線狀I(lǐng)gA大皰性皮病的研究進(jìn)展

吳媚, 李德良, 司徒欣欣, 李國麗, 尹光文

1.江門市新會區(qū)人民醫(yī)院,廣東 江門 529100;2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州 450052

線狀I(lǐng)gA大皰性皮病(linear IgA bullous dermatosis,LABD)是一種罕見的自身免疫性皮膚病,皮損表現(xiàn)具有多形性,特征性表現(xiàn)為周邊帶水皰的環(huán)狀或半環(huán)狀皮損,類似“珍珠串”狀。組織病理表現(xiàn)不特異,免疫病理表現(xiàn)為基底膜帶IgA線狀沉積[1]。該病發(fā)病年齡范圍廣泛,按其發(fā)病年齡可分為成人型LABD和兒童型LABD,但研究顯示LABD以中年和老年人為主,在兒童中發(fā)病的情況相對較少[2-3],發(fā)生于新生兒的LABD更加罕見[4]。男女發(fā)病比例大致相等。不同地區(qū)、人種間LABD的發(fā)病率和臨床表現(xiàn)存在差異,在歐洲、北美和亞洲等地區(qū)均有報(bào)道[5-8]。其確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚。由于本病臨床較少見,鑒別診斷較多,至今尚無明確的診療指南。因此,本文對LABD的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療策略等方面進(jìn)行綜述,為臨床診療提供參考依據(jù)。

1 病因

1.1 遺傳因素

LABD在一些家族中呈現(xiàn)聚集現(xiàn)象,提示其具有遺傳傾向[9]特定的HLA等位基因與LABD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[10],其中HLA-B8和HLA-DR3等基因型與LABD的關(guān)聯(lián)最為顯著[9]。家族研究有助于揭示LABD的遺傳模式和相關(guān)基因。隨著基因組學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,有望對更大的樣本進(jìn)行基因組分析,以尋找與線狀I(lǐng)gA大皰性皮病相關(guān)的基因變異。

1.2 觸發(fā)因素

藥物可能觸發(fā)LABD的發(fā)病,例如非甾體抗炎藥、抗生素(如萬古霉素、阿莫西林、青霉素等)、利福平等藥物與LABD的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)[11-14]。在藥物誘導(dǎo)的LABD中,細(xì)胞毒性CD8+淋巴細(xì)胞被認(rèn)為在初始自身抗原識別的激發(fā)中發(fā)揮作用。與LABD相關(guān)的藥物可以引發(fā)針對LABD抗原(如LAD285和BP180)的IgA抗體產(chǎn)生。這些藥物可能通過與目標(biāo)抗原表位的交叉反應(yīng)、改變抗原表位的構(gòu)象或者通過將先前隔離的抗原暴露于免疫系統(tǒng)等方式引起自身免疫反應(yīng)[14]。

以萬古霉素誘導(dǎo)的LABD患者為例,研究發(fā)現(xiàn)患者的血清與萬古霉素共孵育后,可以導(dǎo)致IgA與基底膜帶發(fā)生反應(yīng)。其中,COL7被鑒定為這些IgA抗體的主要靶抗原[15]。這些研究結(jié)果表明,藥物誘導(dǎo)的LABD發(fā)病機(jī)制可能涉及細(xì)胞毒性CD8+淋巴細(xì)胞的參與和針對特定抗原的IgA抗體的產(chǎn)生。

有研究報(bào)告了LABD與炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)[16]和惡性腫瘤[15](如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等)之間的相關(guān)性。但目前這些研究結(jié)果尚存在局限性,需要進(jìn)一步的研究來確定LABD與其他疾病的因果關(guān)系。

環(huán)境因素如紫外線暴露、化學(xué)物質(zhì)和某些食物也可能誘發(fā)或加重LABD的病情[17]。未來的研究可以更深入地探討遺傳因素與藥物暴露、感染等環(huán)境因素之間的關(guān)系,以及他們?nèi)绾喂餐绊懠膊〉陌l(fā)展。

2 發(fā)病機(jī)制

LABD的發(fā)病機(jī)制涉及自身抗體產(chǎn)生、免疫復(fù)合物形成、IgA沉積等免疫學(xué)異常的相關(guān)機(jī)制,以及遺傳因素與環(huán)境因素的關(guān)聯(lián)。LABD的特征之一是存在多種IgA自身抗體[18]。這些自身抗體直接針對不同的抗原,包括BP180(XVⅡ膠原)的胞外結(jié)構(gòu)域,如120 kD(LAD-1)和97 kD(LABD-97)。免疫學(xué)異常和自身抗體的產(chǎn)生在LABD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。IgA抗體與皮膚基底膜帶的抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物,導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和水皰的形成。這些免疫復(fù)合物在皮膚中沉積,引起自身免疫反應(yīng)。然而,LABD中IgA免疫復(fù)合物的形成和沉積的具體機(jī)制尚不完全清楚。

LABD水皰的產(chǎn)生涉及以下多種炎癥通路的激活:①補(bǔ)體替代通路的激活[19]:LABD患者的皮膚病變中可觀察到補(bǔ)體成分的沉積,暗示著補(bǔ)體替代通路的激活,該通路的激活可以導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和水皰的形成。②CD4+淋巴細(xì)胞[20]、HLA-DR和CD30+的活化:這些免疫細(xì)胞和分子在LABD的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。CD4+淋巴細(xì)胞的活化可能通過誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤和促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。HLA-DR[21]和CD30+的活化與免疫細(xì)胞的激活和炎癥反應(yīng)相關(guān)。③角質(zhì)形成細(xì)胞合成的細(xì)胞因子如IL-8和GM-CSF可能在LABD的發(fā)病中起到重要作用[19]。這些細(xì)胞因子參與炎癥細(xì)胞的趨化和激活,促進(jìn)炎癥反應(yīng)和水皰的形成。④中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的趨化[20]:LABD病變區(qū)域中可見中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤,這些炎癥細(xì)胞的趨化可能與炎癥反應(yīng)和水皰形成相關(guān)。在LABD中,IgA抗體固定在上述細(xì)胞中,通過Fc受體介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的激活,而不是直接與抗原結(jié)合。這種激活導(dǎo)致蛋白水解酶(如膠原酶和彈性酶)在皮膚表皮中原位釋放,進(jìn)而引起水皰的形成。

3 臨床表現(xiàn)

LABD的特征性表現(xiàn)為患者皮膚呈現(xiàn)水腫性紅斑、丘疹,呈環(huán)形、多環(huán)形,邊界圍繞水皰,像“珍珠鏈”,水皰皰壁緊張、尼氏癥陰性、大小不等[1]。有時(shí)由于劇烈瘙癢,水皰被抓破結(jié)痂,皮損可以呈對稱或不對稱分布。除了水皰之外,還可能出現(xiàn)其他特征,如紅斑、丘疹、丘皰疹等多形皮疹?；颊叱Ｓ休p到中度瘙癢。

成人和兒童LABD患者在臨床特征和分布上也存在差異[22]。兒童患者的皮損主要集中在頭面部(尤其是口周區(qū)域)、下腹部和會陰部,水皰通常呈現(xiàn)串珠狀排列;成人LABD患者的皮損主要分布于四肢伸側(cè)、軀干、臀部。

4 組織病理表現(xiàn)

LABD的組織病理特征不典型[1],表現(xiàn)為表皮下水皰,包含較多嗜酸性粒細(xì)胞,提示類天皰瘡。部分水皰以中性粒細(xì)胞浸潤為主,真皮乳頭層有微膿腫,提示皰疹樣皮炎。LABD的組織病理特征不典型,因此在確診時(shí)需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、直接免疫熒光等相關(guān)檢查。

5 免疫學(xué)檢查特點(diǎn)

對LABD患者進(jìn)行直接免疫熒光檢查是一種常用的診斷方法。通過在患者皮損處取材進(jìn)行直接免疫熒光,可以觀察到IgA沿基底膜帶呈線狀分布,也可以檢測到補(bǔ)體C3的沉積[23]?；顧z時(shí)應(yīng)選擇水皰附近的皮膚區(qū)域進(jìn)行取樣。用間接免疫熒光法檢測LABD患者循環(huán)中的IgA自身抗體,兒童中IgA陽性率略高于80%,而成人約為40%[22]。對成人線狀I(lǐng)gA大皰性皮病的免疫電子顯微鏡研究結(jié)果目前存在爭議。據(jù)大型病例系列報(bào)道,LABD免疫電子顯微鏡檢查顯示8%[24]和17%[25]的患者中檢測到IgA抗體與真皮結(jié)合。僅有7%的患者顯示IgA自身抗體與分裂表皮和真皮的兩側(cè)結(jié)合[24]?？贵w與基底膜帶亞層的IgA沉積區(qū)發(fā)生免疫反應(yīng),這些抗體可以引起培養(yǎng)的皮膚裂解,導(dǎo)致中性粒細(xì)胞與基底膜帶結(jié)合并引發(fā)炎癥反應(yīng)。

6 診斷及鑒別診斷

LABD的臨床表現(xiàn)多樣,容易被臨床醫(yī)生漏診和誤診。直接免疫熒光見IgA線狀沉積于基底膜帶為LABD的診斷及鑒別診斷提供重要依據(jù)。LABD的鑒別診斷包括多種大皰性疾病[26]。其中,兒童LABD患者主要與皰疹樣皮炎相鑒別,成人LABD患者主要與大皰性類天皰瘡相鑒別。其他常見鑒別診斷有妊娠期類天皰瘡、瘢痕性類天皰瘡、遺傳性大皰性表皮松解癥、大皰性紅斑狼瘡、IgA天皰瘡、多形性紅斑等。①皰疹樣皮炎[27]:LABD和皰疹樣皮炎在皮損的多樣性方面相似,都可以表現(xiàn)為丘疹、水皰、大皰和紅斑,但LABD尼氏征通常陰性。皰疹樣皮炎的組織病理特征為表皮的海綿狀變性和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,免疫熒光檢查顯示真皮乳頭層有IgA和C3呈顆粒樣沉積,可與LABD鑒別。②大皰性類天皰瘡[28]:LABD和大皰性類天皰瘡皮損表現(xiàn)相似,均表現(xiàn)為紅斑上的水皰,皰液清亮,皰壁緊張,尼氏征陰性。但大皰性類天皰瘡?fù)ǔ２簧婕梆つ?而LABD常伴有黏膜損害;且大皰性類天皰瘡的病理及免疫熒光檢查顯示表皮下有水皰形成,基底膜帶可見IgG呈線狀沉積。大皰性類天皰瘡對氨苯砜的反應(yīng)通常不理想,而LABD對該藥物有效。③IgA天皰瘡[29]:常見于中老年人,女性多見。皮損好發(fā)于褶皺部位,為紅斑或正常皮膚上出現(xiàn)的水皰、膿皰、血皰,伴瘙癢。組織病理表現(xiàn)為表皮中下部有單房性膿皰,皰液內(nèi)含大量中性或嗜酸性粒細(xì)胞,并有棘層松解細(xì)胞,棘層細(xì)胞海綿形成。免疫熒光表現(xiàn)為上皮細(xì)胞間有IgA呈網(wǎng)狀沉積。④獲得性大皰性表皮松解癥(epidermolysis bullosa acquisita,EBA)[30]:皮損好發(fā)于身體易受外傷及受壓部位,可見水皰、大皰,部分為血皰,EBA免疫熒光檢查見IgG線狀沉積于基底膜帶。LABD患者的皮損好發(fā)于頭面部、四肢、會陰部及臀部,特征性水皰的尼氏征為陰性。⑤多形紅斑[31]:為急性炎癥性皮膚病,有自限性,以虹膜狀紅斑為典型皮損,而LABD的特征性皮損為“串珠狀”紅斑、水皰,行組織病理檢查也可鑒別二者。

7 治療

當(dāng)懷疑某種藥物導(dǎo)致LABD時(shí),應(yīng)停止使用可疑致敏藥物。局部外用糖皮質(zhì)激素可以減輕炎癥反應(yīng)和抑制免疫系統(tǒng)的活性。對于輕癥的LABD患者,局部外用糖皮質(zhì)激素可以作為唯一藥物或輔助系統(tǒng)性治療。

氨苯砜作為LABD的一線治療藥物,其作用機(jī)制為抑制炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)。氨苯砜可以抑制中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的活性,減少炎癥細(xì)胞的浸潤,還可以抑制嗜酸性粒細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)[32]。其副作用主要包括溶血性貧血、肝臟損害、過敏反應(yīng)等[33]。當(dāng)選擇氨苯砜治療時(shí),患者應(yīng)篩查葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥。因?yàn)榛颊呷菀装l(fā)生非自身免疫性溶血性貧血,氨苯砜會加重這種狀況,導(dǎo)致不良后果。在使用氨苯砜治療LABD時(shí),臨床醫(yī)生需要評估患者的適應(yīng)癥和禁忌癥,并定期監(jiān)測患者的血常規(guī)、肝功能等。

系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素也是治療LABD的常用方法之一。糖皮質(zhì)激素可以抑制系統(tǒng)炎癥反應(yīng),并且可以調(diào)節(jié)免疫過程和抑制自身免疫反應(yīng)[34]。在使用糖皮質(zhì)激素治療LABD時(shí),醫(yī)生需要密切監(jiān)測患者的病情變化和副作用的發(fā)生。

利妥昔單抗和奧馬珠單抗可以用于治療對傳統(tǒng)藥物治療效果不佳的LABD患者。利妥昔單抗是一種單克隆抗體,通過針對B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原,抑制B淋巴細(xì)胞的活性和增殖,從而降低炎癥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)。利妥昔單抗通常通過靜脈注射給藥,劑量和治療方案根據(jù)患者的具體情況而定,常見的方案是每次1 000 mg,共2次,間隔時(shí)間為2周,可以有效控制頑固LABD的皮疹,并且長期隨訪表明該藥物療效良好[35]。奧馬珠單抗是一種抗IgE抗體,通過阻斷IgE與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上受體的相互作用,抑制他們的激活,從而減少炎癥介質(zhì)的釋放和嗜酸性粒細(xì)胞的活性[36]。研究表明,奧馬珠單抗治療對于LABD患者的皮疹緩解和預(yù)防復(fù)發(fā)具有良好的效果[37]。

目前,還需要進(jìn)一步的臨床研究評估不同治療方法的療效和安全性,對于生物制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物的研究可能會帶來更有效的治療選擇,同時(shí)減少治療的副作用。

8 預(yù)后

LABD是一種自限性疾病,部分患者在經(jīng)過一段時(shí)間后病情會逐漸減輕,并可自行緩解,或在接受藥物治療后,水皰消退,紅斑減輕,無新發(fā)皮損。藥物誘導(dǎo)的LABD患者的預(yù)后也較好[38]。本病是一種慢性疾病,兒童LABD患者平均病程為14個(gè)月,對持續(xù)到成年期并表現(xiàn)出與成人患者相似的臨床特征的病例需要進(jìn)行密切監(jiān)測[39]。未經(jīng)治療或延遲診斷的患者可能會面臨嚴(yán)重后果,例如眼部疤痕可能導(dǎo)致失明[40]。

9 結(jié)語與展望

LABD是一種慢性自身免疫性皰病,臨床罕見,病因復(fù)雜。其臨床表現(xiàn)多樣,免疫熒光檢查見IgA線狀沉積于基底膜帶對LABD的診斷及鑒別診斷具有重要意義。目前該病多歸因于藥物、感染等因素,其發(fā)病機(jī)制涉及異常免疫球蛋白IgA的沉積和異常免疫反應(yīng)的發(fā)生。目前治療LABD的主要方法之一是系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素,氨苯砜也作為LABD 患者的一線治療藥物,但長期使用可能導(dǎo)致許多副作用,需要尋找更安全的、可維持長期緩解的治療方法。未來需要更多針對LABD發(fā)病機(jī)制、個(gè)體化治療、新型藥物及免疫療法等的深入研究,以期減少治療中的副作用和復(fù)發(fā)率,改善患者生活質(zhì)量。臨床醫(yī)師應(yīng)提高對LABD的認(rèn)識,及時(shí)診治,改善預(yù)后。