量合并。PP-LAI組患者的心血管不良反應(yīng)發(fā)生率是RLAI組的1.16倍（95%CI：0.67～2.02，P＞0.05），結(jié)果無顯著性差異。見圖6。

圖6 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥心血管不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.4.6 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的EPS發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究在EPS發(fā)生率上的異質(zhì)性較?。≒＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應(yīng)模型對各研究的效用值進行加權(quán)定量合并。PP-LAI組患者的EPS發(fā)生率顯著低于RLAI組（RR=0.68，95%CI：0.52～0.88，P＜0.05）。見圖7。

圖7 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥EPS發(fā)生率比較的森林圖

2.4.7 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的催乳素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究在催乳素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率上的異質(zhì)性較小（P＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應(yīng)模型對各研究的效用值進行加權(quán)定量合并。PP-LAI組患者的催乳素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率是RLAI組的1.05倍（95%CI：0.66～1.65，P＞0.05），結(jié)果無顯著性差異。見圖8。

圖8 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥催乳素相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.4.8 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的睡眠障礙發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究在睡眠障礙發(fā)生率上的異質(zhì)性較?。≒＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應(yīng)模型對各研究的效用值進行加權(quán)定量合并。PP-LAI組患者的睡眠障礙發(fā)生率是RLAI組的1.08倍（95%CI：0.86～1.36，P＞0.05），結(jié)果無顯著性差異。見圖9。

圖9 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥睡眠障礙發(fā)生率比較的森林圖

2.4.9 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的血糖相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，各研究在血糖相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率上的異質(zhì)性較小（P＞0.05，I2＜50%），所以采用固定效應(yīng)模型對各研究的效用值進行加權(quán)定量合并。PP-LAI組患者的血糖相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于RLAI組（RR=0.52，95%CI：0.29～0.91，P＜0.05）。見圖10。

圖10 PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥血糖相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

2.5 發(fā)表偏倚分析

對有效率和總不良反應(yīng)發(fā)生率結(jié)果繪制漏斗圖，結(jié)果顯示有效率的漏斗圖較為對稱，發(fā)表偏倚較小；但總不良反應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖較不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。見圖11～12。

圖11 有效率的漏斗圖

圖12 總不良反應(yīng)發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

本研究共納入10篇文獻，在對各指標相關(guān)數(shù)據(jù)進行合并前，均分別進行了異質(zhì)性檢驗，其中有效率指標的異質(zhì)性較大，所以使用隨機效應(yīng)模型進行分析，獲得了更加保守的結(jié)果。同時，有效率的敏感性分析表明，有效率的異質(zhì)性并不是單一文獻所造成的，所以可能的異質(zhì)性來源包括：1）各研究觀察有效率的時間不一致，從68 d到53周不等；2）“有效”的評價標準不一致，其中劉曉蓓[11]認為治療前后的PANSS評分差值≥50%才表示有效，Pandina等[18]將治療前后的PANSS評分差值≥30%作為標準，部分研究[12-14]將治療前后的PANSS評分差值≥25%作為標準，而何雪梅[10]沒有設(shè)定具體指標，僅將治療后癥狀有無明顯改善作為有效的評判指標；3）各研究對于隨機分配、分配隱藏和盲法的應(yīng)用情況不一致，中文文獻的偏倚風險更高。盡管存在上述可能的異質(zhì)性來源，但本研究納入Meta分析的文獻數(shù)量較少，所以無法對有效率進行亞組分析，存在一定局限性。此外，有研究表明，抗精神病藥引起血清催乳素水平升高的程度與患者性別相關(guān)[19]，即不同性別的患者發(fā)生催乳素相關(guān)不良反應(yīng)的概率可能有所差異，但本研究缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，所以無法進行亞組分析，存在一定局限性。

精神分裂癥是一類慢性疾病，患者需要長期治療。我國防治指南明確指出，首發(fā)精神分裂癥患者的維持治療至少需要2年；復發(fā)過1次的患者需要治療3～5年；復發(fā)多次的患者需要治療5年以上[1]。在患者治療期間，依從性至關(guān)重要，因為較差的依從性常導致疾病復發(fā)。使用抗精神病藥期間所發(fā)生的不良反應(yīng)是影響精神分裂癥患者依從性的主要因素之一，在所有相關(guān)類別的不良反應(yīng)中，遲發(fā)性運動障礙和代謝相關(guān)不良反應(yīng)對患者身心的影響最為嚴重。本研究結(jié)果顯示，PP-LAI與RLAI治療精神分裂癥的有效率和總不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異，但相比RLAI，PP-LAI引發(fā)EPS以及血糖相關(guān)不良反應(yīng)的概率更小，即對患者的身心健康的影響可能也更小，若患者可以因此提高用藥依從性，其復發(fā)風險也將相應(yīng)降低。改善劑型也是提高患者用藥依從性的有效手段之一，從標準口服片劑（standard oral tablet,SOT），到口腔速崩片（orally disintegrating tablets,ODT），再到長效注射針劑，給藥間隔越長，患者用藥就越方便，在提高患者依從性的同時也可以減少復發(fā)次數(shù)和醫(yī)療資源的消耗，從而顯著降低醫(yī)療成本。本研究所涉及的棕櫚酸帕利哌酮是每月注射1次的劑型（paliperidone palmitate 1-monthly,PP1M），而每3個月注射一次的劑型（paliperidone palmitate 3-monthly,PP3M）也已在我國上市并進入醫(yī)保，此外，每6個月注射一次的劑型（paliperidone palmitate 6-monthly,PP6M）也于2021年獲得美國食品藥品管理局（FDA）的上市批準?？咕癫∷幍拈L效制劑具有眾多優(yōu)勢，但也存在劑量調(diào)整靈活性低和價格昂貴等局限性，臨床應(yīng)結(jié)合患者癥狀、病史和經(jīng)濟水平等因素，個體化地選擇用藥方案。