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    ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體G5/8(ABCG5/8)在膽囊膽固醇結(jié)石形成及治療中的作用

    2024-01-06 10:44:19盧琴劉衛(wèi)輝
    臨床肝膽病雜志 2023年9期
    關(guān)鍵詞:膽汁膽固醇膽囊

    盧琴, 劉衛(wèi)輝

    1 電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 成都 611731; 2 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院消化內(nèi)科, 成都 610072

    隨著中國(guó)飲食西方化,膽囊結(jié)石逐漸成為一種普遍的消化系統(tǒng)疾病,并產(chǎn)生了巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),其病因及發(fā)病機(jī)制的研究也一直受國(guó)內(nèi)外廣泛關(guān)注。目前認(rèn)為,膽汁膽固醇過飽和狀態(tài)是膽囊膽固醇結(jié)石形成的主要因素。膽固醇代謝不平衡與膽囊結(jié)石等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān),因此,維持體內(nèi)膽固醇代謝平衡被認(rèn)為是預(yù)防和治療膽囊結(jié)石的關(guān)鍵。與此同時(shí),目前控制膽固醇水平的分子機(jī)制也有深入研究,其中ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體(ATP-binding cassette,ABC)G5和G8(ABCG5/8)影響膽汁膽固醇的代謝及分泌,對(duì)預(yù)防和治療膽囊膽固醇結(jié)石具有重要的理論意義。本文主要圍繞與膽汁膽固醇分泌相關(guān)的ABCG5/8,針對(duì)其與膽囊膽固醇結(jié)石的研究進(jìn)展進(jìn)行了討論和總結(jié),并探討了基于ABCG5/8預(yù)防膽固醇結(jié)石發(fā)展的治療靶點(diǎn),為今后的藥物作用靶點(diǎn)方面的臨床治療提供相關(guān)理論支持。

    1 膽囊膽固醇結(jié)石的流行病學(xué)與發(fā)病機(jī)制

    膽囊結(jié)石是世界范圍內(nèi)的一個(gè)主要流行病和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),??蓪?dǎo)致急性膽囊炎、胰腺炎等并發(fā)癥[1-3]。由于生活水平的提高、長(zhǎng)期高膽固醇飲食的攝入,膽囊結(jié)石發(fā)病率和患病率呈逐年上升趨勢(shì)。膽囊結(jié)石是一種常見的多因素疾?。?],其危險(xiǎn)因素包括:高脂飲食、肥胖、糖尿病、代謝綜合征和久坐不動(dòng)的生活方式等[5-8],主要是因?yàn)樗鼈儠?huì)影響膽汁中的膽固醇濃度。根據(jù)結(jié)石中膽固醇含量的不同,膽囊結(jié)石被分為三種類型[7,9],包括膽固醇型結(jié)石(膽固醇含量≥70%)、色素型結(jié)石(膽固醇含量≤30%)、混合型結(jié)石(膽固醇含量30% ~ 70%)。其中,膽固醇結(jié)石是膽囊結(jié)石中最主要的類型[10]。

    多種致病機(jī)制和危險(xiǎn)因素導(dǎo)致膽固醇結(jié)石的形成,涉及膽汁膽固醇分泌失衡、膽囊炎癥反應(yīng)、黏蛋白分泌改變、膽囊動(dòng)力障礙、腸道微生物改變[11]等多個(gè)方面。但臨床研究[12-14]發(fā)現(xiàn),膽固醇的高分泌和膽汁膽固醇過飽和狀態(tài)是主要致病因素。除膽汁和膽囊的局部因素外,膽固醇結(jié)石的發(fā)生也是遺傳易感性及環(huán)境因素相互影響的結(jié)果[9,15]。Liang等[16]提出,遺傳因素和致石基因在膽固醇結(jié)石形成中起著重要的作用。國(guó)內(nèi)外學(xué)者[17-18]通過病例對(duì)照研究、雙胞胎遺傳流行病學(xué)、連鎖分析家系和種族等多種途徑,探索了基因遺傳學(xué)與膽固醇結(jié)石發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性。此外,在喂食高膽固醇致石飼料的小鼠體內(nèi)觀察到多種致石基因改變,包括肝臟膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體ABCG5/8。綜上,人類與小鼠的研究都表明了基因遺傳學(xué)在膽固醇結(jié)石形成過程中的作用,是導(dǎo)致結(jié)石形成的關(guān)鍵因素。

    2 ABCG5/8與膽囊膽固醇結(jié)石

    2.1 ABCG5/8基因概述 ABC屬于跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)家族,ABC家族是人體內(nèi)最大的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族,廣泛分布于細(xì)胞外膜或內(nèi)膜,都有保守的ATP結(jié)合區(qū)域,在各個(gè)細(xì)胞器之間或跨細(xì)胞膜間通過結(jié)合、水解ATP作為輸送底物的能量,在維持高等真核生物細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)和甾醇平衡中發(fā)揮著關(guān)鍵的功能[19-21],并在膽汁分泌中起關(guān)鍵作用[22]。膽汁鹽、膽固醇和磷脂是參與結(jié)石病理生理過程中最重要的脂類,它們由ABC家族的特定蛋白運(yùn)輸。ABC家族是主要的類固醇輸出體,負(fù)責(zé)膽固醇從外周細(xì)胞流出,并清除多余的膽固醇和飲食中的類固醇[23]。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能失調(diào)常與膽固醇結(jié)石密切相關(guān),該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白有包括-A成員、-B成員和-G成員在內(nèi)的多個(gè)亞家族群,而調(diào)控這一類蛋白表達(dá)的基因也被視作候選的致石基因。

    在人體中,亞家族-G成員被認(rèn)為是肝臟膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)體,主要介導(dǎo)膽固醇外流以實(shí)現(xiàn)膽固醇的逆向運(yùn)輸,以及維持膜的完整性以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞生存[20]。ABCG亞家族在肝細(xì)胞小管膜上表達(dá),介導(dǎo)多種化合物分泌到膽小管[22-23]。其中,ABCG亞家族成員里的ABCG5/8是膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,位于腸上皮細(xì)胞刷狀緣膜、肝臟細(xì)胞小管膜和膽囊壁上皮細(xì)胞膜,主要介導(dǎo)膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn),與膽固醇代謝密切相關(guān)。ABCG5/8通過將膽固醇從小腸上皮排入腸腔抑制膽固醇的吸收,并促使膽固醇分泌到膽汁中,從而調(diào)節(jié)體內(nèi)膽固醇水平,被認(rèn)為是人類膽固醇結(jié)石的主要遺傳易感因素[24-25]。ABCG5/8在肝細(xì)胞和腸道細(xì)胞中顯著表達(dá)可導(dǎo)致膽汁中膽固醇分泌增加,是形成膽囊膽固醇結(jié)石的重要環(huán)節(jié)。

    2.2 ABCG5/8在膽固醇代謝中的作用 肝臟膽固醇的代謝主要包括膽固醇的攝取、合成、轉(zhuǎn)化以及分泌[26]。體內(nèi)有兩種方式可以保持膽固醇代謝平衡,一是減少腸道吸收;二是將外周組織中多余的膽固醇經(jīng)逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的方式轉(zhuǎn)至肝臟,并排出至膽汁中。在膽固醇結(jié)石的形成過程中,膽固醇的動(dòng)態(tài)平衡被高度破壞,涉及膽固醇的攝取、代謝和合成[3]。膽固醇過度分泌或合成膽汁酸減少所致的膽汁膽固醇過飽和狀態(tài)被認(rèn)為是膽固醇結(jié)石形成的前提條件。因此,膽固醇結(jié)石被認(rèn)為與膽固醇代謝密切相關(guān),任何引起膽固醇平衡失調(diào)的因素都能導(dǎo)致膽固醇結(jié)石的形成。

    ABCG5/8是目前公認(rèn)的致石分子,它由兩個(gè)跨膜區(qū)(TMD1、2)和兩個(gè)核苷酸結(jié)合區(qū)(NBD1、2)組成[27],該結(jié)構(gòu)有助于膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn),維持體內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)[28]。最新研究[25]認(rèn)為,在高等真核生物中,ABCG5/8的功能是作為跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn),在體內(nèi)膽固醇代謝和膽汁膽固醇濃度調(diào)控中起重要作用。研究[29]也提出ABCG5/8會(huì)增加膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至膽汁,導(dǎo)致膽汁中的膽固醇含量相對(duì)增加,因此攜帶該分子的人更易形成膽固醇沉積,從而增加膽固醇結(jié)石的發(fā)病概率。綜上,ABCG5/8的高表達(dá)會(huì)增加膽汁中的膽固醇濃度,增加膽固醇結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

    2.3 ABCG5/8在膽囊膽固醇結(jié)石中的作用 流行病學(xué)調(diào)查、臨床觀察和雙胞胎研究,以及對(duì)近交系小鼠模型的膽固醇結(jié)石流行情況調(diào)查[30],都支持膽固醇結(jié)石可能是由環(huán)境因素和多個(gè)未確定基因的相互作用影響。近年來,有關(guān)膽固醇結(jié)石基因多態(tài)性及表觀遺傳學(xué)的研究,強(qiáng)調(diào)了基因?qū)W在影響膽固醇結(jié)石的形成過程中扮演著重要角色。早期對(duì)膽囊膽固醇結(jié)石遺傳易感基因的探索主要來源于動(dòng)物研究,在小鼠膽固醇結(jié)石模型中,膽固醇和膽汁酸的合成、運(yùn)輸和代謝等過程都有遺傳易感因素參與。1995年,國(guó)外學(xué)者[31]首次發(fā)現(xiàn)了小鼠致石基因-LITH1,致石基因的存在在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)。由于人類與小鼠的基因組間存在較高的同源性[32],小鼠體內(nèi)LITH基因的發(fā)現(xiàn)為這一消化系統(tǒng)疾病的關(guān)鍵診斷和成石前預(yù)防鋪平了道路,導(dǎo)致了更多的遺傳決定因素和分子機(jī)制在人類膽固醇結(jié)石形成方面的發(fā)現(xiàn)。目前,一系列與致石有關(guān)的基因已被鑒定出來,主要通過影響膽固醇的代謝平衡,繼而促使膽固醇結(jié)石的形成。國(guó)外學(xué)者[33]在小鼠研究的基礎(chǔ)上確認(rèn)了ABCG5/8為人類LITH基因。至此,人們對(duì)膽固醇結(jié)石的發(fā)病機(jī)制研究逐漸轉(zhuǎn)向基因領(lǐng)域。

    近年來,國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為,在膽固醇結(jié)石的形成過程中,調(diào)控脂質(zhì)代謝、膽固醇代謝的各種蛋白或受體扮演了重要角色,控制這些蛋白或受體表達(dá)的遺傳因素成為了候選的致石基因。有報(bào)道[12]稱,攜帶ABC轉(zhuǎn)運(yùn)多態(tài)體的患者患膽固醇結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)增加。2007年Buch等[34]利用全基因組關(guān)聯(lián)分析(GWAS)首次確認(rèn)ABCG8是人類膽囊結(jié)石的易感基因。之后,利用GWAS或其他遺傳學(xué)分析方法發(fā)現(xiàn)了越來越多的人類致石基因[35]。到目前為止已報(bào)道了幾種與膽固醇結(jié)石相關(guān)的易感基因變異體,其中最主要的是ABCG5/8[9]。ABCG5/8的基因突變和單核苷酸多態(tài)性引起廣泛關(guān)注。在一份涉及德國(guó)、智利、丹麥、印度和中國(guó)的大樣本基因圖譜研究[36]中發(fā)現(xiàn)ABCG5/8這兩個(gè)基因的突變可能與膽固醇結(jié)石的易感能力有關(guān)。大量文獻(xiàn)[12,37-38]報(bào)道通過增加ABCG5/8的表達(dá),將導(dǎo)致膽汁中膽固醇水平增加,ABCG5/8可能通過調(diào)控膽固醇代謝,維持膽汁中膽固醇過飽和狀態(tài),最終導(dǎo)致膽固醇結(jié)石形成。此外,在含ABCG5/8的轉(zhuǎn)基因模型鼠體內(nèi)檢測(cè)到膽汁膽固醇過飽和,表明ABCG5/8過表達(dá)很可能與膽固醇結(jié)石形成相關(guān)。通過在小鼠和人類的研究中,可以看到ABCG5/8過表達(dá)將促進(jìn)膽汁膽固醇的高分泌,是膽固醇結(jié)石形成的重要環(huán)節(jié)。

    肝臟X受體(liver X receptor,LXR)和法尼酯X受體(farnesoid X receptor,F(xiàn)XR)作為膽汁酸傳感器,是控制膽固醇和膽汁酸代謝的重要途徑,與膽固醇結(jié)石形成密切相關(guān)。LXR對(duì)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的控制起著至關(guān)重要的作用,其作為膽固醇感受器,對(duì)參與膽固醇外流、運(yùn)輸和排泄的多個(gè)基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)[39]。LXR/FXR可通過對(duì)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG5/8的轉(zhuǎn)錄調(diào)控來控制膽固醇水平。國(guó)內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn),在膽固醇成石機(jī)制之一涉及膽汁脂類轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的研究中,LXR/FXR和ABCG5/8扮演了重要角色,并進(jìn)行了多次研究和探討。Uppal等[40]在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)LXR的激活可通過上調(diào)ABCG5/8來促進(jìn)膽汁膽固醇的分泌,參與膽固醇的代謝進(jìn)一步影響膽固醇結(jié)石形成。此外,Wittenburg等[41]用定量性狀位點(diǎn)分析法發(fā)現(xiàn)ABCG5/8同F(xiàn)XR在近交系小鼠膽固醇結(jié)石的遺傳易感性和發(fā)病機(jī)制中起主要作用??傊@些發(fā)現(xiàn)揭示了LXR/FXR可能通過調(diào)控其直接靶基因ABCG5/8來調(diào)節(jié)膽固醇/膽汁酸代謝,影響膽固醇/膽汁酸的平衡,從而導(dǎo)致膽固醇結(jié)石的形成。

    3 ABCG5/8與膽囊膽固醇結(jié)石的治療

    3.1 膽固醇結(jié)石的西醫(yī)治療 對(duì)于癥狀性膽囊膽固醇結(jié)石的主要治療方法是膽囊切除術(shù),而大多數(shù)膽囊膽固醇結(jié)石患者愿意接受保守治療,目前常用藥物如熊去氧膽酸(UDCA)。據(jù)臨床報(bào)道[42],UDCA不僅能抑制膽汁中脂質(zhì)堆積的活性,也能減少癥狀性膽固醇結(jié)石患者膽道疼痛的發(fā)生率。盡管UDCA對(duì)患者有好處,但這種方法存在療效低、起效時(shí)間長(zhǎng)和結(jié)石復(fù)發(fā)等問題。膽固醇結(jié)石是一個(gè)主要的公共衛(wèi)生問題,需要高度有效、可行和預(yù)防復(fù)發(fā)的治療。因此,亟需更好的藥物來治療膽固醇結(jié)石,而目前逐漸發(fā)現(xiàn)可通過調(diào)節(jié)ABCG5/8獨(dú)立通路降低膽固醇濃度,減少實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物的膽固醇結(jié)石形成。Cheng等[43]報(bào)道了組成型雄烷受體(CAR)激動(dòng)劑1,4-雙-[2-(3,5-二氯吡啶氧基)]苯能降低膽固醇濃度并防止膽固醇結(jié)石的形成。膽固醇水平的降低主要是由于抑制了CAR激活小鼠中ABCG5/8的表達(dá),保護(hù)小鼠免受膽固醇結(jié)石的影響。此外,Zhao等[44]通過基因修飾的小鼠模型證明了miRNA-223可通過靶向ABCG5/8,調(diào)節(jié)肝膽固醇分泌,從而防止膽固醇結(jié)石形成。因此,ABCG5/8可能成為防治膽固醇結(jié)石的潛在靶點(diǎn),這也為未來開發(fā)新型治療策略提供思路。

    3.2 膽固醇結(jié)石的中醫(yī)治療 近年來隨著中醫(yī)藥的快速發(fā)展,傳統(tǒng)中藥在治療膽固醇結(jié)石方面取得了較好的效果,具有副作用小、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。沈亮等[45]發(fā)現(xiàn)升清膠囊可通過降低LXR-α、FXR、ABCG5、ABCG8 mRNA及蛋白的表達(dá),從而降低C57BL/6J小鼠膽固醇結(jié)石的成石率。此外,Gao等[46]通過利膽湯喂養(yǎng)膽固醇結(jié)石小鼠模型,發(fā)現(xiàn)其能抑制ABCG5/8的表達(dá),減少膽固醇從肝臟向膽囊的轉(zhuǎn)運(yùn),對(duì)高脂飲食所致小鼠膽固醇結(jié)石具有一定的保護(hù)作用。除了傳統(tǒng)的中藥方劑外,國(guó)內(nèi)研究也提出許多具有前景的中草藥,這些藥物作用位點(diǎn)多集中于膽固醇穩(wěn)態(tài),其中主要關(guān)注ABCG5/8的表達(dá),通過調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)性小鼠的膽固醇水平,并減輕膽固醇結(jié)石的形成。Song等[47]早先發(fā)現(xiàn)胡椒堿(一種潛在的降膽固醇藥物)可能有助于抑制ABCG5/8和LXR的表達(dá),從而預(yù)防小鼠模型膽固醇結(jié)石的形成。接著,黃芩苷常被認(rèn)為在膽固醇代謝中具有調(diào)節(jié)作用,Chen等[48]觀察到黃芩苷對(duì)致石飲食誘導(dǎo)的膽固醇結(jié)石小鼠具有保護(hù)作用,其作用可能是通過抑制LXR活性導(dǎo)致ABCG5/8表達(dá)降低實(shí)現(xiàn)的。最近,Zhuang等[49]也發(fā)現(xiàn)一種安全且低成本的治療高血脂藥物——皂甙,它在小鼠膽固醇結(jié)石模型中能降低ABCG5/8的表達(dá),改善脂代謝紊亂,從而防止致石飲食誘導(dǎo)的小鼠膽固醇結(jié)石的形成,并促進(jìn)膽固醇結(jié)石的溶解,這將可能是一種很有前途的預(yù)防和溶解膽固醇結(jié)石的策略。這些結(jié)果提示中醫(yī)藥治療膽固醇結(jié)石在未來具有廣闊的應(yīng)用前景,但ABCG5/8用于膽固醇結(jié)石的防治尚未進(jìn)行臨床試驗(yàn),隨著研究的不斷深入,未來需要更多探討靶向ABCG5/8治療膽固醇結(jié)石的安全性和有效性,ABCG5/8拮抗劑有望成為膽囊膽固醇結(jié)石防治的新藥。

    4 總結(jié)與展望

    ABCG5/8在膽固醇結(jié)石形成的過程中有著重要的作用,然而,將ABCG5/8作為未來預(yù)防這種疾病發(fā)展的可能治療靶點(diǎn)尚未討論,且關(guān)于基因遺傳學(xué)與膽固醇結(jié)石發(fā)病機(jī)制的關(guān)系仍需要更多的研究來證實(shí)和闡明。期待未來基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展能夠更加系統(tǒng)地探究膽固醇結(jié)石中基因組學(xué)的變化特點(diǎn),以及更好的了解膽固醇結(jié)石的發(fā)病機(jī)制。相信隨著研究的進(jìn)一步深入,更多的膽固醇結(jié)石的防治藥物將會(huì)出現(xiàn),甚至是針對(duì)結(jié)石易感基因的靶向治療,將為膽固醇結(jié)石的新藥開發(fā)及臨床早期預(yù)防提供新方向。

    利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:盧琴負(fù)責(zé)查閱文獻(xiàn),撰寫論文;劉衛(wèi)輝指導(dǎo)文章撰寫及修改、審閱論文。

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