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    警惕“他汀類藥物”的肝毒性和肌毒性

    2024-01-05 07:35:56劉玉錢志平上海市公共衛(wèi)生臨床中心
    肝博士 2023年5期
    關(guān)鍵詞:他汀類藥物肌病肌酸激酶

    文 劉玉 錢志平(上海市公共衛(wèi)生臨床中心)

    隨著社會(huì)的進(jìn)步和生活水平提高,越來(lái)越多的人遭受高血脂的困擾。他汀類藥物是指南推薦的降脂“明星”,可降低膽固醇水平,穩(wěn)定斑塊,防治心腦血管疾病,是很多中老年人長(zhǎng)期服用的藥物之一。

    60多歲的江西趙阿姨,突然出現(xiàn)四肢乏力、肝功能異常,罪魁禍?zhǔn)拙谷皇勤w阿姨服用2年之久的他汀類藥物。

    事情要從今年4月底說(shuō)起,趙阿姨無(wú)特殊原因出現(xiàn)四肢乏力,檢查發(fā)現(xiàn)肝功能中度異常,趙阿姨既往2年前患腦梗死和高血脂,在醫(yī)生指導(dǎo)下開始長(zhǎng)期服用他汀類藥物,無(wú)活動(dòng)障礙等明顯腦梗后遺癥,既往滴酒不沾。入院檢查排除乙丙甲戊等嗜肝病毒感染,排除自身免疫性肝病可能,當(dāng)?shù)蒯t(yī)生讓趙阿姨停用他汀類藥物。趙阿姨肝功能檢查顯示谷丙轉(zhuǎn)氨酶始終保持在400-600U/L(正常值上限為 40 U/L),保肝治療后該指標(biāo)未得到糾正,四肢乏力癥狀較前加重,并出現(xiàn)肌力下降。趙阿姨轉(zhuǎn)至上海市公共衛(wèi)生臨床中心后給予血液檢查顯示谷丙轉(zhuǎn)氨酶仍高達(dá)10倍正常值上限,肌酸激酶和肌紅蛋白指數(shù)“大幅上升”,綜合考慮后醫(yī)生認(rèn)為趙阿姨是“肌肉損傷”,遂轉(zhuǎn)風(fēng)濕免疫科繼續(xù)治療。肌炎抗體譜檢查顯示抗HMGCR抗體IgG+++,診斷為免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎。趙阿姨得到對(duì)應(yīng)治療后癥狀及血檢指標(biāo)均明顯緩解,回家休養(yǎng)去了。

    “他汀類藥物”的肝毒性和肌毒性知多少?

    1)服用他汀類藥物的群體中約1%—2%會(huì)出現(xiàn)肝功能的轉(zhuǎn)氨酶水平升高甚至超過(guò)正常值上限3倍??赡艹霈F(xiàn)肝毒性的時(shí)間為首次服藥階段、藥物劑量調(diào)整初期、藥物聯(lián)用情況,其余時(shí)間肝毒性的發(fā)生率均較低。如肝酶升高至正常上限3倍或更高,必須暫停該藥,開始進(jìn)行保肝治療,轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常水平以后,可試著更換另外一種他汀類藥物,從小劑量開始服用,密切監(jiān)測(cè)肝功能指標(biāo)。目前認(rèn)為普伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀對(duì)肝臟影響小。

    2)臨床實(shí)踐中使用他汀類藥物引起的肌病較少見(jiàn),發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為0.04%—0.2%。他汀類藥物誘導(dǎo)的肌毒性英文簡(jiǎn)寫為SRM,根據(jù)嚴(yán)重程度分為0-6級(jí)共7級(jí),趙阿姨得的就是SRM6級(jí)。籠統(tǒng)地講,該病包括肌痛(肌肉疼痛或無(wú)力,不伴肌酸激酶升高)、肌炎(肌肉疼痛或無(wú)力,伴肌酸激酶升高)和橫紋肌溶解。橫紋肌溶解會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重肌肉疼痛、肌肉壞死和肌紅蛋白尿,引發(fā)腎功能衰竭,危及生命。服用他汀類藥物最可能會(huì)出現(xiàn)肌病的時(shí)間基本在服藥后18個(gè)月內(nèi),36%是發(fā)生在服藥的前6個(gè)月內(nèi),這段時(shí)間內(nèi)一定要注意按醫(yī)囑做好監(jiān)測(cè),如果發(fā)現(xiàn)有疑似肌肉不適癥狀,須馬上停藥并就診。

    為什么 “他汀類藥物”存在肝毒性和肌毒性?

    1)他汀類藥物能夠發(fā)揮降脂作用在于抑制肝臟合成膽固醇酶類的活性,在此過(guò)程中,部分藥物成分會(huì)影響線粒體代謝,抑制線粒體甲羥戊酸鹽途徑中的多種中間產(chǎn)物,抑制蛋白糖基的形成,促使免疫相關(guān)抗體升高出現(xiàn)免疫介導(dǎo)因素,最終導(dǎo)致肝細(xì)胞功能衰退甚至死亡。

    2)他汀類藥物可減少甲羥戊酸鹽途徑產(chǎn)物合成,抑制線粒體的代謝,激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)等,最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解損傷肌肉結(jié)構(gòu)引起肌病。

    如何應(yīng)對(duì)“他汀類藥物”的肝毒性和肌毒性?

    1)服藥時(shí)間:阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可任意時(shí)間服用;辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀需要睡前服用;洛伐他汀應(yīng)晚飯后半小時(shí)內(nèi)服用;匹伐他汀要求晚飯后服用。

    2)聯(lián)合用藥:阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀通過(guò)肝臟CYP3N4代謝,容易與其他經(jīng)CYP3N4代謝或抑制CYP3N4活性的藥物(例如:胺碘酮、克拉霉素、抗真菌藥物、秋水仙堿、環(huán)孢霉素等)產(chǎn)生相互作用,導(dǎo)致血藥濃度升高,發(fā)生肝損、肌病、橫紋肌溶解等風(fēng)險(xiǎn)上升。

    3)避免大量吃西柚:西柚含有的柚苷和呋喃香豆素類物質(zhì),會(huì)影響藥物代謝,導(dǎo)致他汀血藥濃度上升。

    4)肝功能異常者、肌病患者以及孕期哺乳期婦女禁用他??;同時(shí)甲狀腺功能減退、腎功能下降、糖尿病、個(gè)人和家族性肌病史、既往他汀類藥物引起肌病史、既往肝病史、酗酒等,均慎用他汀類藥物。

    綜上,給予他汀類藥物處方前,首先評(píng)估有無(wú)用藥禁忌。服用他汀類藥物期間,確認(rèn)正確的服藥時(shí)間,警惕聯(lián)合用藥導(dǎo)致的相互作用,避免大量吃西柚,最大化地發(fā)揮他汀類藥物的降脂作用,同時(shí)警惕肝毒性和肌毒性等不良反應(yīng)的發(fā)生。高齡、體型瘦小或虛弱者、多系統(tǒng)疾病并存者等更容易發(fā)生肌毒性,建議上述病人在他汀類藥物的基礎(chǔ)上加用其他調(diào)脂藥,起到全面調(diào)脂作用的同時(shí)減少他汀類藥物用量進(jìn)而減少相關(guān)疾病的發(fā)生。一旦發(fā)生肝損或肌毒性,需仔細(xì)評(píng)估這些不良反應(yīng)與他汀類藥物之間的關(guān)系。重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)及獲益后,進(jìn)一步?jīng)Q定是否需要繼續(xù)服用他汀類藥物,必要時(shí)選擇減少劑量或換用另一種他汀類藥物,如果患者對(duì)他汀類藥物不耐受或降脂效果不佳,可考慮應(yīng)用其他藥物治療,如膽固醇吸收抑制劑、膽酸螯合劑等。

    專家建議

    老子言:禍兮,福之所倚;福兮,禍之所伏。所有的希冀都是這樣的道理,萬(wàn)事萬(wàn)物都有兩重性。他汀類藥物在造福萬(wàn)眾的同時(shí),它的肝毒性和肌毒性需引起重視,但不是恐慌。合理用藥,注意定期檢測(cè)4項(xiàng)指標(biāo):血脂、轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶、肌酐,注意藥物相互作用,適度鍛煉,讓我們坐擁“春來(lái)春去艷叢生,花落花開鳥不驚”的美好!

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