成纖維細(xì)胞激活蛋白抑制劑PET顯像診斷非惡性疾病研究進(jìn)展

李夢婷,胡聞竹,張 曉,覃春霞,蘭曉莉*

(1.華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科,湖北 武漢 430022;2.湖北省分子影像重點實驗室,湖北 武漢 430022)

成纖維細(xì)胞激活蛋白(fibroblast activation protein, FAP)是Ⅱ型跨膜糖蛋白,在腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts, CAF)中過度表達(dá);而CAF是腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵成分之一,可促進(jìn)腫瘤生長、遷移和免疫逃逸[1]。成纖維細(xì)胞活化不僅見于惡性腫瘤,亦可見于免疫介導(dǎo)非惡性疾病[2];炎癥與間充質(zhì)基質(zhì)活化直接相關(guān)而致組織損傷,而活化的FAP+成纖維細(xì)胞在此過程中發(fā)揮著重要作用?？捎糜赑ET/CT的放射性核素標(biāo)記喹諾酮類顯像劑——FAP抑制劑(FAP inhibitor, FAPI)是近年腫瘤核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大突破之一[3-4],已越來越多地用于非惡性疾病。本文就FAPI PET顯像用于診斷非惡性疾病研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 免疫球蛋白G4相關(guān)疾病

免疫球蛋白G4相關(guān)疾病(immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD)為慢性進(jìn)行性炎癥伴纖維化疾病。前瞻性研究[5]結(jié)果顯示,IgG4-RD累及器官(淚腺、唾液腺、胰腺等)攝取68Ga-FAPI較高;相比僅根據(jù)癥狀或僅根據(jù)18F-FDG PET/CT進(jìn)行診斷,68Ga-FAPI可識別更多病灶,且病灶對于68Ga-FAPI的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax)高于18F-FDG[5];但I(xiàn)gG4-RD累及淋巴結(jié)則多呈68Ga-FAPI陰性,可能與其纖維化程度較低有關(guān)[6]。SCHMIDKONZ等[7]觀察27例經(jīng)組織學(xué)證實的IgG4-RD患者,發(fā)現(xiàn)18F-FDG陽性病變在組織學(xué)上主要表現(xiàn)為IgG4+淋巴細(xì)胞浸潤,而68Ga-FAPI-04陽性病變則含有大量表達(dá)FAP的成纖維細(xì)胞,且纖維化病變對抗炎治療的反應(yīng)遠(yuǎn)低于炎性病變,可據(jù)此優(yōu)化IgG4-RD臨床管理方式,如可采用特異性抗纖維化藥物治療68Ga-FAPI陽性患者,而非以糖皮質(zhì)激素等予以廣譜抗炎治療。

2 心血管疾病

心肌成纖維細(xì)胞活化對心肌損傷(如心肌梗死或心力衰竭)后修復(fù)及再生至關(guān)重要;急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)后,強烈且短暫的炎癥免疫反應(yīng)可觸發(fā)成纖維細(xì)胞激活[8]。KESSLER等[9]報道,在10例于心肌梗死后平均18天接受68Ga-FAPI-46 PET顯像的AMI患者均見心肌局灶性攝取68Ga-FAPI,且其分布在一定程度上或完全與冠狀動脈造影證實的狹窄血管供血區(qū)域相吻合;而成纖維細(xì)胞活化體積與肌酸激酶峰值水平呈正相關(guān)、與左心室功能呈負(fù)相關(guān)。另有研究[10]發(fā)現(xiàn),AMI患者心肌攝取68Ga-FAPI-04范圍超出實際梗死面積,亦大于MRI所示梗死面積。利用68Ga-FAPI PET/CT或可為闡明AMI后心臟病理生理學(xué)變化、FAP表達(dá)及纖維化重塑機制提供新的證據(jù)。

輕鏈心臟淀粉樣變(light chain cardiac amyloidosis, AL-CA)是最常見的淀粉樣變,可導(dǎo)致嚴(yán)重心力衰竭[11]。68Ga-FAPI PET可為MRI所見提供有關(guān)心臟分子特征和疾病嚴(yán)重程度的補充信息。WANG等[12]前瞻性對30例活檢證實的AL-CA患者行68Ga-FAPI-04 PET/CT、超聲心動圖、MR及生物學(xué)標(biāo)志物等檢查,根據(jù)68Ga-FAPI顯像特征將其分為斑塊型組、彌漫型組和陰性組,結(jié)果顯示斑塊型組和彌漫型組心肌攝取68Ga-FAP均增加,而彌漫型組標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value, SUV)比值和左心室分子體積顯著高于斑塊型組,且68Ga-FAPI攝取與Mayo分期、N末端腦鈉肽前體、室間隔厚度、左心室射血分?jǐn)?shù)及左心室收縮末期容積顯著相關(guān)。這種多模態(tài)成像方式未來有望用于監(jiān)測疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)。

免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI)相關(guān)心肌炎發(fā)病率低、死亡率高,且臨床常無特異性表現(xiàn),難以早期識別[13]。FINKE等[14]分析26例接受ICI治療患者,68Ga-FAPI PET/CT顯示3例ICI相關(guān)心肌炎可見心肌顯像劑濃聚,而于23例非ICI相關(guān)心肌炎則未見相同表現(xiàn),提示68Ga-FAPI PET/CT有助于診斷ICI相關(guān)心肌炎。未來可通過大樣本量研究確定68Ga-FAPI診斷ICI相關(guān)心肌炎的價值和最佳時間窗。

SONG等[15]發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者心肌存在不同程度68Ga-FAPI攝取,且顯像劑濃聚部位和范圍與13N-NH3心肌灌注顯像不完全匹配。WU等[16]認(rèn)為人體大動脈壁纖維帽68Ga-FAPI-04 SUVmax和靶本底比值(target to background ratio, T/B)與鈣化程度和心血管危險因素具有相關(guān)性,且免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果顯示動脈粥樣硬化性斑塊FAP表達(dá)高于無斑塊動脈壁。

其他類型心臟疾病,包括特發(fā)性或慢性血栓栓塞性肺動脈高壓[17]、高血壓心臟病[18]和化療誘導(dǎo)的心肌損傷[19]等亦可見局灶性或彌漫性68Ga-FAPI攝取。

上述研究結(jié)果提示,68Ga-FAPI PET有望成為PET/CT診斷心臟疾病的新成像方式。

3 纖維化疾病

3.1 肺纖維化 肺成纖維細(xì)胞持續(xù)激活和由此產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)過度合成可加速間質(zhì)性肺病(interstitial lung diseases, ILD)進(jìn)展[20]。R?HRICH等[21]發(fā)現(xiàn),隨時間推移,ILD病灶68Ga-FAPI-46 PET/CT的SUVmax和平均SUV(mean SUV, SUVmean)均呈下降趨勢;但背景活性亦隨時間推移而降低,使得T/B表現(xiàn)相對穩(wěn)定。YANG等[22]指出,ILD患者肺成纖維細(xì)胞激活早期FAP表達(dá)顯著上調(diào),且全肺68Ga-FAPI SUV與肺功能下降顯著相關(guān)。通過68Ga-FAPI無創(chuàng)檢測FAP表達(dá)水平有助于評估肺纖維化,為治療ILD選擇適當(dāng)?shù)拇翱凇?/p>

3.2 肝纖維化68Ga-FAPI或可為無創(chuàng)診斷肝纖維化提供重要依據(jù)。肝纖維化是慢性肝損傷后的瘢痕修復(fù)反應(yīng),而終末期肝纖維化則是導(dǎo)致肝病相關(guān)死亡的主要原因[23]。肝纖維化患者肝臟呈彌漫性68Ga-FAPI攝取增加[24],而肝硬化患者肝臟68Ga-FAPI攝取明顯高于無肝硬化者[25]。需要注意的是,肝硬化所致肝臟高攝取68Ga-FAPI可能為檢出肝臟惡性病變帶來一定難度。

3.3 腎纖維化 腎纖維化是慢性腎病進(jìn)展過程中的一種病理狀態(tài)[26],多需通過活檢進(jìn)行診斷。68Ga-FAPI PET/CT對診斷腎纖維化具有一定價值,未來或可用于無法接受腎穿刺活檢者。ZHOU等[27]對13例腎纖維化患者行68Ga-FAPI PET/CT檢查,發(fā)現(xiàn)隨腎纖維化分級增高及腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)逐漸降低,腎臟68Ga-FAPI SUVmax和T/B均逐漸升高,并與腎組織病理學(xué)相關(guān)。有學(xué)者[28]回顧性觀察以68Ga-FAPI、68Ga-前列腺特異膜抗原(prostate specific membrane antigen,68Ga-PSMA)、68Ga-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸-苯丙氨酸1-酪氨酸3-奧曲肽(1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid-Phe1-Tyr3-octreotid,68Ga-DOTATOC)3種探針預(yù)測腎纖維化的價值,發(fā)現(xiàn)腎68Ga-FAPI SUVmax和SUVmean均與GFR呈負(fù)相關(guān),而68Ga-PSMA和68Ga-DOTATOC顯像劑攝取則與慢性腎病分期無明顯相關(guān)。

4 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是以滑膜增生和關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)進(jìn)行性破壞為特征的自身免疫性疾病[29];活化的成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞(fibroblast-like synoviocyte cell, FLS)可產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶和促炎細(xì)胞因子,加劇血管翳形成和相鄰關(guān)節(jié)軟骨、骨骼破壞[30]。CHEUNG等[31]報道1例血清無明顯異常的RA患者所有大關(guān)節(jié)及雙手小關(guān)節(jié)均呈68Ga-FAPI對稱性高攝取,而18F-FDG僅見大關(guān)節(jié)彌漫性輕度攝取。一項前瞻性研究[32]采用68Ga-FAPI和18F-FDG雙顯像劑PET/CT聯(lián)合于20例中-重度RA患者中檢出244個受累關(guān)節(jié),均表現(xiàn)為68Ga-FAPI PET/CT陽性,但其中6例共15處受累關(guān)節(jié)則表現(xiàn)為18F-FDG PET/CT陰性;且RA陽性關(guān)節(jié)數(shù)目和攝取程度均與C反應(yīng)蛋白水平相關(guān),68Ga-FAPI PET/CT所示PET關(guān)節(jié)數(shù)目和PET關(guān)節(jié)指數(shù)評分均與RA疾病活動指數(shù)及關(guān)節(jié)損傷程度呈正相關(guān)。GE等[33]發(fā)現(xiàn)RA患者過表達(dá)FAP的RA-FLS細(xì)胞與18F-FAPI結(jié)合顯著增加;與18F-FDG相比,早期病變亦呈18F-FAPI高攝取,且其程度與關(guān)節(jié)炎評分呈正相關(guān)。

5 克羅恩病

腸管狹窄是克羅恩病(Crohn disease, CD)常見并發(fā)癥[34]。CD可分為炎癥型、纖維化和混合型。CHEN等[35]評估16例CD患者的74段腸管,內(nèi)鏡顯示其中45段存在病變,而68Ga-FAPI PET/CT可識別中的42段,檢測效能高于小腸CT造影,且其T/B與小腸CT造影評分和CD簡化內(nèi)鏡評分顯著相關(guān)。SCHARITZER等[36]對14例CD患者行68Ga-FAPI PET/MR彈性成像,結(jié)果顯示纖維化CD的SUVmax高于無纖維化CD;纖維化CD患者中,重度者SUVmax又高于輕-中度者。68Ga-FAPI可準(zhǔn)確檢測纖維性CD腸管狹窄[37],且因潰瘍性結(jié)腸炎多無明顯68Ga-FAPI攝取[38]而有助于鑒別診斷。

6 腫瘤患者骨病變高攝取

QIN等[39]回顧性分析129例接受68Ga-FAPI-04 PET顯像患者,發(fā)現(xiàn)82例共295個骨/關(guān)節(jié)病變68Ga-FAPI-04攝取增高,包括94個惡性、201個良性病變;定量分析顯示,骨轉(zhuǎn)移性病變FAPI攝取明顯高于良性病變,但其間存在一定程度重疊;各種良性病變之間SUVmax差異有統(tǒng)計學(xué)意義,以牙周炎攝取最高;與18F-FDG PET顯像(n=29)相比,68Ga-FAPI-04顯像可檢出更多病變,且病變攝取更高。ZHENG等[40]發(fā)現(xiàn),相比良性骨病變,惡性骨病變68Ga-FAPI-04 SUVmax顯著增高,但其間存在明顯重疊。將68Ga-FAPI-04顯像用于評估腫瘤患者骨病變尚需進(jìn)一步探索。

7 小結(jié)與展望

基于FAPI的PET成像已在腫瘤診療領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大潛力[41]。除惡性疾病外,FAPI成像對診斷免疫介導(dǎo)炎癥、心血管疾病、纖維化疾病及腫瘤患者骨病變等非惡性疾病均具有一定價值。然而現(xiàn)有研究多為回顧性分析,樣本量較小,且部分征象證據(jù)尚有不足。未來可通過開展大樣本前瞻性隨機試驗全面評估FAPI PET成像用于診斷非惡性疾病的價值。