男性原發(fā)性肺絨毛膜癌1例并文獻復(fù)習(xí)

陳嬌嬌，鮑軼

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)嘉興學(xué)院聯(lián)培基地，浙江嘉興 314000；2.嘉興學(xué)院附屬第二醫(yī)院中心實驗室，浙江嘉興 314000；3.嘉興學(xué)院附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江嘉興 314000

原發(fā)性肺絨毛膜癌（primary pulmonary choriocarcinoma，PPC）是一種罕見的生殖腺外的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，可分泌人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG），具有高度惡性。多數(shù)患者在診斷時已發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，處于疾病晚期。手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療是PPC的主要治療方式，但預(yù)后不佳，5年生存率較低。本文報道1例經(jīng)根治性手術(shù)治療的男性PPC患者的臨床資料并分析國內(nèi)外文獻，總結(jié)PPC的臨床特征、診斷、鑒別診斷及治療手段要點。

1 病例資料

患者，男，70歲。因外院體檢胸部CT發(fā)現(xiàn)左下肺一空洞樣結(jié)節(jié)1個月于2021年11月2日入住嘉興學(xué)院附屬第二醫(yī)院。后經(jīng)正電子發(fā)射計算機體層顯像檢查提示：左肺下葉背段胸膜下不規(guī)則軟組織腫塊伴空洞，18F-氟代脫氧葡萄糖代謝增高，考慮周圍型肺癌，伴左側(cè)胸膜局部浸潤。完善術(shù)前評估：癌胚抗原5.06ng/ml，細(xì)胞角蛋白7.1ng/ml，復(fù)查胸部CT提示左肺下葉背段占位伴空洞，惡性征象，大小約4.5cm×3.2cm，與胸膜關(guān)系密切，腫塊可見淺分葉征象，中心及周圍多發(fā)空洞影，肺內(nèi)或縱隔未見淋巴結(jié)腫大，見圖1。胸部增強CT提示左肺下葉空洞樣病變，密度欠均，大小約4.5cm×3.5cm，與胸膜粘連，增強后見輕度強化，內(nèi)見血管影，考慮肺部惡性腫瘤，見圖2。于2021年11月9日全身麻醉下行左下肺癌根治術(shù)+胸膜粘連烙斷術(shù)，可視術(shù)野范圍內(nèi)達R0。術(shù)后常規(guī)病理報告示：左下肺絨毛膜癌，單發(fā)；大小4.5cm×4.2cm×2.1cm，未見脈管內(nèi)癌栓、神經(jīng)侵犯，胸膜浸潤（?）、STAS（?）、支氣管切緣（?），見圖3。免疫組織化學(xué)標(biāo)記結(jié)果：腫瘤細(xì)胞P40（灶+），P53（+），TTF-1（?），Ki-67（+ 70%），CK7（+），CK5/6（散+），GATA-3（+），HCG（+），SALL4（+），RB1（+），CD56（個別+），syn（?），P63（灶+）。胸腔鏡下取第5、6組淋巴結(jié)2枚，活檢組織病理示未見癌轉(zhuǎn)移。由于患者已完善各項檢查，不支持其他部位原發(fā)病灶來源可能，結(jié)合組織病理和免疫組織化學(xué)診斷為PPC。鑒于術(shù)前未考慮該病，故未查血β-HCG，術(shù)后2周查血β-HCG 5.6mIU/ml（男性正常值<2.60mIU/ml）?；颊咝g(shù)后拒絕進行后續(xù)放化療。出院后定期隨訪，至今已19個月。末次隨訪時間2023年6月10日，復(fù)查胸部CT未見復(fù)發(fā)跡象，見圖4。

圖1 胸部CT顯示左肺下葉背段占位

圖2 胸部增強CT顯示左肺下葉空洞樣腫塊，大小約4.5cm×3.5cm

圖3 原發(fā)性肺絨毛膜癌活檢病理，鏡下見異型滋養(yǎng)上皮細(xì)胞呈小巢狀、索條狀排列，瘤細(xì)胞呈多樣化，核深染（蘇木精-伊紅染色）

圖4 末次隨訪胸部CT顯示未見占位及結(jié)節(jié)影

2 討論

絨毛膜癌是一種惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，含有能分泌β-HCG的合體滋養(yǎng)細(xì)胞。大多起源于生殖腺，如卵巢和睪丸；好發(fā)于育齡期女性，通常于葡萄胎、異位妊娠甚至正常分娩后發(fā)生。原發(fā)性生殖腺外絨毛膜癌很少見，主要發(fā)生于機體中線部位，如腹膜后、縱隔或顱內(nèi)等。在其他器官如乳腺、食管、胃、小腸、肝臟、前列腺及膀胱等少見[1]。雖然絨毛膜癌轉(zhuǎn)移至肺部多見，但原發(fā)于肺部者極其罕見。

2.1 臨床特點與組織學(xué)起源

PPC發(fā)病年齡4個月至77歲不等，首次報道于1953年，男女均有發(fā)病風(fēng)險，但男性相對較少。女性患者中位發(fā)病年齡小于男性，預(yù)后相對較好?？┭潜静∽畛Ｒ姷呐R床表現(xiàn)，其他常見癥狀有咳嗽、胸痛、呼吸困難、體質(zhì)量下降等[2]。部分男性患者可能會出現(xiàn)女性特征性表現(xiàn)，如男性乳房發(fā)育、睪丸萎縮、性欲減退、睪丸Leydig細(xì)胞增生肥大及妊娠試驗陽性等[3-4]。該病病灶可位于單側(cè)肺或累及雙肺，大小不一，可表現(xiàn)為小結(jié)節(jié)或巨大腫物。大多數(shù)為純絨毛膜癌，部分混有其他肺原發(fā)性腫瘤成分，如與肺腺癌、小細(xì)胞肺癌、胚胎細(xì)胞癌等伴生[5-7]。部分晚期患者可發(fā)生絨毛膜癌綜合征，該綜合征易導(dǎo)致肺部出血，死亡率極高[8]。

關(guān)于PPC的組織學(xué)起源，目前有以下幾種假說[9-10]：①原始生殖細(xì)胞在胚胎發(fā)育過程中異常遷移至肺部。②性腺絨毛膜癌轉(zhuǎn)移至肺部，原發(fā)腫瘤自發(fā)消退。③葡萄胎妊娠相關(guān)的滋養(yǎng)層栓子長期潛伏并在生育或流產(chǎn)時到達肺部發(fā)生瘤變。④因基因突變、表觀遺傳學(xué)變化等導(dǎo)致的原發(fā)性肺腫瘤分化為絨毛膜癌，而這種起源需更多的證據(jù)支持。⑤在胚胎發(fā)育的早期階段，原始的多能干細(xì)胞有可能殘留并發(fā)生惡變。這些殘留的細(xì)胞成分可產(chǎn)生滋養(yǎng)葉組織結(jié)構(gòu)。此假說可解釋本例發(fā)生于肺部的情況。

2.2 診斷、鑒別診斷與免疫組織化學(xué)特點

目前PPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：①需排除生殖腺原發(fā)病變；②絨毛膜癌只存在于肺部，無其他部位原發(fā)病灶；③在手術(shù)或化療后，高水平的血、尿β-HCG下降；④病理確診。有研究報道20例絨毛膜癌免疫組織化學(xué)診斷經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)GATA3、CK7、P63、P40、CD10陽性及CK5/6、TTF1、NapsinA陰性對絨毛膜癌的診斷具有重要的提示作用[12]。與此相對，PPC需要與以下疾病相鑒別：①肺巨細(xì)胞癌雖然也可產(chǎn)生HCG，但相比之下，PPC免疫組織化學(xué)檢測顯示HCG升高更明顯，且PPC中多核巨細(xì)胞體積和數(shù)量一般比肺巨細(xì)胞癌大而多。肺巨細(xì)胞癌中瘤細(xì)胞種類更豐富，免疫組織化學(xué)可檢測TTF1及CEA呈陽性。②肺鱗狀細(xì)胞癌和肺腺癌：從病理形態(tài)學(xué)來看，PPC易與鱗狀細(xì)胞癌和肉瘤樣癌混淆。免疫組織化學(xué)標(biāo)記鱗狀細(xì)胞癌CK5/6、P40、P63陽性，標(biāo)記肺腺癌的TTF-1、Napsin A陽性可有助于鑒別診斷。③間變大細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及轉(zhuǎn)移性骨巨細(xì)胞瘤等。本例為男性無癥狀患者，術(shù)前胸部CT提示左下肺腫塊，考慮惡性腫瘤，但本例患者無胸痛、咯血、咳嗽咳痰等典型癥狀。此外，術(shù)前影像學(xué)也誤診為肺原發(fā)腫瘤。本病例的確診依賴于病理染色和免疫組織化學(xué)，發(fā)現(xiàn)特征性的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，異型性顯著，HCG陽性。

2.3 治療方式、預(yù)后與基因檢測

PPC患者具有高度惡性和進展迅速的特點，多數(shù)在發(fā)現(xiàn)時已出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移，預(yù)后不良。目前尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，PPC對放療不敏感，主要采用早期手術(shù)治療聯(lián)合輔助化療。化療方案參照絨毛膜癌的化療方案。主要是BEP（博來霉素、甲氨蝶呤和順鉑）方案或EMA-CO（依托泊苷、甲氨蝶呤、放線菌素D、環(huán)磷酰胺和長春新堿）方案[13]。有學(xué)者提出，由于診斷常為病程晚期，早期手術(shù)切凈率低且易促進轉(zhuǎn)移，故主張只要是血或尿β-HCG明顯升高，在明確病理診斷之前，應(yīng)在術(shù)前給予患者多療程化療，待β-HCG恢復(fù)或接近正常值時，再給予手術(shù)治療[14]。鑒于本患者在術(shù)前未考慮PPC，故術(shù)前未進行血β-HCG檢測。有文獻報道1例原發(fā)于顱內(nèi)的絨毛膜癌在根治性手術(shù)之前進行化療和放療聯(lián)合應(yīng)用的新輔助療法，結(jié)果腫瘤退化[15]。由此證明新輔助治療對原發(fā)性絨毛膜癌有效。也有報道僅進行根治性手術(shù)預(yù)后效果較好的案例，這些病例均為肺內(nèi)單發(fā)實性小結(jié)節(jié)且無淋巴結(jié)腫大的男性PPC患者，僅進行腫瘤根治性手術(shù)，術(shù)后恢復(fù)良好[3,10,16]。本例患者的病情符合上述情況，即肺內(nèi)單一腫塊，無淋巴結(jié)腫大和遠處轉(zhuǎn)移，僅進行腫瘤根治性手術(shù)，術(shù)后19個月未見任何復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移跡象，由于現(xiàn)階段的隨訪結(jié)果較為良好，需要繼續(xù)追蹤以確定患者存活是否能超過5年。

肺原發(fā)性惡性生殖細(xì)胞腫瘤的基因和分子檢測可為探索其發(fā)病機制、早期診斷和靶向、免疫治療提供新思路。目前有學(xué)者嘗試通過分子基因分型區(qū)別肺原發(fā)性腫瘤和肺轉(zhuǎn)移性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。Johnson等[17]進行PPC基因組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PPC患者中妊娠基因（SMARCD1、EP300、ARID1A）沒有突變，證實PPC的非妊娠起源。也有研究通過比較來自PPC患者腫瘤細(xì)胞、患者自身細(xì)胞和其伴侶的STR DNA，觀察到腫瘤DNA譜完全由患者的基因庫組成，沒有其他供體貢獻，排除妊娠起源[16,18]。Yamamoto等[5]報道1例PPC患者基因檢測顯示表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）20號外顯子V774M位點頻繁突變，PPC經(jīng)手術(shù)治療后進行隨訪，若觀察到復(fù)發(fā)，則考慮予以EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療。EGFR-TKI靶向治療PPC有待研究。程序性死亡蛋白配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）被證實在絨毛膜癌合胞滋養(yǎng)層細(xì)胞中高度表達，已有研究證明PD-L1抑制劑治療妊娠滋養(yǎng)層腫瘤的有效性[19]。2022年Zhang等[3]報道1例男性PPC患者基因檢測顯示腫瘤組織中高表達PD-L1，因此通過免疫治療聯(lián)合傳統(tǒng)化療是否能提高晚期PPC患者的生存期，值得后續(xù)研究。

PPC是一種罕見且高度惡性的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，盡管采用手術(shù)聯(lián)合化療的治療手段，但預(yù)后仍然很差。因此，結(jié)合臨床表現(xiàn)、病理及免疫組織化學(xué)等多種手段實現(xiàn)早期診斷是提高治療成功率的關(guān)鍵；開展基因檢測，尋找PPC分子診斷與治療基因靶標(biāo)，可為未來開發(fā)新型治療方法和改善PPC患者預(yù)后提供新的思路。