黃褐斑發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

許慶芳, 歐陽(yáng)夢(mèng)婷

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院,廣東 廣州 510630

黃褐斑是一種常見(jiàn)的慢性、獲得性面部色素增加性皮膚病,主要原因?yàn)楸砥ず谒丶?xì)胞功能亢進(jìn),導(dǎo)致黑素合成增加,引起局部皮膚色素沉著。黃褐斑發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。既往研究認(rèn)為遺傳易感性和雌性激素在黃褐斑發(fā)病機(jī)制中起主要作用,如今越來(lái)越多的體內(nèi)外證據(jù)表明黃褐斑與光老化密切相關(guān)。由于表皮黑素細(xì)胞的黑素合成受到皮膚微環(huán)境及其周?chē)?xì)胞分泌細(xì)胞因子的精密調(diào)控,近年對(duì)黃褐斑發(fā)病機(jī)制的研究仍聚焦于雌性激素和紫外線(xiàn)通過(guò)影響角質(zhì)形成細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等旁分泌對(duì)黑素細(xì)胞黑素合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和分布影響。真皮細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)病變?cè)邳S褐斑中的作用將是該研究領(lǐng)域新熱點(diǎn)。本文根據(jù)這些新機(jī)制的研究進(jìn)行綜述,以期為臨床防治黃褐斑提供新理念和策略。

1 遺傳易感性

黃褐斑可以發(fā)生在所有的皮膚類(lèi)型中,但更常見(jiàn)于Fitzpatrick分型里中間類(lèi)型(Ⅲ-Ⅴ型)的皮膚[1]。一項(xiàng)全球調(diào)查顯示,48%黃褐斑患者中至少有一個(gè)親屬患黃褐斑,其中97%為一級(jí)親屬,3%為二級(jí)或以上的遠(yuǎn)親[2]。深色皮膚人群較淺色皮膚人群更容易受遺傳因素的影響[3],但是淺膚色人群往往發(fā)病更早[4]。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),黃褐斑在彝族人中患病率為21.43%,在漢族人中患病率為 9.76%,且男性和女性彝族人黃褐斑患病率均分別高于漢族男性和女性[5]。這些研究表明遺傳因素在黃褐斑發(fā)病中起作用。研究發(fā)現(xiàn)H19基因在黃褐斑表皮表達(dá)顯著低于皮損周?chē)１砥?且敲低角質(zhì)形成細(xì)胞H19表達(dá)可顯著上調(diào)與之混合培養(yǎng)黑素細(xì)胞酪氨酸酶表達(dá)和黑素小體轉(zhuǎn)運(yùn)[6]。此外,色素、炎癥、血管、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、皮膚屏障等相關(guān)基因也可能與黃褐斑發(fā)病機(jī)制相關(guān)[7-8]。

2 雌性激素

黃褐斑好發(fā)于育齡期女性,懷孕和口服避孕藥可誘發(fā)和加重黃褐斑,因此雌性激素長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為在黃褐斑發(fā)病機(jī)制中起重要作用[9]。乙烯雌酚和雌二醇被發(fā)現(xiàn)均能促進(jìn)胎兒背部皮膚來(lái)源黑素細(xì)胞酪氨酸酶、酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1(Tyrosinase-related protein 1, TRP-1)、TRP-2 mRNA 表達(dá)[10],以及雌二醇可刺激黑素細(xì)胞黑皮質(zhì)素受體-1(melanocortin 1 receptor,MC1R)表達(dá)[11],進(jìn)而促進(jìn)黑素合成。Im等[12]發(fā)現(xiàn)生理或孕期濃度的雌激素可促進(jìn)來(lái)自部分供者包皮黑素細(xì)胞增殖和酪氨酸酶活性以及部分供者乳房皮膚的黑素合成,但對(duì)部分供者來(lái)源的包皮黑素細(xì)胞和皮膚的黑素合成無(wú)影響,提示個(gè)體差異和遺傳易感性在雌激素誘導(dǎo)的黑素合成中可能起一定作用。目前關(guān)于孕酮對(duì)黑素細(xì)胞黑素合成影響的研究結(jié)果仍存在不一致報(bào)道。有研究報(bào)道生理或孕期濃度的孕酮對(duì)所有供者包皮來(lái)源的黑素細(xì)胞和乳房皮膚的黑素合成均無(wú)影響[13], 也有報(bào)道稱(chēng)孕酮可抑制3D皮膚的黑素含量[14],且孕酮會(huì)拮抗雌激素對(duì)黑素細(xì)胞黑素合成的刺激作用[15-16],但也有報(bào)道孕酮會(huì)促進(jìn)UVB 輻照體外培養(yǎng)活體皮膚黑素小體數(shù)量和轉(zhuǎn)運(yùn),口服人工合成左炔諾孕酮導(dǎo)致黃褐斑以及孕激素促進(jìn)黑素細(xì)胞黑素合成[13,17]。

雌孕激素主要通過(guò)與其相應(yīng)受體結(jié)合發(fā)揮生理效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)雌激素經(jīng)與其受體結(jié)合刺激黑素細(xì)胞和黑素瘤細(xì)胞黑素生成相關(guān)因子的表達(dá)[18]。雌激素受體有α(estrogen receptor α, ERα)和β(estrogen receptor β, ERβ)兩種亞型,是配體活化的核轉(zhuǎn)錄因子,雌激素與受體結(jié)合后經(jīng)結(jié)合靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的特定DNA回文雌激素響應(yīng)元件發(fā)揮調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的作用[19]。Jang等[20]運(yùn)用免疫組化發(fā)現(xiàn),黃褐斑皮損表皮ERα表達(dá)很低,且較周?chē)Ｆつw均無(wú)顯著差異,而真皮未檢測(cè)到ERα表達(dá);表皮ERβ在黃褐斑皮損與周?chē)Ｆつw之間表達(dá)無(wú)差異,在黃褐斑真皮中的表達(dá)顯著高于對(duì)照組;位于胞核的孕激素受體在黃褐斑表皮中的表達(dá)較對(duì)照組顯著升高,但在黃褐斑真皮中的表達(dá)與對(duì)照組相比無(wú)差異,表明雌激素可能主要通過(guò)ERβ在黃褐斑中起作用,孕激素經(jīng)其受體也可能在黃褐斑中起作用。Kim等[21]報(bào)道雌激素通過(guò)上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞和黑素細(xì)胞PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白腎1(PDZ domain protein kidney 1,PDZK1)表達(dá)誘發(fā)黃褐斑,其機(jī)制為PDZK1可上調(diào) ERα和ERβ表達(dá),進(jìn)而促進(jìn)黑素細(xì)胞酪氨酸酶活性和黑素合成。除了經(jīng)典的經(jīng)雌激素受體介導(dǎo)的黑素合成外,G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(G protein-coupled estrogen receptor,GPER)也被發(fā)現(xiàn)參與雌激素刺激的黑素合成。Sun等[22]報(bào)道雌激素通過(guò)GPER激活黑色素瘤細(xì)胞系A(chǔ)375 和B16 cAMP-MITF-TYR信號(hào)通路,進(jìn)而刺激黑素合成,且GPER在黃褐斑皮損表達(dá)升高。

雌激素除了直接作用于黑素細(xì)胞促進(jìn)黑素合成外,還能通過(guò)作用于表皮及真皮內(nèi)的其他細(xì)胞促進(jìn)黑素合成。例如,孕期濃度的雌二醇可經(jīng)上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞粒巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)合成和分泌促進(jìn)黑素細(xì)胞的黑素合成[23-24];雌二醇經(jīng)ERα促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、移行和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表達(dá),并經(jīng)GPER 刺激血管生成,增生的血管和增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞使得皮膚中VEGF、內(nèi)皮素-1(endothelin-1, ET-1)和干細(xì)胞因子(stem cell factor, SCF)的水平升高,從而促進(jìn)表皮黑素細(xì)胞的黑素合成[25]。研究發(fā)現(xiàn),黃褐斑患者腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化,尤其是黃褐斑患者腸道中柯林斯菌屬分泌的β-葡糖醛酸酶可促進(jìn)腸道對(duì)雌激素的重吸收,進(jìn)而上調(diào)黃褐斑患者血液雌激素濃度促進(jìn)黑素合成[26]。盡管雌激素在黃褐斑發(fā)病機(jī)制中起重要作用,但絕大多數(shù)因妊娠起病的黃褐斑在妊娠結(jié)束后不能消退、停服避孕藥后黃褐斑的色斑改善不明顯,且有10%黃褐斑患者在絕經(jīng)后起病以及在不同種族中約4%～26%的黃褐斑患者為男性[2-3],提示雌激素誘發(fā)黃褐斑的確切機(jī)制仍未完全闡明,有待進(jìn)一步研究。

3 光老化

黃褐斑好發(fā)于曝光部位,皮損夏重冬輕。黃褐斑與光老化皮損有著非常相似的病理特征,防曬可顯著淡化色斑,表明光老化在黃褐斑發(fā)病機(jī)制中也起著極為重要的作用[27]。短期日光紫外線(xiàn)輻照產(chǎn)生的皮膚色素沉著在避免日曬后可逐漸消退,但是長(zhǎng)期紫外線(xiàn)輻照所致光老化引起的色沉,即使防曬后,色沉仍不能完全消退,其中機(jī)制尚未完全清楚。目前發(fā)現(xiàn)光老化促進(jìn)表皮黑素細(xì)胞黑素合成機(jī)制主要如下:①光老化通過(guò)DNA損傷刺激黑素合成:短期紫外線(xiàn)輻照造成的DNA損傷可被機(jī)體修復(fù),但長(zhǎng)期紫外線(xiàn)輻照引起的DNA損傷不能被有效修復(fù),并在細(xì)胞內(nèi)累積。中波紫外線(xiàn)可被角質(zhì)形成細(xì)胞和黑素細(xì)胞DNA中的胸腺嘧啶或胞嘧啶直接吸收,導(dǎo)致DNA胸苷斷裂,產(chǎn)生具有遺傳毒性的環(huán)丁烷嘧啶二聚體(cyclobutane pyrimidine dimmer,CPD)、 6-4嘧啶光產(chǎn)物(6-4 pyrimidine photoproducts,6-4PP)等[28-29];光老化皮膚中活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)升高,ROS通過(guò)Fenton反應(yīng)直接作用于DNA,導(dǎo)致單鏈斷裂或通過(guò)產(chǎn)生單線(xiàn)態(tài)氧誘導(dǎo)DNA形成氧化堿基[30]。這些DNA損傷通過(guò)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞及黑素細(xì)胞中抑癌基因p53表達(dá)刺激阿黑皮素原(proopiomelanocortin,POMC)啟動(dòng)子,進(jìn)而促進(jìn)POMC表達(dá)。POMC裂解產(chǎn)物α-黑素細(xì)胞刺激素 (α-melanocyte stimulating hormone,α-MSH) 和促腎上腺皮質(zhì)激素 (Adrenocorticotropic hormone,ACTH)經(jīng)與MC1R結(jié)合刺激黑素合成[31]。②光老化導(dǎo)致皮膚中多種細(xì)胞衰老,衰老細(xì)胞通過(guò)分泌衰老相關(guān)分泌表型分子(senescence-associated secretory phenotype,SASP)刺激黑素合成[32]:光老化皮膚中衰老角質(zhì)形成細(xì)胞分泌的SASP在黑素合成中的作用還不明確,而衰老成纖維細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)通過(guò)高表達(dá)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor,HGF)、SCF、生長(zhǎng)分化因子-15(growth and differentiation factor 15, GDF15)、分泌型卷曲相關(guān)蛋白-2 (secreted frizzled-related protein 2,sFRP2),以及低表達(dá)基質(zhì)衍生因子1 (stromal cell-derived factor-1, SDF-1)促進(jìn)黑素細(xì)胞黑素合成[33-36];③光老化誘發(fā)的炎癥及其趨化的炎癥細(xì)胞刺激黑素合成:光老化皮膚中升高的 ROS、衰老細(xì)胞分泌SASP等導(dǎo)致了光老化皮膚的慢性炎癥狀態(tài)[37],使得光老化真皮中巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、CD4+和CD45RO+T細(xì)胞以及表皮中CD1a+樹(shù)突狀細(xì)胞數(shù)量增加[38-39]。炎癥和炎癥細(xì)胞釋放的炎癥因子刺激黑素細(xì)胞中黑素合成,如紫外線(xiàn)通過(guò)刺激肥大細(xì)胞釋放組胺刺激黑色素合成[40];此外,肥大細(xì)胞數(shù)量和類(lèi)胰蛋白酶水平升高可能會(huì)削弱黃褐斑皮膚的基底膜,從而參與疾病發(fā)生[41]。④光老化真皮血管增生使得血管細(xì)胞數(shù)增多:長(zhǎng)期紫外線(xiàn)輻照通過(guò)上調(diào)VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和IL-8的表達(dá)促進(jìn)血管生成[7],血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)分泌SCF和ET-1刺激黑素細(xì)胞黑素合成[42]。⑤光老化通過(guò)影響皮膚脂質(zhì)代謝促進(jìn)黑素細(xì)胞黑素合成:長(zhǎng)期紫外線(xiàn)輻照可氧化皮膚表面脂質(zhì),特別是角鯊烯,氧化的角鯊烯可促進(jìn)黑色素細(xì)胞的黑色素合成[43]。UVA照射過(guò)的SZ95皮脂細(xì)胞可通過(guò)促進(jìn)α-MSH、EDN1、SCF的表達(dá),增加成纖維細(xì)胞衰老標(biāo)志物以及黑色素細(xì)胞的色素沉著[44]。

由上可知,目前光老化刺激表皮黑素合成機(jī)制主要集中于紫外線(xiàn)對(duì)皮膚組織中各種細(xì)胞的影響。目前多數(shù)治療黃褐斑有效的方法均有改善真皮ECM病變的作用[45-46]。研究發(fā)現(xiàn)富集血小板注射和微針射頻治療可顯著改善黃褐斑的色斑,其機(jī)制除了減少真皮衰老成纖維細(xì)胞,還促進(jìn)Ⅰ型膠原合成[36, 47]。但光老化真皮ECM病變?nèi)绾斡绊懕砥ず谒睾铣杉捌錂C(jī)制還不清楚。

4 真皮ECM病變

ECM為真皮細(xì)胞支架,可為其上表皮細(xì)胞及其內(nèi)細(xì)胞提供適宜的生長(zhǎng)微環(huán)境[48]。ECM內(nèi)的大量水分能夠?yàn)榧?xì)胞運(yùn)送營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)走細(xì)胞代謝產(chǎn)物,并使可溶性細(xì)胞因子很好地彌散。ECM還通過(guò)其內(nèi)的黏附分子促進(jìn)細(xì)胞黏附、移行、增殖,調(diào)節(jié)胞內(nèi)信號(hào)通路和細(xì)胞因子分泌[49]。ECM主要通過(guò)調(diào)控成纖維細(xì)胞細(xì)胞因子分泌影響表皮黑素合成,在表皮黑素合成中起重要調(diào)控作用。早在上世紀(jì)90年代中期,體外研究發(fā)現(xiàn)真皮ECM可調(diào)控黑素細(xì)胞增殖、凋亡及合成黑素活性[48]。有研究報(bào)道皮膚纖維瘤以及腫脹和硬化期系統(tǒng)性硬皮病皮損處表皮色素沉著、真皮膠原纖維增生[50-51];白癜風(fēng)皮損真皮Ⅳ膠原減少和腱糖蛋白增多[52-53]。黃褐斑皮損處的ECM存在日光性彈性纖維變性以及基底膜的破壞[39]。前期研究發(fā)現(xiàn)黃褐斑真皮膠原纖維和彈性纖維發(fā)生了糖基化變性,皮損處晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)含量顯著高于鄰近正常皮膚,AGEs通過(guò)RAGE(receptor for AGEs)/NF-κB軸激活皮膚成纖維細(xì)胞NLRP3炎癥小體和促進(jìn)IL-18表達(dá)和分泌,后經(jīng)IL-18刺激表皮黑素合成[54],證明ECM病變?cè)邳S褐斑發(fā)病機(jī)制中起重要作用。目前關(guān)于ECM還有哪些病變以及這些病變?nèi)绾斡绊懗衫w維細(xì)胞旁分泌在黃褐斑發(fā)病機(jī)制中起作用,將是黃褐斑研究領(lǐng)域新熱點(diǎn)。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

黃褐斑好發(fā)于女性易感人群及曝光部位皮膚,遺傳易感性、雌性激素、光老化和細(xì)胞外基質(zhì)病變這四者之間如何協(xié)同誘發(fā)黃褐斑將是未來(lái)研究的重要領(lǐng)域。目前關(guān)于真皮細(xì)胞外基質(zhì)病變尤其是光老化導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)病變?cè)邳S褐斑中作用相關(guān)研究較少,這將是未來(lái)該研究領(lǐng)域新熱點(diǎn)。隨著黃褐斑發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,與黃褐斑發(fā)病密切相關(guān)的關(guān)鍵分子和調(diào)控機(jī)制逐漸被揭示,將有助于發(fā)現(xiàn)針對(duì)疾病關(guān)鍵環(huán)節(jié)的靶向治療藥物。