免疫檢查點(diǎn)抑制劑和腫瘤靶向藥物相關(guān)的皮膚不良反應(yīng):附22例報(bào)告

木葵, 周星雨, 李亞萍

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院,湖南 長沙 410000

近二十年來,抗腫瘤治療從針對(duì)細(xì)胞增殖各個(gè)過程的化療逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閮纱箢愃幬?一類是更有針對(duì)性的靶向藥物治療,另一類是增強(qiáng)患者自我免疫功能對(duì)抗腫瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑?？鼓[瘤藥物的應(yīng)用在給腫瘤患者帶來臨床獲益的同時(shí),藥物引起的諸多不良反應(yīng)也引起了臨床醫(yī)生的高度重視。無論是靶向治療藥物還是免疫檢查點(diǎn)抑制劑,皮膚不良反應(yīng)出現(xiàn)早且發(fā)生率高[1]。聯(lián)合使用兩種藥物導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間更早、更頻繁、病程更長[2]。目前應(yīng)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑及腫瘤靶向藥導(dǎo)致的皮膚不良反應(yīng)的研究尚不成熟,有研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制與藥物作用靶點(diǎn)與正常組織有共同的抗原、藥物激活的T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致炎癥反應(yīng)等相關(guān)[3]。預(yù)測(cè)抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的方法較少,且目前的技術(shù)包括淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)和類器官培養(yǎng)技術(shù)仍不成熟,臨床應(yīng)用受限[4-6]。本研究總結(jié)22例應(yīng)用靶向藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)生皮膚不良反應(yīng)患者的病例資料,以為臨床提供抗腫瘤藥物皮膚不良反應(yīng)的診療經(jīng)驗(yàn),并尋找是否有可以預(yù)測(cè)相關(guān)不良反應(yīng)的方法。

1 資料與方法

收集中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院皮膚性病科從2018—2022年收治的22例分子靶向藥和免疫檢查點(diǎn)抑制劑不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)患者的病歷資料,回顧性分析其一般資料、臨床表現(xiàn)、病理檢查、治療與預(yù)后等。納入標(biāo)準(zhǔn):①有明確的因腫瘤疾病而行免疫治療或靶向藥治療病史;②經(jīng)治療后發(fā)生皮膚不良反應(yīng)至皮膚性病科住院。排除標(biāo)準(zhǔn):發(fā)生的不良反應(yīng)不能明確是否為免疫檢查點(diǎn)抑制劑或靶向藥引起的患者,比如皮肌炎,可與腫瘤伴發(fā),無法明確是否為藥物不良反應(yīng)。

使用美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute,NCI)制定的腫瘤化學(xué)藥物治療常見不良事件(adverse events,AE)分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE(2017年5.0版本),將AE嚴(yán)重程度分為1～5級(jí)。 1級(jí)(輕度):無癥狀或輕微;僅為臨床或診斷所見;無需治療。 2級(jí)(中度):需要較小、局部或非侵入性治療;與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒?dòng)受限。 3級(jí)(重度):嚴(yán)重或者具重要醫(yī)學(xué)意義但不會(huì)立即危及生命;導(dǎo)致住院或者延長住院時(shí)間;致殘;自理性日常生活活動(dòng)受限。 4級(jí):危及生命;需要緊急治療。 5級(jí):與AE相關(guān)的死亡[7]。

2 結(jié)果

2.1 病例資料

22例患者中男11例,女11例。CTCAE分級(jí)為3級(jí)20例(90.91%),4級(jí)2例(9.09%)。原發(fā)腫瘤分別為肺部腫瘤12例、消化系統(tǒng)腫瘤5例、生殖系統(tǒng)腫瘤3例、乳腺腫瘤1例、左腰部惡性纖維組織細(xì)胞瘤1例。發(fā)生皮膚不良反應(yīng)距首次使用靶向藥或ICIs的時(shí)間為1 d～4年,平均發(fā)病時(shí)間為 7個(gè)月。5例單獨(dú)使用ICIs,8例單獨(dú)使用靶向藥物,9例聯(lián)合使用2種以上抗腫瘤藥物(ICIs、靶向藥、化療藥)。

2.2 臨床表現(xiàn)

評(píng)為3級(jí)的20例患者中:11例為irAEs,9例為靶向藥不良反應(yīng);18例(90.00%)表現(xiàn)以紅斑、丘疹為主,12例(60.00%)有糜爛、潰瘍,4例(20.00%)出現(xiàn)水皰,2例(10.00%)尼氏征陽性,1例(5.00%)表皮剝脫。3例(15.00%)伴黏膜損害,2例(10.00%)發(fā)熱,6例(30.00%)出現(xiàn)肝功能損傷,19例(95.00%)存在炎癥指標(biāo)升高,7例(35.00%)白細(xì)胞升高,以中性粒細(xì)胞升高為主,2例(10.00%)嗜酸性粒細(xì)胞升高。住院天數(shù)4～16 d,平均8.8 d。部分患者臨床圖片見圖1。

圖1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑不良反應(yīng)患者皮損:左手(1A)、右手(1B)、右膝(1C)、雙下肢(1D)見多發(fā)的暗紫紅色丘疹、結(jié)節(jié),部分破潰、結(jié)痂、炎癥后色素脫失斑

評(píng)為4級(jí)的2例患者,均診斷為大皰表皮松解癥型藥疹,1例為irAEs,1例為靶向藥物不良反應(yīng)。靶向藥物不良反應(yīng)患者出現(xiàn)粘膜損害、肝功能損害、發(fā)熱、白細(xì)胞升高的表現(xiàn)。2例炎癥指標(biāo)均升高,嗜酸性粒細(xì)胞均未出現(xiàn)異常。住院天數(shù)分別為28、29 d。

2.3 皮損活檢病理

共7例CTCAE 3級(jí)、1例CTCAE 4級(jí)的患者完善了皮損病理活檢。其中3例表現(xiàn)為大皰性類天皰瘡、1例表現(xiàn)為銀屑病、1例表現(xiàn)為穿通性膠原病伴感染、1例符合大皰表皮松解癥型藥疹、1例表現(xiàn)為非變態(tài)反應(yīng)型藥疹,1例診斷為免疫檢查點(diǎn)不良反應(yīng),皮損表現(xiàn)為水皰及肥厚性紅斑,分別行皮損病理檢查表現(xiàn)為大皰性類天皰瘡及反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥;所出現(xiàn)的大皰性類天皰瘡、銀屑病、穿通性膠原病等病理表現(xiàn)與特發(fā)性疾病的病理表現(xiàn)相似。

2.4 治療方案

20例CTCAE 3級(jí)的患者中:6例行抗組胺藥物、復(fù)方甘草酸苷注射液等對(duì)癥支持治療后好轉(zhuǎn); 14例使用糖皮質(zhì)激素,其中12例甲潑尼龍用量0.5～1.0 mg/(kg·d),2例使用丙種球蛋白沖擊治療,病情好轉(zhuǎn)。2例CTCAE 4級(jí)的患者除了使用糖皮質(zhì)激素抗炎外,均使用了丙種免疫球蛋白、大劑量激素沖擊、輸注血漿促進(jìn)創(chuàng)面愈合的治療,均好轉(zhuǎn)出院。所有患者中有8例合并皮膚感染,遂同時(shí)采用靜脈、外用抗生素抗感染,患者均病情好轉(zhuǎn)出院。

3 討論

目前臨床中常用的靶向藥物靶點(diǎn)主要有以下幾類:腫瘤細(xì)胞表面的靶點(diǎn)抗原或抗體,如細(xì)胞膜分化相關(guān)抗原(CD20、CD117等);細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子如表皮生長因子 (epidermal growth factor receptor,EGFR)及其受體、血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受體上的酪氨酸激酶、法尼基轉(zhuǎn)移酶以及基質(zhì)金屬蛋白酶等[8]。免疫檢查點(diǎn)主要有以下3種:細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)、程序性死亡受體1(programmed death receptor 1,PD-1)以及程序性死亡配體1(programmed death ligand 1,PD-L1)[9]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制暫不明確,但認(rèn)為與其抗腫瘤的機(jī)制相關(guān),這些免疫檢查點(diǎn)是T細(xì)胞激活的負(fù)向調(diào)節(jié)標(biāo)記。免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過對(duì)抑制T細(xì)胞免疫反應(yīng)的負(fù)向調(diào)節(jié),使T細(xì)胞免疫反應(yīng)增強(qiáng),達(dá)到抗腫瘤的目的。在藥物造成免疫逃逸的過程中,產(chǎn)生的眾多自身抗體引起了各種程度的不良反應(yīng)[10-11]。本組有1例患者有銀屑病病史30余年,使用帕博利珠單抗1個(gè)月后,控制良好的銀屑病病情加重。該患者可能是PD-L1抑制劑導(dǎo)致T細(xì)胞免疫抑制功能再次下降導(dǎo)致的病情加重。

表皮生長因子受體抑制劑、BRAF抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑等抗腫瘤靶向藥與相應(yīng)配體結(jié)合后可調(diào)控細(xì)胞的生長、分化,抑制炎癥,而表皮生長因子受體在皮膚及附屬器中廣泛存在,故靶向藥引起皮膚損害是最常見的副反應(yīng)。BRAF抑制劑可激活表皮生長因子誘導(dǎo)的下游MAPK通路,導(dǎo)致炎癥發(fā)生、角質(zhì)形成細(xì)胞死亡、細(xì)胞遷移受阻,繼而誘發(fā)皮膚不良反應(yīng)[12-13]。

irAEs中常見的皮膚表現(xiàn)有:斑丘疹、瘙癢癥、白癜風(fēng)、苔蘚樣皮炎、銀屑病、大皰性疾病等,嚴(yán)重者也會(huì)出現(xiàn)Stevens-Johnson 綜合征、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、中毒性表皮壞死松解癥等危及生命的急重癥表現(xiàn)[14]。靶向治療藥物不良反應(yīng)中最常見的是手足綜合征,其次為痤瘡、脫發(fā)、瘙癢等[15-16]。靶向治療藥物,如吉非替尼、恩沙替尼、阿美替尼等,因?yàn)槠つw中的角質(zhì)形成細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞、外毛根鞘和一些內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)EGFR,所以抑制EGFR后會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的皮膚不良反應(yīng),而且在所有不良反應(yīng)中最常見的是皮膚表現(xiàn)。大多數(shù)患者經(jīng)歷了輕度至中度的皮疹,不需要停止治療[3]。

本組患者中,20例CTCAE 3級(jí)患者的皮膚表現(xiàn)以全身不同數(shù)量、大小的紅斑鱗屑、丘疹為主,同時(shí)伴有瘙癢、皮膚干燥,18例(90.00%)以紅斑、丘疹為主,3例(15.00%)累及粘膜;CTCAE 4級(jí)的2例患者均診斷為大皰表皮松解癥型藥疹。大部分患者伴有炎癥指標(biāo)升高,少部分還伴有肝功能受損、發(fā)熱等表現(xiàn),積極治療后病情都得到了控制。在本組所有irAEs中,以紅斑、丘疹為主要表現(xiàn)的占81.82%,出現(xiàn)水皰、大皰患者占27.27%。有文獻(xiàn)報(bào)道,在irAEs中,斑丘疹最常見,約占47%～68%;水皰、大皰較少見,在接受PD-1或PD-L1抑制劑患者中,約占1%[17]。本組數(shù)據(jù)均為住院患者,CTCAE評(píng)級(jí)較門診患者高,病情重,與上述文獻(xiàn)報(bào)道相比,大皰、水皰比例升高可能與患者來源不同有關(guān)。

22例中有8例完善了皮損活檢。皮疹往往是藥物相關(guān)不良反應(yīng)的早期表現(xiàn),皮膚活檢有助于早期排查藥物相關(guān)因素。因此對(duì)于不典型的、嚴(yán)重的、持續(xù)反復(fù)的皮疹,需要行進(jìn)一步的檢查,特別是病理檢查。

本病主要使用對(duì)癥抗組胺、小劑量激素抗炎的一線治療。若病情嚴(yán)重,加用丙種免疫球蛋白、大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療。本組CTCAE 3級(jí)的20例患者中,有6例沒有使用激素,12例使用了0.5～1.0 mg/(kg·d)的甲潑尼龍,同時(shí)加強(qiáng)外用藥的使用,皮疹均好轉(zhuǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明,阿瑞匹坦聯(lián)合夫西地酸乳膏治療ICI相關(guān)性1～2級(jí)皮疹可通過抑制炎癥反應(yīng)提升治療效果,改善患者瘙癢癥狀[18]。若患者的治療方案是ICIs聯(lián)合化療藥物,則可考慮用阿瑞匹坦聯(lián)合夫西地酸乳膏治療皮膚相關(guān)irAEs,既能抵抗化療藥物導(dǎo)致的嘔吐,還能改善皮疹。自上世紀(jì)九十年代起陸續(xù)開展了一些腫瘤細(xì)胞體外藥敏實(shí)驗(yàn),包括體外淋巴細(xì)胞試驗(yàn)技術(shù),但因腫瘤細(xì)胞難獲得、體外培養(yǎng)無法模擬機(jī)體內(nèi)環(huán)境、無法模擬機(jī)體藥物代謝等原因[6],該試驗(yàn)未應(yīng)用于臨床工作中,而將其方法用于抗腫瘤新藥物不良反應(yīng)的預(yù)測(cè),也存在技術(shù)上的難度。近幾年來,新興的類器官培養(yǎng)是一種為實(shí)現(xiàn)晚期腫瘤精準(zhǔn)治療的輔助技術(shù),指將干細(xì)胞的自組裝特性引入細(xì)胞三維培養(yǎng),進(jìn)而產(chǎn)生的一種新型組織器官[7],可以用于尋找疾病新的治療靶點(diǎn)、進(jìn)行藥物敏感實(shí)驗(yàn)等[8],但目前暫無研究闡述使用類器官技術(shù)預(yù)測(cè)藥物皮膚不良反應(yīng),可能與目前類器官培養(yǎng)難度大、成本高等因素相關(guān)。將來,若類器官技術(shù)、體外淋巴細(xì)胞試驗(yàn)技術(shù)成熟,能夠提前選擇對(duì)患者療效更佳、不良反應(yīng)更小的抗腫瘤藥物,會(huì)是腫瘤患者的福音。

本組患者中,有9例為聯(lián)合2種抗腫瘤藥物治療。其中1例為CTCAE 4級(jí),其余8例為CTCAE 3級(jí)。目前對(duì)于本病的臨床治療中,聯(lián)合策略 (將免疫治療與傳統(tǒng)的癌癥治療相結(jié)合,如化療;或?qū)煞N類型的免疫治療相結(jié)合) 使用得越來越多,可能會(huì)提高癌癥免疫治療的療效,但也可能放大藥物不良反應(yīng)[19],因此在使用聯(lián)合策略時(shí)發(fā)生皮膚不良反應(yīng)需更積極地采取處理措施。有研究表明,從癌癥的療效來說,發(fā)生irAEs的患者比未發(fā)生該副作用的患者有更好的治療反應(yīng),這反映了自身免疫與ICIs引起的抗腫瘤作用之間存在密切聯(lián)系;從無進(jìn)展生存期、總生存期和總緩解率方面來說,患有irAEs的患者獲益更明顯[20]。比如接受免疫治療的黑色素瘤患者,發(fā)生白癜風(fēng)時(shí),表示免疫治療效果好[21]。

本研究通過對(duì)22例患者臨床、病理資料的總結(jié)歸納,得出了以下經(jīng)驗(yàn):①對(duì)于irAEs、靶向藥不良反應(yīng),應(yīng)該早診斷、早治療。若早期治療效果不明顯,應(yīng)盡早完善皮膚活檢,以排查嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的早期表現(xiàn),及時(shí)干預(yù),避免耽誤治療[22]。②經(jīng)過糖皮質(zhì)激素或常規(guī)藥物,如抗組胺藥及外用藥對(duì)癥治療,可有較好的療效。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑不良反應(yīng)診療指南上將皮質(zhì)醇作為CTCAE評(píng)級(jí)3～4級(jí)治療的一線用藥[23]。對(duì)于晚期腫瘤患者來說,因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)而終止抗腫瘤藥物的治療最終導(dǎo)致病情進(jìn)展,是對(duì)其本人和家庭心理和經(jīng)濟(jì)上的巨大打擊。因此如能早期預(yù)測(cè)藥物不良反應(yīng)從而早期干預(yù),將對(duì)患者帶來福音。

綜上所述,免疫檢查點(diǎn)抑制劑及靶向藥不良反應(yīng)中,皮膚不良反應(yīng)較為常見,且臨床表現(xiàn)多樣,但大多表現(xiàn)為發(fā)疹型藥疹,即使CTCAE 評(píng)為3～4級(jí),經(jīng)過皮質(zhì)醇、外用藥等對(duì)癥支持治療,病情也可好轉(zhuǎn)。該病重在早發(fā)現(xiàn)、早治療,并積極治療。目前暫無較好方法可以預(yù)測(cè)該病的發(fā)生。