肝內(nèi)膽管癌新輔助治療的熱點(diǎn)與進(jìn)展

林志文， 劉紅枝， 曾永毅，3， 林科燦，3

1 福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院肝膽外科， 福州 350025； 2 福建省肝病科學(xué)研究中心， 福州 350025；3 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝膽外科， 福州 350005

肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是起源于肝內(nèi)二級(jí)及以上膽管分支上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，占原發(fā)性肝臟惡性腫瘤的10%～15%［1］，其發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢［2］。根治性手術(shù)是延長患者生存期的唯一治療方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)60%以上，5年生存率為25%～40%，由于其發(fā)病隱匿，早期臨床癥狀不典型，侵襲性強(qiáng)，確診時(shí)常處于進(jìn)展期，預(yù)后較差［3］。隨著靶向治療和免疫治療時(shí)代的到來，ICC的新輔助治療正成為ICC臨床研究領(lǐng)域的前沿問題，其在減少術(shù)前腫瘤負(fù)荷、控制微小轉(zhuǎn)移、提高根治切除率、降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及延長患者生存方面具有巨大的潛在優(yōu)勢［4］，同時(shí)，ICC新輔助治療領(lǐng)域也存在若干爭議，本文就ICC新輔助治療的熱點(diǎn)與進(jìn)展進(jìn)行討論。

1 新輔助治療的定義

新輔助治療是指在惡性腫瘤手術(shù)前給予全身或局部治療，以縮小腫瘤體積、預(yù)防或消滅手術(shù)前可能存在的微轉(zhuǎn)移，降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并改善患者的預(yù)后［5］。在黑色素瘤、胰腺癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和膀胱癌等惡性腫瘤的治療中已得到廣泛應(yīng)用［6-11］。目前國內(nèi)學(xué)者結(jié)合直腸癌的診斷與治療規(guī)范，針對(duì)肝癌的特殊病因?qū)W背景和病理生理特征，提出了對(duì)肝癌的新輔助治療的定義：對(duì)可切除且具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者進(jìn)行系統(tǒng)性或局部治療以減輕肝臟炎癥反應(yīng)、縮小腫瘤、清除微小病灶并增加手術(shù)R0切除率，以提高手術(shù)切除根治性和術(shù)后總體生存率的治療策略［4，12］。陳亞進(jìn)團(tuán)隊(duì)［13］認(rèn)為廣義上的新輔助治療范圍應(yīng)該擴(kuò)大，不僅包括適用于可切除腫瘤患者和符合肝移植指征患者的術(shù)前治療，還應(yīng)包括針對(duì)不可切除腫瘤患者的轉(zhuǎn)化治療以及不符合肝移植指征患者的降期治療，而狹義上的新輔助治療僅限于具有高危復(fù)發(fā)因素且能夠接受外科手術(shù)的患者。

轉(zhuǎn)化治療旨在將原本無法切除的腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐臓顟B(tài)，同時(shí)將姑息性手術(shù)轉(zhuǎn)化為根治性切除（R0），以增加患者接受手術(shù)的機(jī)會(huì)，并延長其生存期［14］。新輔助治療與轉(zhuǎn)化治療均屬于術(shù)前治療范疇，但二者略有差異。轉(zhuǎn)化治療主要針對(duì)無法切除的癌癥患者，除了常規(guī)抗腫瘤治療外，還專注于探索其他方法來解決不能手術(shù)的原因；而新輔助治療則注重治療效果，在適用范圍上更廣泛，包括可切除和不可切除的癌癥患者，其提供更多樣化的治療方式以滿足不同腫瘤和不同治療方案的前期疾病控制需求。對(duì)不可切除的患癌人群，以切除腫瘤為目的進(jìn)行的術(shù)前輔助治療，有學(xué)者［15］認(rèn)為此時(shí)新輔助治療與轉(zhuǎn)化治療概念近乎等同。

2 新輔助治療潛在獲益人群的選擇

根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南［16］的治療決策路徑，ICC被分為可切除型、不可切除型和轉(zhuǎn)移型三類。然而，手術(shù)切除仍然被認(rèn)為是最為有效的治療方式。當(dāng)前尚無公認(rèn)ICC接受新輔助治療的患者選擇標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于可切除ICC患者，新輔助治療可能改善預(yù)后；對(duì)于不可切除ICC患者，新輔助治療可以增加根治性切除的機(jī)會(huì)［17］。

可切除的ICC患者行新輔助治療理論上可以消除微轉(zhuǎn)移病灶以減少早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，將原發(fā)腫瘤大小降低至便于進(jìn)行R0切除，并在術(shù)前優(yōu)化治療方案。盡管存在這些理論上的優(yōu)勢，但目前尚不清楚在新輔助后行手術(shù)切除的患者是否比可切除腫瘤直接進(jìn)行手術(shù)切除的患者生存率更高。根據(jù)對(duì)美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫4 456例診斷為ICC并接受手術(shù)切除治療的患者進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究［18］，發(fā)現(xiàn)與直接手術(shù)相比，采用新輔助聯(lián)合手術(shù)治療可以顯著降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。Yadav等［19］研究發(fā)現(xiàn)在Ⅰ～Ⅲ期ICC患者中，相較于在手術(shù)切除后進(jìn)行輔助化療，新輔助化療能更有效延長總生存期。然而在一項(xiàng)針對(duì)62例ICC治療性切除前接受新輔助治療的患者的多機(jī)構(gòu)研究［20］中，通過對(duì)接受前期手術(shù)的傾向評(píng)分匹配的患者進(jìn)行比較，未發(fā)現(xiàn)生存率方面存在任何顯著差異。因此需要更多前瞻性的數(shù)據(jù)來確定可切除ICC患者中的潛在獲益人群。

不可切除的ICC指由于生物學(xué)因素、技術(shù)因素以及患者特異性因素而導(dǎo)致即使通過積極手術(shù)切除也無法實(shí)現(xiàn)治療性切除的局限晚期腫瘤。Kato等［21］對(duì)22例初始無法切除的局部晚期膽管癌患者進(jìn)行吉西他濱（Gemcitabine，Gem）化療，8例患者實(shí)現(xiàn)縮瘤降期后接受手術(shù)治療，其中4例實(shí)現(xiàn)R0切除。另一項(xiàng)納入74例局部晚期ICC患者的回顧性分析［22］發(fā)現(xiàn)，與僅接受化療相比，在新輔助化療后接受根治性手術(shù)切除能提高患者的中位生存期，其短期和長期生存與最初可切除的ICC患者單獨(dú)手術(shù)相似。國內(nèi)專家共識(shí)［23］認(rèn)為可對(duì)經(jīng)評(píng)估不可切除的或進(jìn)展期ICC患者進(jìn)行新輔助治療，其適應(yīng)證為：（1）肝內(nèi)病灶長徑≤6 cm；（2）肝內(nèi)病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在手術(shù)切除范圍內(nèi)；（3）無肝內(nèi)及肝外播散。

目前尚無研究表明何種高危因素的ICC患者更能獲益于新輔助治療，在可切除ICC中，足夠的腫瘤距肝臟切緣寬度能改善ICC患者生存預(yù)后，我國指南［17］建議根治性ICC切除術(shù)的切緣寬度≥5 mm，在肝臟功能及剩余肝臟體積等條件允許情況下切緣寬度≥10 mm更能改善患者生存預(yù)后［24］。一項(xiàng)納入57項(xiàng)研究（4 756例患者）的Meta分析［25］表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管大侵犯、多灶性腫瘤、低組織學(xué)分級(jí)和腫瘤大小是局部晚期ICC術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。Lin等［26］探究經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑和PD-1抗體轉(zhuǎn)化肝細(xì)胞癌（HCC）的圍手術(shù)期安全性、腫瘤學(xué)結(jié)局和危險(xiǎn)因素發(fā)現(xiàn)，病理完全緩解和術(shù)中輸血是轉(zhuǎn)化術(shù)后無復(fù)發(fā)生存期的獨(dú)立決定因素。對(duì)于初始不可切除的肝癌，新輔助治療可能是一種有效的降期選擇，可以將該人群納入ICC新輔助治療的選擇。

3 新輔助治療手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

新輔助治療在取得治療優(yōu)勢的同時(shí)也存在一些潛在的治療風(fēng)險(xiǎn)，例如治療后可能出現(xiàn)不良反應(yīng)、藥物的毒副作用以及新輔助治療期間疾病的進(jìn)展等問題。因此，確定新輔助治療開始到接受手術(shù)的時(shí)間間隔，需要有效控制上述治療風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)確保新輔助治療后腫瘤能夠達(dá)到最佳反應(yīng)的時(shí)間。目前新輔助治療的持續(xù)時(shí)間以及新輔助治療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)于新輔助治療的最佳持續(xù)時(shí)間，在ICC中暫無明確研究報(bào)道，可以參考HCC新輔助治療時(shí)間的選擇。在一項(xiàng)探究西米普利單抗對(duì)可切除HCC（Ⅱ期）療效的臨床研究［27］中，新輔助治療持續(xù)2個(gè)周期，每3周注射一次，研究終點(diǎn)是通過病理檢查觀察到明顯的腫瘤壞死情況，隨后進(jìn)行手術(shù)切除。而在另一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療可切除HCC研究［28］中，新輔助治療持續(xù)3個(gè)周期，每個(gè)周期持續(xù)2周。Kaseb等［29］在納武利尤單抗和伊匹木單抗對(duì)可切除HCC的療效研究中，于術(shù)前6周進(jìn)行新輔助治療，每2周給藥一次，結(jié)果單劑量的納武利尤單抗達(dá)到33%的主要病理緩解，而聯(lián)合伊匹木單抗只達(dá)到27%的主要病理緩解。在ICC的新輔助治療中，治療持續(xù)時(shí)間和周期的選擇應(yīng)考慮患者個(gè)體疾病差異并進(jìn)行科學(xué)評(píng)估。如果從開始免疫聯(lián)合靶向治療到手術(shù)之間的間隔過長，可能會(huì)增加耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)并加劇腫瘤的進(jìn)展，可以依靠影像學(xué)檢查結(jié)果以及膽道腫瘤生物標(biāo)志物變化作為新輔助治療終止的參考［13］。

ICC新輔助治療后手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，亦暫未檢索到相關(guān)臨床報(bào)道。Yang等［30］探究了術(shù)前TACE對(duì)肝癌切除術(shù)后生存率的影響，發(fā)現(xiàn)接受TACE治療到手術(shù)的時(shí)間間隔＞4周的患者其累計(jì)無病生存率以及總生存率明顯高于時(shí)間間隔＜4周的患者。Li等［31］和Wei等［32］在研究新輔助放療對(duì)肝癌患者的預(yù)后影響中，照射4周后進(jìn)行手術(shù)治療。在肝癌轉(zhuǎn)化治療中國專家共識(shí)［33］中，建議靶向藥物如侖伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼等應(yīng)停藥1～2周以上，免疫藥物PD-1抑制劑應(yīng)停藥2～4周以上，貝伐珠單抗應(yīng)停藥＞6周。對(duì)于可通過影像學(xué)測量的腫瘤，可以使用RECIST標(biāo)準(zhǔn)以及治療后轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的應(yīng)答率評(píng)估治療反應(yīng)來判斷手術(shù)的時(shí)機(jī)。與此同時(shí)也需警惕耐藥問題，不同的新輔助治療方案，藥物作用機(jī)制和不良反應(yīng)均可能影響手術(shù)時(shí)間的選擇，原則上患者接受新輔助治療后各器官功能恢復(fù)良好即可，建議選擇在新輔助治療后4～8周行手術(shù)治療較為安全［13］。

4 新輔助治療方式的選擇

4.1 新輔助化療 對(duì)于不可切除的ICC，系統(tǒng)性化療是當(dāng)前一線治療方案，也是最常用的新輔助治療技術(shù)。相比于肝外膽管癌，ICC對(duì)化療相對(duì)敏感，一項(xiàng)晚期膽管癌的ABC-02試驗(yàn)［34］中發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用Gem相比，順鉑（Cisplatin，Cis）聯(lián)合Gem的患者具有顯著的生存優(yōu)勢，并且不會(huì)增加實(shí)質(zhì)性毒性，因此Gem聯(lián)合Cis化療是目前針對(duì)晚期ICC的一線治療方案。另外，Gem+奧沙利鉑（GEMOX）方案、Gem+S-1方案（GS）、Gem+紫杉醇方案以及Gem+Cis+紫杉醇方案［35-38］也顯示了一定的潛力。Utuama等［39］發(fā)現(xiàn)，新輔助化療可降低Ⅱ期和Ⅲ期ICC患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，并有多項(xiàng)研究［21，40］表明新輔助化療可縮小腫瘤大小并進(jìn)行切除。在一項(xiàng)包含18項(xiàng)研究和1 880例患者的大型薈萃分析［41］中發(fā)現(xiàn)，與未進(jìn)行降期的患者相比，在化療降期后進(jìn)行切除的患者中位生存期明顯更長。Riby等［42］研究也表明部分不可切除ICC患者接受以Gem為主的系統(tǒng)化療，可實(shí)現(xiàn)腫瘤降期并行根治性手術(shù)，顯著延長生存期，達(dá)到與可切除患者相似的疾病預(yù)后。目前單純系統(tǒng)性化療的療效仍不理想，多與靶向、免疫、介入等治療方案聯(lián)合應(yīng)用。

4.2 新輔助放療 立體定向放療在治療腫瘤方面具有高精確性、高劑量精確投放、治療過程快速、適用范圍廣泛以及低毒性副作用等優(yōu)勢，在ICC的轉(zhuǎn)化治療方面具有廣闊前景。Tao等［43］研究了放射治療對(duì)不可切除ICC預(yù)后的影響，發(fā)現(xiàn)患者接受放療后的中位總生存期為30個(gè)月，而且放射劑量是最重要的預(yù)后因素，相比于低放射劑量組，更高的劑量組可以有更好的局部控制率和生存期。Hong等［44］進(jìn)行了關(guān)于高劑量質(zhì)子放療對(duì)不可切除的ICC患者預(yù)后療效的多中心Ⅱ期臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ICC患者2年的局部控制率為94%，總生存率為47%。另有研究［45］表明新輔助放療可以促進(jìn)ICC不可切除患者的病情緩解、穩(wěn)定疾病以及實(shí)現(xiàn)降期并接受切除，同時(shí)放療聯(lián)合化療可能進(jìn)一步促進(jìn)其效果。

通過結(jié)合內(nèi)照射和局部栓塞的作用，經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞術(shù)（TARE）可以有效地將放射性物質(zhì)傳送到腫瘤所在區(qū)域，最大限度地破壞腫瘤細(xì)胞，減少對(duì)健康組織的損傷。TARE可以使部分ICC患者獲得腫瘤降期，具有新輔助治療的潛力。Mouli等［46］對(duì)釔-90 TARE治療ICC的安全性、反應(yīng)性以及生存率進(jìn)行分析，根據(jù)歐洲肝病學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，73%的患者表現(xiàn)為疾病部分或完全緩解，27%患者表現(xiàn)出疾病穩(wěn)定，同時(shí)8.3%的患者轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐隣顟B(tài)并成功接受了R0切除術(shù)。Al-Adra等［47］對(duì)釔-90用于不可切除ICC患者的研究進(jìn)行了匯總分析，發(fā)現(xiàn)釔-90治療后部分緩解率為28%，54%的患者在3個(gè)月時(shí)病情穩(wěn)定；10%患者在TARE后接受了手術(shù)切除。一項(xiàng)Meta分析［48］表明，相較于浸潤性ICC，TARE對(duì)于腫塊型ICC具有更好的生存預(yù)后，同時(shí)TARE和系統(tǒng)性化療的聯(lián)合方案可能進(jìn)一步提高ICC的療效［49］。

4.3 新輔助TACE/肝動(dòng)脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）治療 盡管TACE常規(guī)用于HCC和神經(jīng)內(nèi)分泌肝轉(zhuǎn)移患者，但其在ICC中的適用性仍不確定，研究［50］表明TACE對(duì)不可切除的ICC可能具有顯著獲益。Burger等［51］是使用TACE作為轉(zhuǎn)化療法的早期成功案例之一，對(duì)17例不可切除的ICC患者進(jìn)行了一個(gè)或多個(gè)周期的TACE治療，其中3例患者實(shí)現(xiàn)腫瘤降期。Herber等［52］和Hyder等［53］的研究也表明TACE可以促進(jìn)不可切除ICC患者疾病穩(wěn)定以及緩解。Le等［54］總結(jié)了ICC新輔助治療相關(guān)的治療反應(yīng)和R0切除率的證據(jù)，結(jié)果表明新輔助治療局部治療中TACE臨床獲益率優(yōu)于HAIC和TARE，同時(shí)TACE聯(lián)合全身化療可使患者的生存期顯著延長，應(yīng)用藥物洗脫微珠的化療栓塞術(shù)（DEB-TACE）則可以提高化療劑量。

HAIC最初被開發(fā)用于治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，而最近有新的研究證據(jù)［55］表明HAIC在晚期不可切除ICC患者中也能發(fā)揮重要作用。治療ICC的最早經(jīng)驗(yàn)之一是紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Ⅱ期試驗(yàn)［56］，對(duì)26例不可切除的ICC患者采用HAIC治療，14例患者獲得部分緩解，11例患者病情穩(wěn)定。在一項(xiàng)后續(xù)研究［57］中，該團(tuán)隊(duì)在HAIC治療中加入了系統(tǒng)性貝伐珠單抗，但預(yù)后并沒有改善。Konstantinidis等［58］報(bào)道了163例晚期/不可切除患者的大型系列研究，患者接受HAIC或HAIC+全身治療，雖然根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤反應(yīng)無顯著差異，但與單獨(dú)接受全身治療的患者相比，接受HAIC+全身化療的患者總生存期更好。Cercek等［59］的一項(xiàng)Ⅱ期單臂研究評(píng)估了接受HAIC和同時(shí)接受GEMOX方案治療的不可切除ICC患者的無進(jìn)展生存時(shí)間，客觀緩解率達(dá)58%，且有11%實(shí)現(xiàn)降期并切除。

4.4 新輔助靶向治療和免疫治療 ICC的免疫治療和靶向治療目前仍處于研究和臨床試驗(yàn)階段，尚沒有廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，但是回顧性研究和若干病例報(bào)道提示靶向或免疫治療在ICC新輔助治療中有良好的應(yīng)用前景。隨著二代測序技術(shù)的發(fā)展，對(duì)ICC的基因突變位點(diǎn)和潛在的治療靶點(diǎn)有了更深入的認(rèn)識(shí)。腫瘤基因測序發(fā)現(xiàn)25%的ICC患者發(fā)生了異檸檬酸脫氫酶1（isocitrate dehydrogenase 1，IDH1）突變［60］，Ma等［61］一項(xiàng)晚期膽管癌的Ⅲ期隨機(jī)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，IDH1/2突變位點(diǎn)靶向抑制劑艾伏尼布對(duì)ICC具有一定的抑制作用，另一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究［62］也表明艾伏尼布可以促進(jìn)IDH1突變晚期膽管癌患者病情緩解。10%～15%的ICC中檢測到成纖維細(xì)胞生長因子受體2（fibroblast growth factor receptor 2，F(xiàn)GFR2）融合［63］，F(xiàn)GFR2融合突變的ICC患者使用FGFR抑制劑可獲得較好的治療效果。Abou-Alfa等［64］的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中評(píng)估了FGFR抑制劑佩米替尼局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌的表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)FGFR2融合/重排的患者臨床活性顯著改善，并且該藥已被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，成為首個(gè)獲批治療FGFR2融合型膽管癌的靶向藥物。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種新興的治療藥物，以PD-1/PD-L1抗體為代表的該類藥物為ICC的轉(zhuǎn)化治療開辟了新的途徑，10%～20%化療抵抗的ICC患者接受免疫治療出現(xiàn)緩解［65］。膽管癌由于其結(jié)締組織增生和復(fù)雜的腫瘤免疫微環(huán)境，使得PD-1/PD-L1抗體單藥治療效果并不理想，針對(duì)PD-1/PD-L1抗體單藥獲益率低及獲益人群少的缺陷，基于PD-1/PD-L1的聯(lián)合治療方案正在不斷探索［66］。一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)［67］研究了納武利尤單抗+Gem+Cis在不可切除或轉(zhuǎn)移性膽道癌患者中的療效，結(jié)果顯示55.6%患者獲得了客觀緩解，8.6%患者獲得完全緩解。Zhang等［68］探究了侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑對(duì)不可切除ICC患者的療效，中位無事件生存期為8.0個(gè)月，中位總生存期為17.7個(gè)月。另有個(gè)例報(bào)道PD-1單抗+Gem+Cis方案［69］，PD-1單抗+酪氨酸激酶抑制劑［70］以及化療（Gem+Cis）+伊立替康靶向+TACE方案［71］對(duì)不可切除ICC患者均有良好的治療效果。免疫治療聯(lián)合系統(tǒng)性化療、靶向藥物治療等可能為ICC轉(zhuǎn)化治療帶來新的希望。

5 新輔助治療的潛在優(yōu)勢與不足

新輔助治療在乳腺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌等惡性腫瘤中已得到廣泛的應(yīng)用，隨著靶向治療和免疫治療時(shí)代的來臨，ICC新輔助治療領(lǐng)域?qū)⑷諠u活躍。腫瘤的新輔助治療存在如下潛在優(yōu)勢：（1）提高腫瘤的可切除性。新輔助治療能縮小腫瘤大小，縮窄切除范圍，增加R0切除率，提高手術(shù)切除的根治性和安全性。（2）誘導(dǎo)腫瘤壞死，改善生物學(xué)行為。術(shù)前用藥能控制腫瘤生長，誘導(dǎo)腫瘤壞死，控制微轉(zhuǎn)移灶，減少術(shù)后復(fù)發(fā)。（3）篩選適宜手術(shù)人群。新輔助治療能提早測試藥物治療的敏感度，進(jìn)而篩選更可能從手術(shù)中獲益的人群，從而可能獲得更好的腫瘤學(xué)效果。新輔助治療的不足：（1）患者可能錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)。接受新輔助治療的患者可能是初始可以切除的ICC患者，這類人群在接受新輔助治療期間推遲了手術(shù)，造成腫瘤進(jìn)展而導(dǎo)致患者失去手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。（2）新輔助治療引發(fā)的毒性反應(yīng)。部分患者可能會(huì)對(duì)新輔助治療的藥物產(chǎn)生毒副作用而導(dǎo)致重要器官受損，可能會(huì)導(dǎo)致患者不能耐受手術(shù)治療。（3）藥物治療后手術(shù)的安全性問題。術(shù)前如果使用酪氨酸激酶抑制劑或貝伐珠單抗作為新輔助治療，存在導(dǎo)致手術(shù)過程中或手術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)增大的擔(dān)憂。

6 新輔助治療未來的探索方向

為了解決ICC新輔助治療領(lǐng)域的爭議，還需要通過前瞻性的研究來回答該領(lǐng)域的一些關(guān)鍵問題。（1）對(duì)于可切除的ICC患者，與直接手術(shù)切除或術(shù)后輔助治療相比，新輔助治療能否進(jìn)一步改善患者生存，還需要更多的對(duì)照研究來探討。（2）腫瘤轉(zhuǎn)化緩解后是否需手術(shù)切除，尤其對(duì)于系統(tǒng)治療效果可觀的人群，是否還有接受手術(shù)治療的必要，是ICC轉(zhuǎn)化治療面臨的另一個(gè)難題。（3）何種高危因素的ICC患者更多地獲益于新輔助治療，例如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、大血管侵犯、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目，或者腫瘤低分化等，還需要更多的研究來篩選適合接受新輔助治療的患者。（4）新輔助治療效果的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和方法尚不明確，抗腫瘤治療有效性的金標(biāo)準(zhǔn)還是患者的總生存期和無復(fù)發(fā)生存期，應(yīng)探索更多的指標(biāo)來衡量新輔助方案的終點(diǎn)。

7 總結(jié)與展望

新輔助治療作為一種新的治療模式，為ICC等惡性腫瘤的治療帶來了新的曙光。系統(tǒng)性和局部療法的應(yīng)用可以提高腫瘤的客觀緩解率，而靶向治療和免疫治療在ICC的新輔助治療中初步展現(xiàn)了應(yīng)用前景，為患者提供了更多的治療選擇和機(jī)會(huì)，多模式聯(lián)合治療和基于分子分型的精準(zhǔn)轉(zhuǎn)化為改善患者預(yù)后和生存率帶來了新的希望。盡管ICC新輔助治療存在爭議，但其在ICC治療方面的潛能不可忽視，未來需要更多前瞻性的研究為新輔助治療方案提供充分的循證醫(yī)學(xué)支持。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：林志文、劉紅枝負(fù)責(zé)撰寫論文；曾永毅、林科燦負(fù)責(zé)修改論文；林科燦負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。