細菌性陰道病的治療進展

葉德曉, 游澤芳, 柴將紅

廣東華潤順峰藥業(yè)有限公司,廣東 佛山 528300

細菌性陰道病(bacterial vaginosis, BV)是育齡期女性最常見的一種復雜的多菌性陰道感染性疾病,是由于陰道微生態(tài)失衡,乳酸桿菌數(shù)量減少,厭氧細菌過度繁殖生長而引起。BV的診斷主要根據(jù)Nugent實驗室革蘭氏染色評分診斷標準或Amsel臨床診斷標準,但要注意排除其他常見陰道炎癥的混合感染[1]。針對BV的治療,主要是通過抗生素殺菌、破壞細菌生物膜以及重建陰道微生態(tài)平衡來實現(xiàn)[2]。目前國內(nèi)外指南推薦使用甲硝唑、克林霉素和替硝唑作為標準口服或陰道給藥治療BV,初始治愈率為70%～90%[3],然而由于乳酸桿菌的減少和致病菌及其生物膜的耐藥性,復發(fā)率約為67%[4]。因此,本文對國內(nèi)外細菌性陰道病的不同治療方案進行綜述,探索BV治療的最佳策略,為臨床診療用藥提供參考。

1 陰道菌群與細菌性陰道病

女性陰道是一個復雜的微生態(tài)系統(tǒng),由陰道的解剖結(jié)構(gòu)、微生態(tài)菌群、局部免疫、機體內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能等組成[5]。陰道微生態(tài)系統(tǒng)是動態(tài)和多樣化的,受月經(jīng)周期、雌激素、陰道上皮細胞糖原、陰道pH值和免疫反應的影響[1]。正常的陰道菌群以有功能的乳桿菌為主,乳桿菌通過產(chǎn)生乳酸、H2O2、細菌素、益生菌、生物膜和生物表面活性劑等,抑制病原菌的生長和定植,保持陰道微生態(tài)平衡[6]。乳桿菌對正常陰道菌群具有重要的作用[6]。

目前至少發(fā)現(xiàn)5種健康育齡婦女的陰道菌群落狀態(tài)類型(community state types,CSTs)在育齡婦女中的組成和豐度,其中4種群落以L.crispatus、L.gasseri、L.iners和L.jensenii四種乳桿菌為主[7](表1)。

表1 陰道菌群落類型

細菌性陰道病是一種復雜的多菌性感染,臨床典型癥狀為病理性陰道分泌物、燒灼感、瘙癢、異味等,且無炎癥反應,大約50%的BV女性表現(xiàn)無癥狀[8]。BV是陰道環(huán)境中乳桿菌被過度生長的厭氧菌或兼性厭氧菌所取代,其中包括加德納菌屬、阿托波菌屬等[8]。BV的發(fā)生與陰道上皮細胞上出現(xiàn)多物種細菌生物膜相關(guān),其中大部分為陰道加德納菌屬[9]。陰道微生物群的改變和生物膜的環(huán)境因素會影響藥物的釋放,損害藥物的功效,從而影響B(tài)V的治愈率和復發(fā)率[9]。

2 細菌性陰道病治療方案

2.1 指南推薦治療方案

目前大多數(shù)國家的指南和共識推薦使用抗生素治療BV。中華醫(yī)學會《細菌性陰道病診治指南(2021修訂版)》的治療方案為口服或者陰道給藥甲硝唑或者克林霉素,其他國家和地區(qū)最新治療方案見表2[3,8,10]。比較中國、美國CDC、歐洲指南的治療方案,三者推薦的治療方案基本一致,中國增加了甲硝唑陰道栓(片)的治療方案;替代方案稍有不同,其中美國CDC《性傳播疾病治療指南》相較2015年版新增了“塞克硝唑,單次口服2 g”的治療方案[10],目前國內(nèi)暫無使用該藥的報道;國際預防性傳播感染聯(lián)盟(IUSTI)/世界衛(wèi)生組織(WHO)《關(guān)于陰道分泌物管理的指南》替代方案增加了“地喹氯銨陰道片10 mg,1次/d,共6 d”的治療方案[8]。

表2 不同國家或地區(qū)治療BV指南用藥方案

甲硝唑和克林霉素仍是目前最常用于治療BV的藥物。甲硝唑?qū)ζ绽孜志鷮?、擬桿菌屬和嗜胨菌屬等的抑菌活性優(yōu)于克林霉素。但克林霉素對陰道阿托波菌屬、陰道加德納菌屬和動彎桿菌屬具有更強的抑菌活性。體外試驗表明甲硝唑?qū)θ樗釛U菌敏感性低于克林霉素[10]。對BV的系統(tǒng)性研究顯示,無論是口服給藥還是陰道給藥,二者顯示出相同的療效[8,10]。

替硝唑作為第二代硝基咪唑類抗生素,療效與甲硝唑相當,但不良反應輕,半衰期長(分別為6～7 h和12～14 h)[8,10]。塞克硝唑是第三代硝基咪唑,對致病菌的體外活性與甲硝唑或替硝唑相似,對乳桿菌幾乎無活性,半衰期更長(17 h)。單次口服2 g塞克硝唑后的臨床治愈率在兩項研究中相似,最常見不良反應為陰道酵母感染[11-12]。

地喹氯銨是一種廣譜的季銨鹽陽離子局部抗菌劑,通過增加細胞通透性和抑制酶活性來殺滅細菌,能有效破壞加德納菌屬的生物膜[13]。地喹氯銨陰道片與2%克林霉素陰道乳膏治療BV的療效相當,7 d和4周后的臨床治愈率無明顯差異;4周后的復發(fā)率(13.5%)與克林霉素組(9.2%)相比更高[9]。最常見不良反應事件是陰道分泌物(地喹氯銨組9.2%、克林霉素組4.6%)和外陰陰道瘙癢(地喹氯銨組4.9%、克林霉素組8.5%)[14]。

2.2 其他抗菌藥物

硝呋太爾是硝基呋喃衍生物,對陰道滴蟲具有高活性和廣譜的抗菌活性,對陰道加德納菌屬和陰道阿托波菌屬的敏感性高于甲硝唑,但略低于克林霉素,同時不影響乳桿菌[15]。硝呋太爾對阿托波菌屬引起的BV具有良好的治療效果[16],Meta分析證實了硝呋太爾和甲硝唑之間的等效性[17],但缺少復發(fā)率方面的描述。其它抗菌劑和抗菌肽由于具有抗菌活性,同時可破壞生物膜,因此也用于治療BV,如氯己定緩釋凝膠[18]、Astodrimer納米分子[19]。

2.3 益生菌

益生菌通過口服或陰道給藥治療BV,主要是乳桿菌,包括L.rhamnosus、L.plantarum、L.reuteri、L.fermentum等。乳桿菌具有特定的表面特性,如聚集、粘附和生物膜形成。當乳桿菌與致病菌發(fā)生共聚集時,致病菌被清除,陰道穩(wěn)態(tài)得以恢復,這部分解釋了其治療BV等陰道感染的作用機制[20]。有研究比較135株分離自陰道的乳桿菌作為益生菌的潛力,產(chǎn)乳酸量最多的是L.gasseri[(18.2±2.2) mg/mL],其次是L.crispatus[(15.6±2.8) mg/mL]和L.jensen[(11.6±2.6) mg/mL],3種乳桿菌對陰道加德納菌的拮抗活性無顯著差異[20]。

在臨床試驗中,口服益生菌膠囊在BV的治療中取得了一定的成果。有研究評估了Lactogyn?的治療作用,治療6周和12周后分別有62.5%、51.1%的女性陰道菌群恢復正常[21]。評估prOVag?聯(lián)合甲硝唑治療BV后復發(fā)情況的研究發(fā)現(xiàn),聯(lián)合治療組BV復發(fā)時間較對照組顯著降低51%(P<0.05),在抗生素治療后,使用益生菌可以降低并保持較低的陰道pH值,促進陰道乳桿菌的生長,改善臨床和微生物學指標,降低復發(fā)情況[22]。也有相關(guān)研究使用陰道益生菌治療BV。對inVag?在陰道的定植和持久性以及對陰道pH值影響的研究發(fā)現(xiàn),在研究結(jié)束時,陰道pH值從5.03下降到4.66(P<0.0016),Nugent評分從2.33分下降到1.25分(P<0.0001),乳桿菌豐度顯著提高(P<0.05)[23]。臨床上一項對經(jīng)甲硝唑治療后Physioflor?對BV復發(fā)影響的試驗研究發(fā)現(xiàn),安慰劑組至少有41%復發(fā),而益生菌組則有20.5%復發(fā)(P=0.0497),益生菌組的復發(fā)時間延長了28%(P=0.0298)[24]。在一項臨床試驗中評估L.crispatusCTV-05預防BV復發(fā)的能力,Lactin-V組30%復發(fā),而安慰劑組45%復發(fā),同時79%參與者可檢測到L.crispatusCTV-05,表明經(jīng)陰道甲硝唑治療后使用Lactin-V可降低BV復發(fā)率[25]。

益生菌作為陰道感染的主要或輔助治療仍存在一些爭議。一項Meta分析表明有限的證據(jù)并不支持甲硝唑聯(lián)合益生菌比甲硝唑單獨治療BV更有效[26]。另外一項Meta分析確定益生菌對預防或治療成年女性泌尿生殖系統(tǒng)感染的功效,顯示益生菌干預對BV的治療和預防、外陰陰道念珠菌病(vulvovagina candidiasis,VVC)和尿路感染的復發(fā)和HPV病變的清除均有效,無相關(guān)不良反應[27]。另外一項Meta分析得出相似結(jié)論[28]。目前由于研究質(zhì)量參差不齊,異質(zhì)性較高,證據(jù)有限且薄弱,因此需要更多高質(zhì)量、標準化、大樣本隨機對照試驗評估益生菌作為治療或輔助治療BV的作用。

2.4 益生元

益生元是能選擇性促進益生菌生長的一類物質(zhì),主要有低聚果糖、殼聚糖、乳糖醇、低聚半乳糖、乳果糖、棉子糖和乳鐵蛋白等,也是治療BV的一種潛在替代方案[29]。在體外研究中,寡糖可以選擇性地促進陰道乳桿菌的生長,而常見陰道致病菌則無法進行代謝,含有寡糖的益生元陰道凝膠能促進正常陰道菌群的恢復,降低pH值[30]。乳果糖在體外可特異性促進乳桿菌生長,而不刺激BV相關(guān)細菌生長,是具有潛在應用前景的益生元,但需要進一步臨床試驗證實[31]。在BV患病動物模型(恒河猴)中評估麥芽糖陰道凝膠的作用,結(jié)果顯示在陰道微生物環(huán)境中麥芽糖可誘導乳桿菌增殖,而抑制BV相關(guān)細菌生長[32]。在一項三盲隨機對照臨床試驗中,研究使用益生元陰道凝膠(2%紅車軸草提取物、10%菊粉和10%低聚果糖組成)聯(lián)合口服甲硝唑治療BV,結(jié)果顯示在第10天和90天的治愈率分別為76%和84%,而未使用益生元陰道凝膠的對照組分別為30%和62%,表明益生元陰道凝膠可有效提升甲硝唑治療BV的療效[33]。一項使用益生元陰道凝膠(β-葡聚糖和低聚α-葡聚糖寡糖組成)治療BV的臨床病例報告顯示,患者的陰道健康均能恢復或明顯的改善[34]。在一篇使用益生菌/益生元與抗生素聯(lián)合治療BV的系統(tǒng)綜述中得出,在減少BV復發(fā)方面,聯(lián)合治療比單獨使用抗生素更有效[35]。乳鐵蛋白也是一種研究較多的益生元。有報告6例有流產(chǎn)或早產(chǎn)史和難治性BV的婦女使用乳鐵蛋白(陰道栓劑150 mg/d,口服片劑700 mg/d)治療后改善了陰道菌群環(huán)境,乳桿菌逐漸占主導地位,孕婦分娩正常,沒有并發(fā)癥[36]。一項乳鐵蛋白聯(lián)合抗生素的研究顯示,乳鐵蛋白對加德納菌生長的抑制具有劑量依賴性,與克林霉素具有協(xié)同抑菌作用[37]。益生元可以促進體內(nèi)固有乳桿菌的生長,他們有改善、維持和恢復陰道菌群生態(tài)系統(tǒng)的潛力,具有較好的安全性,是一種治療BV的潛在替代方案,但需更多的臨床研究支撐。

2.5 酸化劑

育齡期女性陰道的生理pH值為酸性,通常<4.5。大多數(shù)與BV相關(guān)的細菌不能在pH<4.5的環(huán)境下生長,而酸性環(huán)境有利于乳桿菌種類的生長;另外,較低的pH值能干擾陰道加德納菌生物膜的形成和完整性,因此酸化劑治療BV也是一種潛在的替代方案[38]。乳酸是乳桿菌的代謝產(chǎn)物,不僅對BV相關(guān)細菌有抗菌活性,還具有免疫調(diào)節(jié)和恢復乳桿菌的最佳生存環(huán)境的作用[39]。一項從1 883篇文章中篩選出7篇含有不同乳酸產(chǎn)品對治療BV或恢復陰道微生物群的系統(tǒng)回顧研究顯示,有3項試驗比較與甲硝唑治療BV的療效,其中一項研究發(fā)現(xiàn)乳酸療效相當于甲硝唑,2項研究發(fā)現(xiàn)乳酸明顯不如甲硝唑;2項研究包括接受安慰劑或不治療的對照組,一項報告乳酸優(yōu)于不治療,另一項報告乳酸相當于安慰劑;其余研究發(fā)現(xiàn)含乳酸的產(chǎn)品對陰道微生物群組成沒有顯著影響;因此缺乏支持使用含乳酸產(chǎn)品治療BV和調(diào)節(jié)陰道微生物群的高質(zhì)量證據(jù)[40]。一項大型對照試驗比較乳酸陰道凝膠是否優(yōu)于口服甲硝唑治療復發(fā)性BV,結(jié)果顯示2周后甲硝唑組的癥狀緩解率和微生物清除率均明顯高于乳酸陰道凝膠組,6個月后的隨訪顯示復發(fā)率相似,甲硝唑組的不良反應率高于乳酸陰道凝膠組[41]。硼酸一直被用于治療陰道感染,是一種有效的殺菌劑和生物膜破壞劑,可促進陰道環(huán)境酸化,且?guī)缀醪槐晃誟42]。TOL-463是一種以硼酸為基礎(chǔ),以乙二胺四乙酸(EDTA)為增強劑,兩種不同處方的TOL-463治療BV的臨床治愈率分別為50%和59%[43]。對復發(fā)BV口服硝基咪唑序貫陰道內(nèi)硼酸治療,經(jīng)過30 d的治療,93例患者中只有1例仍有癥狀,并被診斷為難治性BV;經(jīng)過5個月的維持治療,BV復發(fā)率為30.4%;在12個月的隨訪時,29例患者中有9例復發(fā),剩余20例女性無BV癥狀[44]。有研究評估酸性電解水對陰道加德納菌的活性顯示出優(yōu)于甲硝唑的抗菌活性,不會影響嗜酸性乳桿菌,并且對分離自BV患者的陰道菌群表現(xiàn)出抑制作用,是一種潛在的治療方案[45]。

2.6 中藥

中藥用于治療BV已有近千年的歷史,且耐藥性風險低,較少發(fā)生不良反應。根據(jù)中藥活性成分的藥理作用研究結(jié)果,中藥主要通過增強免疫力、抗菌和類雌激素的作用治療BV和恢復陰道微生物群[46]。臨床中藥復方多采用健脾、清熱利濕、補腎和殺蟲止癢等策略治療BV,常用的口服中藥方劑有易黃湯、龍膽瀉肝湯、完帶湯和知柏地黃湯等,常用的局部治療藥物有苦參凝膠、香蓮外洗液、保婦康栓和婦炎平膠囊等[46-47]。有Meta分析苦參凝膠聯(lián)用抗生素治療BV的療效與安全性,結(jié)果表明苦參凝膠聯(lián)用抗生素對細菌性陰道病有較好的治療效果,但需要更多高質(zhì)量的臨床研究提供證據(jù)支撐[48]。雖然中藥化合物及其制劑對治療BV有較好的效果,但仍需要進一步闡明中醫(yī)藥的藥理機制,以及需要更多的隨機對照臨床試驗和更大的樣本量來評估對BV的治療效果。

2.7 其他治療方式

表面活性劑由于具有親水和疏水部分,能破壞生物膜,具有一定的抗菌性能。有臨床試驗發(fā)現(xiàn),含有椰油酰胺基乙基陰道栓劑能減少甲硝唑治療后的BV生物膜,提高甲硝唑的抗菌作用,在第四次隨訪時86.7%女性無BV癥狀[49]。陰道加德納菌生物膜含有細胞外DNA,DNase作用于新形成和建立的生物膜,特異性破壞抑制生物膜,從而增強抗生素的活性,以降低慢性感染、復發(fā)和發(fā)病率的風險,能作為輔助治療BV的潛在方案[50]。溶菌酶是噬菌體在感染的細菌裂解周期結(jié)束時產(chǎn)生的肽聚糖水解酶,具有裂解細菌肽聚糖細胞壁的活性,被認為是抗生素的替代物[51]。對溶菌酶的研究仍處于初始階段,溶菌酶對加德納菌具有高度特異性,能夠降低其體外活力,并能破壞BV患者陰道樣本中加德納菌的生物膜,而不會影響有益的陰道微生物群[52]。另外,加德納菌培養(yǎng)25代后不會對溶菌酶產(chǎn)生耐藥性,溶菌酶對甲硝唑耐藥的加德納菌一樣有效,具有發(fā)展成輔助治療BV的潛力,但缺少臨床試驗證據(jù)[53]。陰道微生物群移植通過移植健康人群的陰道微生物群到BV患者的陰道中,進而將患者調(diào)整至健康狀態(tài)[54]。對5例頑固性和復發(fā)性BV患者進行陰道微生物群移植,手術(shù)后均無觀察到不良反應,4例在隨訪期間(5～21個月)癥狀完全緩解,乳桿菌在陰道菌群中重新占據(jù)主導地位,但其中3例患者的緩解需要進行重復的陰道微生物群移植,以引起長期的臨床效應[54]。另外,陰道微生物群移植具有一定的風險,如病原體從捐贈者轉(zhuǎn)移到接受者以及在陰道分泌物中的精子無意轉(zhuǎn)移可能導致意外懷孕等[55]。因此,需要更多的臨床試驗確定其療效和安全性。

3 結(jié)語與展望

細菌性陰道病嚴重影響患者生活質(zhì)量。目前使用甲硝唑、克林霉素和替硝唑等抗生素仍是細菌性陰道病的一線治療方案,治療后短期有效緩解癥狀,但治療后復發(fā)率較高。從BV發(fā)生機制及恢復陰道微生態(tài)平衡出發(fā),益生菌、益生元、酸化劑、中藥、陰道微生物群移植等是治療BV的潛在替代方案。但目前由于缺少高質(zhì)量和可靠的臨床數(shù)據(jù),各種治療方案是單獨治療或是作為抗生素的輔助治療仍需研究,BV的最佳治療策略需要進一步的探索,以確定治療劑量、頻率和時間。相信隨著對BV發(fā)病機制的進一步研究及其他治療方案的開發(fā)和應用,BV治療方案可有更多的選擇,其復發(fā)率高的難題亦能解決。