BRAF和CTNNB1基因突變表現(xiàn)為泛發(fā)性藍痣樣黑色素瘤1例

林秀球, 李陽, 林俊杰, 佘昕妍, 王曉華

1.南方醫(yī)科大學(xué)皮膚病醫(yī)院,廣東 廣州 510091; 2.深圳市慢性病防治中心,廣東 深圳 518020

1 臨床資料

患者男,34歲,因“全身泛發(fā)藍黑色丘疹、結(jié)節(jié)半年余”來我院就診。半年前患者無明顯誘因腹部初起藍黑色斑丘疹,逐漸增大、高起,孤立不融合,3個月內(nèi)泛發(fā)全身,累及口腔粘膜、瞼結(jié)膜、手掌、足底,無伴全身癥狀?；颊呒韧w健,自發(fā)病以來無發(fā)熱、黃疸、乏力、納差、消瘦、肝區(qū)疼痛等表現(xiàn),無類似疾病史及相關(guān)家族史。心肺腹各系統(tǒng)檢查未見明顯異常,未捫及淺表淋巴結(jié)腫大。皮膚科檢查:全身泛發(fā)多個大小不一藍黑色丘疹、結(jié)節(jié)、斑塊,直徑3～15 mm不等,質(zhì)軟,無潰瘍壞死?？谇徽衬?、瞼結(jié)膜、手掌、足底均可見少量藍黑色斑丘疹(圖1A～1D)。皮損組織病理示表皮部分增厚,真皮大量上皮樣細胞,胞漿大而透,內(nèi)含大量噬黑素,核仁深染,少量核分裂象,間雜少量淋巴細胞(圖2)。免疫組化示HMB-45(+),Mitf(+),SOX-10(部分+),Melan-A(少量+),S-100(少量+),Ki-67約10%(+)(圖3)?；驒z測顯示:BRAF基因V600E突變c1799T>A(p.V600E),CTNNB1基因激活突變c.122C>T(p.T41I)?；颊甙l(fā)病后為查找病因于外院行全身PET-CT檢查發(fā)現(xiàn)肝臟多發(fā)結(jié)節(jié)病變,未進一步做肝臟穿刺活檢。

圖1 患者臨床圖片:全身皮膚(1A、1B)及眼結(jié)膜(1C)、口腔粘膜(1D)泛發(fā)藍黑色丘疹、結(jié)節(jié)

圖2 左手前臂藍黑色結(jié)節(jié)病理活檢:真皮全層大量上皮樣細胞,呈團、巢、簇狀分布,胞漿內(nèi)富含黑色素,或胞漿透明,核仁深染,可見核分裂象(HE,10×)

圖3 免疫組化

結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、組織病理、基因檢測及PET-CT結(jié)果,考慮診斷:①泛發(fā)性藍痣樣黑色素瘤;②肝臟占位性病變。予甲磺酸達拉非尼150 mg 2次/d、曲美替尼2 mg 1次/d治療兩個月后,皮疹縮小,未見新發(fā),肝臟結(jié)節(jié)病變較前縮小,患者目前已失訪。

2 討論

藍痣是因黑素細胞從神經(jīng)嵴向表皮遷移過程中在真皮內(nèi)停留、聚集所形成的良性腫瘤。藍痣及相關(guān)的黑素細胞增生性疾病包括藍痣、細胞性藍痣、非典型細胞藍痣和惡性藍痣等[1-2]。藍痣樣黑色素瘤(blue nevoid melanoma, BNLM)是指具有藍痣樣組織學(xué)特征的黑色素瘤,也稱惡性藍痣,呈孤立或數(shù)個藍黑色結(jié)節(jié),直徑約1 cm,病理表現(xiàn)為真皮內(nèi)大量上皮樣黑素細胞,呈結(jié)節(jié)狀浸潤性非對稱生長,可見細胞異型及有絲分裂,Ki-67約為20%[2]。藍痣好發(fā)于兒童或青少年,常為均勻藍黑色的圓頂狀丘疹,直徑<1 cm,病理特點是真皮中上部致密增厚的膠原纖維內(nèi)大量黑素細胞生長,邊界清楚呈倒楔形對稱分布,一般無有絲分裂和細胞異型[1,3]。細胞性藍痣好發(fā)于中青年,表現(xiàn)為藍色圓頂狀結(jié)節(jié),直徑通常>1 cm,組織病理特點是樹突狀或梭形黑素細胞呈結(jié)節(jié)狀或分葉狀、膨脹性非對稱生長,無明顯的細胞異型和壞死[2]。除了藍痣及相關(guān)或衍生的黑色素瘤外,還需與藍色橡皮皰樣痣綜合征(blue rubber blister nevus syndrome, BRBNs)及Carney綜合征(CNC)鑒別。BRBNS是一種與皮膚和胃腸道或其他器官多發(fā)靜脈畸形相關(guān)的罕見病,與血管生成素內(nèi)皮細胞酪氨酸激酶受體TIE2的編碼基因TEK的體細胞突變有關(guān),皮膚表現(xiàn)為全身多發(fā)大小不一的藍色結(jié)節(jié),與本病例早期皮膚表現(xiàn)相似[4]。CNC是一種罕見的常染色體顯性遺傳綜合征,與PRKAR1A基因失活突變或缺失有關(guān),以皮膚及黏膜斑點狀色素沉著、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤和心臟粘液瘤等非內(nèi)分泌腫瘤為特征,皮疹病理特點是大量上皮樣黑素細胞,核仁明顯,胞質(zhì)豐富,內(nèi)含粗顆粒狀黑色素[2,5-6]。

黑色素瘤常見BRAF和RAS基因突變,其他基因如NARS、KIT、CTNNB1等也參與了致癌信號轉(zhuǎn)導(dǎo),導(dǎo)致黑色素瘤之間的臨床和病理差異。藍痣及相關(guān)或衍生黑色細胞增生性疾病中常見GNAQ或GNA11基因突變及少量SF3B1、BAP1突變,而少見BRAF和CTNNB1基因突變[7-8]。研究表明,BRAF基因編碼絲氨酸/蘇氨酸激酶,該基因突變可能導(dǎo)致有絲分裂活化蛋白激酶(MAPK)通路的永久激活,促進細胞增殖[9]。CTNNB1基因編碼β-連環(huán)蛋白,該基因突變參與了Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路的激活,導(dǎo)致黑素細胞的增大和分化,常表現(xiàn)為深穿透性痣樣表型,具有更顯著的增殖和侵襲特征,如Breslow厚度增加、有絲分裂指數(shù)高、累及粘膜,容易發(fā)生轉(zhuǎn)移等[10-12]。CTNNB1突變的黑素瘤常常同時存在BRAF或NRAS突變,這表明MAPK和Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路之間可能存在合作關(guān)系[10]。目前報道CTNNB1合并MAPK突變的黑色素瘤病例特點通常是病史較長的單發(fā)丘疹或結(jié)節(jié),逐漸增大,可出現(xiàn)壞死潰瘍,也可表現(xiàn)為深穿透痣樣形態(tài)[10,13]。CTNNB1基因突變可能與皮損累及粘膜及明顯的Breslow厚度有關(guān),但CTNNB1及BRAF基因突變尚不能解釋患者皮疹爆發(fā)的原因。本例患者全身PET-CT提示肝臟多發(fā)占位性病變,經(jīng)甲磺酸達拉非尼、曲美替尼治療后皮損及肝臟結(jié)節(jié)較前縮小,這提示肝臟病變可能與BRAF和CTNNB1基因突變有關(guān)。一項前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn),與BRAF/NRAS未突變的患者相比,原發(fā)性皮膚黑色素瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者中,40/65(62%)存在BRAF突變,BRAF突變與發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的幾率增加有一定的相關(guān)性[14]。Ras/MAPK通路與細胞存活與增殖調(diào)控相關(guān),BRAF激活突變是導(dǎo)致MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活的主要分子機制之一,但RAF突變在人類肝細胞癌中較為罕見[15]。研究發(fā)現(xiàn),Wnt/β-連環(huán)蛋白通路在肝臟腫瘤中過度活躍,例如CTNNB1突變導(dǎo)致β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定和核易位,從而促進細胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄[16]。

目前黑色素瘤的治療方法包括手術(shù)、放療、免疫療法和靶向療法。BRAF基因V600E突變提示黑色素瘤患者對BRAF激酶抑制劑單藥治療或聯(lián)合MEK激酶抑制劑治療反應(yīng)良好。目前尚無針對CTNNB1基因突變的靶向藥物獲批,但有研究結(jié)果表明,CTNNB1突變黑色素瘤對抗BRAF/抗MEK靶向治療反應(yīng)良好[10]。達拉非尼是一種選擇性BRAF激酶抑制劑,曲美替尼是一種可逆的、高選擇性MEK激酶抑制劑。基于臨床觀察及治療效果,兩者聯(lián)合應(yīng)用對BRAF及CTNNB1基因突變的病灶有一定的作用,但療效需要長期觀察。本例患者予甲磺酸達拉非尼、曲美替尼治療兩個月后,皮疹開始縮小,未見新發(fā),肝臟結(jié)節(jié)病變較前縮小,患者目前已失訪。