順鉑與45 種靜脈用藥物在Y 型輸液器中的物理相容性研究

朱高超ZHU Gao-chao 吳睿WU Rui 王夢琳WANG Meng-lin 鞠營輝JU Ying-hui 劉圣LIU Sheng

順鉑（Cisplatin）是第一代金屬鉑類抗腫瘤藥，通過干擾NDA 復(fù)制轉(zhuǎn)錄的過程殺死腫瘤細胞，屬細胞周期非特異性藥物。順鉑聯(lián)合依托泊苷（EP 方案）、環(huán)磷酰胺+多柔比星（CAP 方案）、吉西他濱（GP 方案）、培美曲塞二鈉可分別作為肺癌、胸腺瘤、晚期鼻咽癌、惡性胸膜間皮瘤等腫瘤一線化療用藥[1]。相關(guān)指南推薦順鉑在化療前常規(guī)預(yù)防使用5-HT3 受體阻斷劑、地塞米松與NK-1 受體阻斷劑[2]，為預(yù)防或治療化療引起的應(yīng)激性潰瘍或黏膜損傷，臨床常使用質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）或H2受體阻斷劑（H2RA）。

患者接受順鉑治療的同時可能聯(lián)合使用多種化療藥物、電解質(zhì)類藥物、抗感染藥物或保肝藥物等靜脈用藥物[3]，臨床為減少患者建立靜脈輸液通路次數(shù)，改善用藥依從性，常通過Y 型輸液器混合給藥，藥物相容性特別是物理相容性具有挑戰(zhàn)性。本文模擬Y 型輸液器混合用藥通路，觀察順鉑注射液與45 種靜脈用藥物在室溫（20℃～23℃）、避光4小時條件下外觀性狀、pH、濁度、丁達爾效應(yīng)及不溶性微粒的變化，研究順鉑注射液與45 種靜脈用藥物的物理相容性，為臨床用藥提供參考。

材料與方法

1. 儀器。WGZ-20B 便攜式濁度計；PHS-3C 精密酸度計；GWF8-8JA 微粒分析儀；紅光激光筆，波長：650nm±10，功率：＜1000mW。

2. 藥品。 注射用奧美拉唑鈉（20mg， 批號：522053101）、注射用艾司奧美拉唑鈉（40mg，批號：20210729）、鹽酸昂丹司瓊注射液（8mg∶4ml，批號：2202161L）、注射用鹽酸托烷司瓊（2mg，批號：21110320）、地塞米松磷酸鈉注射液（5mg，批號：2112112211）、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（40mg，批號：FA4614）、鹽酸甲氧氯普胺注射液（10mg，批號：2111242）、甘露醇注射液（250ml∶50g， 批號：220508-1）、 硫酸鎂注射液（10ml∶2.5g，批號：211241001C）、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（1g，批號：DK7620）、注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（4.5g，批號：AM59/11）、呋塞米注射液（20mg∶2ml，批號：20220205）、碳酸氫鈉注射液（250ml∶12.5g，批號：20120703D）、西咪替丁注射液（0.2g∶2ml，批號：21121601）、氯化鉀注射液（1.5g∶10ml，批號：0J91K）、注射用氨磷?。?.5g，批號：21060210）、硫酸慶大霉素注射液（0.2g∶2ml，批號：220263）、注射用谷胱甘肽（0.6g，批號：22230780）、鹽酸利多卡因注射液（0.1g∶5ml，批號：2107091D1）、鹽酸氨溴索注射液（15mg∶2ml，批號：20200930）、美司鈉注射液（0.4g∶4ml，批號：MS220302）、維生素C 注射液（1g∶5ml，批號：2202097）、維生素B6注射液（0.1g∶2ml，批號：22021241）、肝素鈉注射液（12500u，批號：2104110）、地西泮注射液（10mg∶2ml，批號：AH210306）、鹽酸烏拉地爾注射液（25mg∶5ml，批號：2012011）、注射用烏司他?。?0 萬u，批號：32108064）、注射用阿昔洛韋（0.25g，批號：202203053）、注射用頭孢呋辛鈉（1.5g，批號：211274）、門冬氨酸鉀鎂注射液（10ml，批號：321030501）、葡萄糖酸鈣注射液（1g，批號：22071316）、氨甲苯酸注射液（100mg∶10ml， 批號：2203051C1）、酚磺乙胺注射液（0.5g∶2ml，批號：20101571）、尼可剎米注射液（0.375g∶2ml，批號：30210902）、鹽酸多巴胺注射液（20mg∶2ml， 批號：33191103）、 二羥丙茶堿注射液（0.25g∶2ml，批號：2030702）、利巴韋林注射液（0.1g∶1ml，批號：2202122261）、注射用鹽酸納洛酮（0.4mg， 批號：D210202）、 鹽酸胺碘酮注射液（0.15g∶3ml，批號：CA019）、重酒石酸間羥胺注射液（10mg∶1ml， 批號：20100138）、 依托泊苷注射液（0.1g∶5ml，批號：bb1k1028）、注射用鹽酸吉西他濱（0.2g，批號：AA3D2016B）、注射用鹽酸柔紅霉素（20mg，批號：22004411）、注射用鹽酸多柔比星（10mg，批號：02220101）、注射用培美曲塞二鈉（500mg，批號：0622200204）、注射用環(huán)磷酰胺（0.2g，批號：22051625）、氯化鈉注射液（500ml∶0.9%，批號：3222062002）、葡萄糖注射液（100ml∶5%，批號：3221042102）。

3.方法

3.1 供試品液調(diào)配。潔凈環(huán)境下在生物安全柜內(nèi)，順鉑注射液適量稀釋于0.9%氯化鈉注射液，使順鉑濃度為0.12mg/mL；甲潑尼龍琥珀酸鈉等45 種靜脈用藥物參照藥品說明書配制至臨用前藥液。順鉑溶液分別與45 種靜脈用藥物溶液按1∶1 比例混合得到45 種配伍液[4-5]，于室溫（20℃～23℃）、避光保存。同時用0.9%氯化鈉注射液調(diào)配的順鉑溶液加入等體積的0.9%氯化鈉注射液，混合后作為陰性對照溶液。模擬通過Y 型輸液器，檢測配伍液混合后0h（實際配制后約4 分鐘內(nèi)）、0.5 小時、1 小時、2 小時、4 小時的外觀性狀、pH、濁度、丁達爾效應(yīng)及不溶性微粒。藥物調(diào)配技術(shù)參數(shù)見表1。

表1 順鉑注射液與45種靜脈用藥物調(diào)配技術(shù)參數(shù)

3.2 外觀性狀。將上述45 種配伍液，分別在配制后各時間點置于20mL 測量瓶中，以等量0.9%氯化鈉注射液作陰性對照，目測顏色等外觀變化。

3.3 pH 按《中國藥典》2020 版四部“0631pH 值測定法”測定pH。取“1.3.1”項45 種配伍液測定各時間點pH，每種溶液連續(xù)測定3 次，取平均值。各時間點測得pH 與0時pH 比較，pH 變化＞1 為不相容[6]。

3.4 濁度。按《中國藥典》2020 版四部“0902 澄清度檢查法”第二法（濁度儀法）測定濁度。取“1.3.1”項45種配伍液測定各時間點濁度，每次連續(xù)測定3 次，取平均值。各時間點測得濁度與0 時濁度比較，濁度增加＞0.5NTU為不相容[7-8]。

3.5 丁達爾效應(yīng)。取“1.3.1”項45 種配伍液，分別在各時間點置于20mL 測量瓶中，以等量0.9%氯化鈉注射液作陰性對照，用紅光激光筆測量45 種配伍液在各時間點是否產(chǎn)生丁達爾效應(yīng)[9-11]。

3.6 不溶性微粒。按《中國藥典》2020 版四部“0903不溶性微粒檢查法”第一法（光阻法）測定不溶性微粒，≥10μm 的微粒數(shù)不超過6000 粒，≥25μm 的微粒數(shù)不超過600 粒。取“1.3.1”項鹽酸胺碘酮、鹽酸柔紅霉素和鹽酸多柔比星配伍液測定各時間點不溶性微粒，每次連續(xù)測定3 次，取平均值。另42 種配伍液因濁度＜1，未再進行不溶性微粒檢測。

結(jié)果

1.外觀性狀。鹽酸柔紅霉素和鹽酸多柔比星混合后為紅色、橙紅色溶液，與藥品說明書描述一致。其余43 種配伍液均無色澄清，無沉淀、渾濁、氣體產(chǎn)生等外觀變化。

2. pH 值。45 種配伍液與0 時pH 比較，pH 變化均＜1，4小時內(nèi)pH較穩(wěn)定。順鉑注射液與45種配伍液pH詳見表2。

表2 順鉑注射液與45種靜脈用藥物物理相容情況

3.濁度。順鉑與鹽酸胺碘酮配伍液濁度增加＞0.5NTU，為不相容。其余44 種配伍液濁度增加均＜0.5NTU，符合要求。順鉑與45 種配伍液濁度詳見表2。

4.丁達爾效應(yīng)。順鉑與鹽酸胺碘酮配伍液立即產(chǎn)生丁達爾效應(yīng)，見圖1，其余44 種配伍液均未產(chǎn)生丁達爾效應(yīng)。

圖1 順鉑與鹽酸胺碘酮配伍液丁達爾效應(yīng)

5.不溶性微粒。順鉑與鹽酸胺碘酮、鹽酸柔紅霉素和鹽酸多柔比星配伍液不溶性微粒數(shù)符合藥典規(guī)定。因鹽酸柔紅霉素和鹽酸多柔比星受顏色干擾，不適用于濁度儀法檢測，遂進行不溶性微粒檢測[12]。

討論與結(jié)論

靜脈用藥物調(diào)配的溶液物理相容性主要考察指標為外觀性狀、pH、濁度、丁達爾效應(yīng)和不溶性微粒[13]，本實驗?zāi)MY 型輸液器使用情景，顯示順鉑注射液與44 種靜脈用藥物通過Y 型輸液器配伍使用物理相容性較好，為臨床使用順鉑注射液與靜脈用藥物配伍提供物理相容性依據(jù)。

鹽酸胺碘酮與多種藥物存在配伍禁忌，這可能與鹽酸胺碘酮的理化性質(zhì)有關(guān)，其pH 值為2.5 ～4.0，與堿性溶液易發(fā)生酸堿反應(yīng)，酸堿反應(yīng)是藥物配伍不相容的常見原因之一。當鹽酸胺碘酮與堿性藥物稀釋或混合后會產(chǎn)生渾濁甚至沉淀，故臨床多以5%葡萄糖注射液稀釋，而不用0.9%氯化鈉注射液稀釋[14-15]。

順鉑有較強的抗腫瘤作用，與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用，臨床應(yīng)用廣泛。順鉑在水溶液中穩(wěn)定性較差，pH 值在3.5 ～5.5 穩(wěn)定性較好，氯離子的濃度影響其活性，當氯離子濃度較低時易發(fā)生水化代謝，在高濃度氯離子環(huán)境中更穩(wěn)定，建議臨床使用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒配伍[16]。同時順鉑對光敏感，見光后會吸收一部分光能，引起光氧化還原反應(yīng)，析出金屬鉑，降低藥物療效，故靜脈滴注時應(yīng)避光，輸注時間控制在4 ～6 小時內(nèi)[17]。

由于本次僅研究順鉑注射液在室溫（20℃～23℃）避光條件下的物理相容性，未考察不同廠家、不同濃度、不同體積、不同光線條件下對配伍液的影響。建議臨床在使用順鉑注射液與其他靜脈用藥物配伍時，仍需觀察輸液中是否存在顏色、沉淀、渾濁、氣體、絮狀物等異常變化，避免因配伍禁忌產(chǎn)生用藥不良事件[18-19]。