近十年中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)研究文獻分析及質(zhì)量評價

徐歡歡 蘇鵬麗 郭文勇 劉 駿 顧 浩 于亞南 黨海霞

藥物經(jīng)濟學(xué)研究旨在利用有限的衛(wèi)生費用，實現(xiàn)藥物資源的合理、高效配置，為藥品管理決策提供參考[1]，已廣泛應(yīng)用于藥品定價、指導(dǎo)臨床合理用藥、優(yōu)化臨床治療方案、醫(yī)療保險藥品目錄篩選等領(lǐng)域[2]。近年來，我國藥物經(jīng)濟學(xué)文獻數(shù)量呈迅速增長趨勢，但研究質(zhì)量參差不齊[3]。中成藥作為我國藥品市場的重要組成部分，為保障人民群眾健康發(fā)揮了重要作用。然而，由于特定的歷史原因，中成藥同類品種較多，臨床研究質(zhì)量普遍較低，能夠提供高質(zhì)量循證證據(jù)的研究數(shù)量不足，對中成藥的管理決策形成了較大的挑戰(zhàn)[4]。如何提高中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)研究質(zhì)量，為藥品管理決策提供參考，已成為中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)研究亟待解決的問題。

本研究通過檢索2012-2022年國內(nèi)外已發(fā)表的中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)相關(guān)文獻，在對文獻中經(jīng)濟學(xué)評價研究關(guān)鍵因素進行系統(tǒng)地整理、歸納、分析的基礎(chǔ)上，采用《衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價報告標(biāo)準(zhǔn)共識2022清單》（consolidated health economic evaluation reporting standards 2022,CHEERS 2022）評價文獻質(zhì)量，以明確現(xiàn)階段中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)研究文獻的質(zhì)量和存在的問題，以期為提高我國中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)研究水平提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

以“藥物經(jīng)濟學(xué)分析”“藥物經(jīng)濟學(xué)評價”“衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)分析”“成本-效果分析”“成本-效用分析”“成本-效益分析”“最小成本分析”“cost-effectiveness analysis”“cost-utility analysis”“cost-benefit analysis”“cost-minimization analysis”“Pharmacoeconomic analysis”“economic evaluation”“economic assessment”“Health economics analysis”為主題詞，在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、Web of Science、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中檢索中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)評價相關(guān)文獻。檢索時限為2012年1月至2022年11月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）中成藥相關(guān)的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)或藥物經(jīng)濟學(xué)研究文獻；2）干預(yù)措施和對照措施均為藥物治療，包括口服劑、注射劑和貼劑；3）有明確的藥物經(jīng)濟學(xué)評價方法。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）中成藥聯(lián)合其他中醫(yī)藥治療方法，如中成藥聯(lián)合針灸治療等；2）述評；3）綜述或相關(guān)的文獻計量學(xué)研究；4）會議論文或理論方法介紹；5）與碩博論文內(nèi)容重復(fù)；6）國外文獻譯文。

1.3 文獻信息提取及質(zhì)量評價

使用Microsoft Excel 2016，由兩位研究者分別對納入的文獻進行信息提取，提取內(nèi)容包括文獻標(biāo)題、第一作者、年份、中成藥名稱、疾病、研究方法、成本、健康產(chǎn)出、敏感性分析方法等。然后，按照CHEERS 2022清單中的28個條目對納入的文獻進行質(zhì)量評價[5]。評分標(biāo)準(zhǔn)為：每個條目“完全符合”記1分，“部分符合”記0.5分，“不符合”記0分，“不適用”不計分，計算納入文獻的總得分（總分為28分）。其中，報告質(zhì)量得分≥23.8分（即≥總分的85%）為優(yōu)秀；19.6～23.8分（即總分的70%～85%）為良好；15.4～19.6分（即總分的55%～70%）為合格；＜15.4分（即＜總分的55%）為不合格[6]。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

初步檢索中英文文獻共計18 583篇。經(jīng)去除重復(fù)文獻，按照預(yù)先設(shè)定的納排標(biāo)準(zhǔn)閱讀文章標(biāo)題和摘要初篩、閱讀全文后復(fù)篩，最終滿足納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻共計288篇。文獻檢索流程見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2.2 納入文獻的總體情況

2.2.1 文獻基本情況本研究共納入文獻288篇，其中中文文獻279篇，英文文獻9篇。2012-2014年文獻發(fā)表數(shù)量穩(wěn)步上升，2015年數(shù)量略有下降，隨后又逐漸增長，2017年文獻發(fā)表數(shù)量達34篇，2018-2020年文獻發(fā)表數(shù)量略有下降，2021年文獻發(fā)表數(shù)量開始回升，2022年發(fā)表文獻38篇。文獻發(fā)表情況見圖2。

圖2 近十年中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)文獻發(fā)表數(shù)量

2.2.2 文獻內(nèi)部特征從制劑類型看，本研究納入的288篇文獻中，注射劑（120篇，41.67%）和膠囊劑（49篇，17.01%）是研究重點，其次為顆粒劑32篇（11.11%），丸劑21篇（7.29%），口服液13篇（4.51%），片劑13篇（4.51%），貼劑9篇（3.13%），栓劑4篇（1.39%），其他劑型6篇（2.08%），見圖3。此外，21篇研究類文獻屬同一中成藥不同劑型之間的對比。

圖3 藥物經(jīng)濟學(xué)研究中中成藥劑型分布

從研究的疾病看，主要為心腦血管疾?。?28篇，44.44%）和呼吸系統(tǒng)疾病（61篇，21.81%），其次為腫瘤（21篇，7.29%）、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。?8篇，6.25%）、骨科疾?。?8篇，6.25%）、消化系統(tǒng)疾?。?7篇，5.90%）、泌尿系統(tǒng)疾?。?篇，3.13%）、婦科病（9篇，3.13%）、皮膚?。?篇，2.43%）。見圖4。

圖4 中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)研究疾病類型分布

從研究角度看，明確研究角度的僅有74篇，其中應(yīng)用全社會角度（25篇，33.78%）和衛(wèi)生體系角度（25篇，33.78%）的研究較多，其次是患者角度（11篇，14.86%）、醫(yī)療機構(gòu)角度（7篇，9.46%）和醫(yī)療保障支付方角度（6篇，8.11%）。

從研究時限和貼現(xiàn)看，研究時限普遍較短，小于1年的有234篇（81.25%），大于1年的僅有34篇（11.81%）。有20篇（6.94%）文獻沒有明確說明其研究時限。在研究時限超過1年的34篇文獻中，僅有16篇對其成本進行了貼現(xiàn)，貼現(xiàn)率為3%～8%。

從閾值設(shè)定看，在182篇進行增量分析的文獻中僅有66篇（36.26%）報告了閾值范圍，其中52篇（78.79%）閾值范圍為我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（gross domestic product,GDP）的1～3倍，12篇（18.18%）為患者自身意愿支付范圍，1篇（1.52%）[7]使用了美國臨床與經(jīng)濟學(xué)評價研究所推薦的閾值，1篇（1.52%）[8]通過專家訪談確定閾值范圍。

2.2.3 評價方法藥物經(jīng)濟學(xué)評價常用的方法有成本-效果分析（cost-effectiveness analysis,CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis,CUA）、成本-效益分析（cost-benetit analysis,CBA）和最小成本分析（cost-minimization analysis,CMA）[9]。本研究發(fā)現(xiàn)CEA使用最多，達222篇（77.08%），使用CUA的有23篇（7.99%），使用CMA和CBA的分別有16篇（5.56%）和4篇（1.39%），同時使用兩種及以上評價方法的有23篇（7.99%）。見表1。

表1 中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)研究評價方法分布

2.2.4 成本類型成本指在藥物治療過程中所有相關(guān)資源耗費的貨幣表現(xiàn)，通常包括直接成本、間接成本與隱性成本[10]。本研究中284篇文獻（98.52%）計算了直接成本中的直接醫(yī)療成本，其中116篇（40.85%）文獻只計算了直接醫(yī)療成本中的藥品成本。藥品成本的數(shù)據(jù)，通常以315網(wǎng)站、藥智網(wǎng)和米內(nèi)網(wǎng)公布的價格為準(zhǔn)。16篇（5.63%）文獻計算了直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本。28篇（9.86%）文獻計算了直接成本和間接成本。在納入的所有文獻（288篇）中均未計算隱性成本。

2.2.5 健康產(chǎn)出指標(biāo)及數(shù)據(jù)來源藥物經(jīng)濟學(xué)評價中健康產(chǎn)出指標(biāo)包括效果/療效、效用和效益三類[11]。本研究中241篇（83.68%）文獻以效果為主要健康產(chǎn)出指標(biāo)；以效用、效益為主要健康產(chǎn)出指標(biāo)的文獻分別為24篇（8.33%）、4篇（1.39%）。19篇（6.60%）文獻測算了效果和效用兩項指標(biāo)。

效果指標(biāo)主要為有效率（189篇，65.63%），數(shù)據(jù)來源以隨機對照試驗（randomized controlled trial,RCT）為主（225篇，78.13%）。效用指標(biāo)均為質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life years,QALYs），主要來源于歐洲五維健康量表（EQ-5D）數(shù)據(jù)，并使用日本的效用積分體系將其轉(zhuǎn)化為效用值。效益數(shù)據(jù)主要來源于臨床問卷調(diào)查。

2.2.6 模型使用和敏感性分析本研究僅有62篇（21.53%）文獻使用了模型，其中41篇（66.13%）使用決策樹模型，21篇（33.87%）使用馬爾可夫模型。16篇（76.19%）使用馬爾可夫模型的文獻研究時限超過5年。3篇（7.31%）使用決策樹模型的研究時限超過1年。

198篇（68.75%）文獻開展了敏感性分析，142篇（71.72%）文獻只進行單因素敏感性分析，37篇（18.69%）文獻同時進行單因素敏感性分析和概率敏感性分析，19篇（9.60%）文獻進行了多因素敏感性分析。總體來看，敏感性分析較為簡單，多是對藥品成本進行分析，數(shù)據(jù)浮動范圍是藥價的10%～30%，僅有55篇（27.78%）文獻對健康產(chǎn)出指標(biāo)進行了分析。

2.3 研究文獻的質(zhì)量評價

2.3.1 總體質(zhì)量對納入文獻的報告質(zhì)量按CHEERS 2022清單的28個條目進行評價，288篇文獻的平均得分為14.33分，中位數(shù)為14分，最低得分為9分[12]，最高得分為21分[13]，眾數(shù)為14分（42篇）。其中，5篇（0.74%）文獻報告質(zhì)量良好，87篇（21.40%）為合格，196篇（77.86%）為不合格。2012-2022年文獻總體質(zhì)量在波動中上升。2012年平均分最低（11.50分），2022年平均分最高（15.70分）。

2.3.2 CHERRES 2022清單具體條目得分288篇文獻中，第一部分的標(biāo)題平均得分為0.78分，第二部分的摘要和第三部分引言幾乎所有研究均完全符合報告規(guī)范。第四部分方法中的研究人群、研究時限和健康產(chǎn)出選擇、結(jié)局測量及假設(shè)等條目（平均得分大于0.80分）以及第五部分結(jié)果中的研究參數(shù)及主要結(jié)局等條目（平均得分均大于0.90分）匯報情況較好。值得注意的是，第四部分的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)分析方案、研究角度、貼現(xiàn)率、貨幣價格日期和轉(zhuǎn)換、模型原理與描述、分布效應(yīng)和第七部分的資金來源等條目缺乏說明，平均得分均小于0.30分。文獻沒有利益相關(guān)者、患者或受影響的其他人等第三方參與，僅有1篇文獻進行了異質(zhì)性分析，而研究確切說明基金支持和利益沖突的僅有5篇。見表2。

表2 CHEERS 2022清單條目具體得分情況

3 討論

近年來，在國家醫(yī)保目錄、基本藥物目錄等以“價值”為導(dǎo)向的藥品準(zhǔn)入與使用等管理政策的要求與驅(qū)動下，中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)評價研究快速增長。本研究對近十年來中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)評價研究文獻系統(tǒng)梳理后顯示，中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)評價發(fā)文量總體呈上升趨勢，評價的劑型以注射劑最多，病種主要集中于心腦血管和呼吸系統(tǒng)疾病。評估要素分析顯示中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)研究存在研究角度不明確、成本測算簡略、健康產(chǎn)出指標(biāo)單一等問題。CHEERS評價顯示，文獻質(zhì)量整體較低，平均得分僅為14.33分（總分28分），明顯低于化學(xué)藥和生物制劑類藥物的經(jīng)濟學(xué)評價。

3.1 深化成本和健康產(chǎn)出兩大核心要素的測量與評價

成本測算是藥物經(jīng)濟學(xué)評價的基礎(chǔ)。本研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)文獻對藥品成本之外的其他直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱性成本的考量不足。有學(xué)者認(rèn)為研究中試驗藥物和對照藥物在治療期間進行的輔助檢查等成本基本相同[14]，間接成本和隱性成本較難收集或涉及此類成本較少而不計入測算[15-16]。成本測量應(yīng)與所選的研究角度和研究范圍一致，基于評估角度全面核算[17-18]。

健康產(chǎn)出測量是藥物經(jīng)濟學(xué)評價的關(guān)鍵技術(shù)環(huán)節(jié)。本研究與楊男等[19]的研究結(jié)果相似，效果仍是使用最多的指標(biāo)，且多為有效率，主要與早期中成藥臨床試驗研究中效果指標(biāo)多為治愈率或好轉(zhuǎn)率有關(guān)[20]。國內(nèi)外藥物經(jīng)濟學(xué)研究指南所推薦的效用指標(biāo)[21]的應(yīng)用率僅為14.93%，主要與健康效用值的收集存在一定困難有關(guān)。雖然《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南（2020版）》推薦使用基于健康效用量表，如五維健康量表（EQ-5D）、六維健康調(diào)查簡表（Short-Form Six-Dimensions,SF-6D）等的間接測量法獲取效用值，但臨床常使用無法測量效用值的疾病特異性非效用量表，此時需要通過映射法實現(xiàn)衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)研究[22]。因此，未來在中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)評價研究中，可加強前瞻性臨床試驗的開展、積極推進疾病特異性非效用量表到普適性效用量表的映射研究。

3.2 多維提升中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)研究報告質(zhì)量

本研究結(jié)果顯示中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)文獻報告質(zhì)量欠佳（平均質(zhì)量得分14.33分，總分28分），僅有30.20%（87篇）的文獻質(zhì)量合格，低于我國化學(xué)藥品文獻質(zhì)量和美國、澳大利亞等國的衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)文獻研究質(zhì)量[23-25]。具體在研究角度、模型選取、異質(zhì)性分析、分布效應(yīng)、資金來源和利益沖突的說明等條目的報告得分較低（均小于0.3）。因此，未來需投入更多研究經(jīng)費加強藥物經(jīng)濟學(xué)評價設(shè)計、實施和報告的相關(guān)學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，以提高中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)研究質(zhì)量。

3.3 強化中醫(yī)藥特色評估要素與藥物經(jīng)濟學(xué)評價的整合

相比于化學(xué)藥和生物制品，中成藥擁有著獨特的理論體系與要素特點。本研究結(jié)果顯示，目前中成藥經(jīng)濟性評價仍沿用化學(xué)藥評價思路，在成本估算、健康產(chǎn)出等方面的中成藥特殊性考量不足。下一步，中成藥經(jīng)濟性評價應(yīng)注重中醫(yī)藥特色要素參數(shù)的整合研究。同時相較于化藥，中成藥為資源依賴性藥品，藥材價格波動性大，尤其是貴細(xì)藥材價格更是持續(xù)上升；中成藥成本與藥材的質(zhì)量、基源等密切相關(guān)，這些要素均應(yīng)納入成本核算中統(tǒng)籌[26]。在臨床評價中，中成藥臨床多聯(lián)合使用，用藥周期長，中醫(yī)藥證候療效等評價要素需整合至健康產(chǎn)出的測量中。

4 結(jié)語

藥物經(jīng)濟學(xué)評價已成為中成藥醫(yī)保目錄準(zhǔn)入、臨床合理用藥等藥品管理決策的重要支撐，而經(jīng)濟性評價中核心要素的考量及高質(zhì)量評估報告是保障科學(xué)決策的前提。本文通過對近十年文獻內(nèi)外部特征及質(zhì)量分析，從研究角度、研究時限和貼現(xiàn)、閾值設(shè)定、評價方法、成本、健康產(chǎn)出及報告質(zhì)量等方面對中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)評價中存在的優(yōu)點與不足進行了系統(tǒng)全面探討，未來，中成藥藥物經(jīng)濟性評價應(yīng)圍繞中藥材價格、藥材質(zhì)量、中醫(yī)藥特色療效評價指標(biāo)與效用指標(biāo)整合等方面開展深入研究，形成具有中醫(yī)藥特色的評價方法與指南，推動開展高質(zhì)量的中成藥藥物經(jīng)濟學(xué)評價。