去甲斑蝥素片輔助ERCP治療食管癌的應(yīng)用研究

馮冬冬 楊明真

南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院普通外科一病區(qū)，南陽(yáng) 473000

食管癌為一種以明顯吞咽困難及持續(xù)性胸骨后疼痛為主要發(fā)病特征的消化道惡性腫瘤，在所有惡性腫瘤中其發(fā)病率排第六位，此病侵襲能力強(qiáng)，具有較高病死風(fēng)險(xiǎn)［1］。食管癌起病隱匿，部分早期患者無(wú)明顯癥狀，病情進(jìn)展后可逐步出現(xiàn)進(jìn)行性吞咽困難或胸骨后、背部疼痛［2］。目前，針對(duì)早期患者臨床多會(huì)實(shí)施手術(shù)治療，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）為目前用于各類膽胰疾病的重要術(shù)式，對(duì)明確病灶情況、指導(dǎo)臨床治療均有重要意義［3］。受術(shù)中多種侵襲性操作影響，部分患者經(jīng)ERCP治療后其膽胰系統(tǒng)結(jié)構(gòu)及功能均可出現(xiàn)一定損傷，膽道感染、急性胰腺炎等均是ERCP 術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，上述癥狀可明顯延后康復(fù)進(jìn)程并影響患者預(yù)后［4］。此前，臨床會(huì)通過(guò)在術(shù)后應(yīng)用多種非甾體消炎藥預(yù)防術(shù)后多種感染性癥狀，但傳統(tǒng)消炎藥不良反應(yīng)較大，用藥安全性較差［5］。去甲斑蝥素片為一種細(xì)胞毒性藥物，既往常被聯(lián)合用于食管癌放化療以增強(qiáng)抗腫瘤效果［6］。曹微丹等［7］研究表明，此藥具有抗炎效果，能通過(guò)上調(diào)輔助性T細(xì)胞表達(dá)而增強(qiáng)機(jī)體免疫力，降低感染風(fēng)險(xiǎn)。本研究探討去甲斑蝥素片輔助ERCP 治療食管癌對(duì)術(shù)后膽道感染的防治效果。

資料與方法

1.一般資料

本文為前瞻性研究。選取2021 年5 月至2022 年12 月南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校第一附屬醫(yī)院收治的115 例食管癌患者為研究對(duì)象，采用電腦隨機(jī)分組法將入組患者分為對(duì)照組（57 例）和觀察組（58 例）。觀察組男35 例，女23 例；年齡48～72（60.45±5.17）歲；食管癌病程1～4（2.55±0.41）年；病灶位置：食管上段18 例，食管中段21 例，食管下段19 例；病灶長(zhǎng)徑1～5（3.41±0.28）cm。對(duì)照組男34 例，女23 例；年齡50～70（61.22±5.32）歲；食管癌病程2～3（2.49±0.28）年；病灶位置：食管上段20 例，食管中段18 例，食管下段19 例；病灶長(zhǎng)徑2～4（3.23±0.17）cm。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴入組患者均符合食管癌診斷要點(diǎn)［8］，經(jīng)臨床證實(shí)確認(rèn)為早期患者；⑵符合ERCP手術(shù)指征［9］；⑶入院時(shí)經(jīng)影像學(xué)檢查病灶長(zhǎng)徑均在5 cm以內(nèi)；⑷均已知悉此次研究試驗(yàn)?zāi)康募皟?nèi)容，同意且自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴病灶已發(fā)生轉(zhuǎn)移中晚期食管癌患者；⑵對(duì)吲哚美辛存在過(guò)敏史者；⑶伴胰腺炎、闌尾炎等急腹癥者；⑷有其他感染性疾病者；⑸有嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)或凝血功能異常者；⑹伴精神、認(rèn)知障礙性疾病者。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

本研究經(jīng)南陽(yáng)醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（220103）。

2.方法

對(duì)照組采用ERCP治療，手術(shù)步驟如下：⑴確認(rèn)手術(shù)時(shí)間后囑患者于術(shù)前12 h 禁食、術(shù)前6～8 h 禁水；于術(shù)前10～15 min時(shí)經(jīng)靜脈注射10 mg氫溴酸山莨菪堿注射液（長(zhǎng)春長(zhǎng)慶藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22020425，規(guī)格1 ml∶10 mg）、10 mg 地西泮注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020957，規(guī)格2 ml∶10 mg），并經(jīng)肌內(nèi)注射50 mg 鹽酸哌替啶注射液（青海制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H63020022，規(guī)格1 ml∶50 mg）進(jìn)行術(shù)前鎮(zhèn)靜、解痙處理。⑵經(jīng)咽部麻醉后連接心電監(jiān)護(hù)設(shè)備監(jiān)測(cè)生命體征，經(jīng)咽部置入Olympus TJF-260V 型十二指腸鏡［廣州云啟醫(yī)療設(shè)備有限公司，國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2006 第3222000］至十二指腸降部后，并將導(dǎo)絲沿十二指腸乳頭插入膽總管；切開(kāi)十二指腸乳頭并注入復(fù)方泛影葡胺造影劑（大生制藥科技，國(guó)藥準(zhǔn)字H61023353，規(guī)格20 ml∶15.2 g）探查病灶情況；明確病灶位置、大小、累及范圍后予以內(nèi)鏡下病灶切除，確認(rèn)病變階段完整切除后予以電凝止血并常規(guī)留置引流管。⑶術(shù)后囑患者臥床休養(yǎng)，禁食、禁水24 h并予以常規(guī)抗感染、抑酸、補(bǔ)液等常規(guī)治療。

觀察組術(shù)前予以服用去甲斑蝥素片（北京萬(wàn)輝雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11021972，規(guī)格5 mg）配合治療，10 mg/次，2 次/d。連續(xù)服用7 d 后實(shí)施ERCP 治療，具體手術(shù)步驟同對(duì)照組。

3.觀察指標(biāo)

⑴于治療開(kāi)始前24 h 內(nèi)、術(shù)后72 h 內(nèi)分別采集患者外周靜脈血作抗凝處理，然后按轉(zhuǎn)速3 000 r/min、半徑10 cm離心 5min 后將血清樣本送入AU5800型全自動(dòng)生化分析儀［美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司，國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2010 第2402510 號(hào)］中，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)并對(duì)比兩組腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-8。⑵于治療開(kāi)始前24 h 內(nèi)、術(shù)后72 h 內(nèi)分別檢測(cè)并對(duì)比兩組患者免疫功能指標(biāo)，檢測(cè)樣本及設(shè)備同上，檢測(cè)方法為免疫比濁法，檢測(cè)指標(biāo)包括總T 細(xì)胞（CD3）及干擾素-γ（IFN-γ）、IL-12等輔助性T細(xì)胞。⑶于治療開(kāi)始前24 h內(nèi)、術(shù)后72 h 內(nèi)分別檢測(cè)并對(duì)比兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，檢測(cè)樣本及設(shè)備同上，檢測(cè)方法為放射免疫法，檢測(cè)指標(biāo)包括癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA199）、糖類抗原50（CA50）。⑷于術(shù)后7 d 內(nèi)統(tǒng)計(jì)并對(duì)比兩組患者不良事件發(fā)生情況，主要包括膽道感染、急性胰腺炎、急性膽管炎、穿孔出血。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均采用軟件SPSS 22.0 處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.兩組患者炎癥因子比較（表1）

表1 兩組食管癌患者治療前后炎癥因子比較（± s）

表1 兩組食管癌患者治療前后炎癥因子比較（± s）

注：對(duì)照組采用內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）治療，觀察組采用去甲斑蝥素片輔助ERCP 治療；TNF-α 為腫瘤壞死因子-α，IL 為白細(xì)胞介素；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)58 57 TNF-α（ng/L）治療前10.61±2.28 10.44±2.32 0.396 0.693治療后3.52±0.46a 4.79±1.24a 7.306＜0.001 IL-6（ng/L）治療前205.44±20.47 205.61±20.35 0.045 0.965治療后135.45±10.69a 140.77±10.88a 2.645 0.009 IL-8（μg/L）治療前45.22±5.45 45.36±5.28 0.140 0.889治療后15.22±5.24a 18.44±5.27a 3.286＜0.001

治療前，兩組患者炎癥因子比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組TNF-α、IL-6、IL-8均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（表2）

表2 兩組食管癌患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較（± s）

注：對(duì)照組采用內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）治療，觀察組采用去甲斑蝥素片輔助ERCP 治療；CD3 為總T 細(xì)胞，IFN-γ 為干擾素-γ，IL-12為白細(xì)胞介素12；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)58 57 CD3（%）治療前30.24±5.11 30.12±5.41 0.122 0.903治療后65.29±10.76a 60.77±10.31a 2.300 0.023 IFN-γ（ng/L）治療前4.23±1.25 4.14±1.21 0.392 0.696治療后10.21±3.44a 8.24±2.39a 3.561＜0.001 IL-12（μg/L）治療前30.61±5.41 30.22±5.33 0.389 0.698治療后61.25±10.71a 56.25±10.15a 2.569 0.012

治療前，兩組患者免疫功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組CD3、IFN-γ、IL-12均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

3.兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較（表3）

表3 兩組食管癌患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較（± s）

表3 兩組食管癌患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較（± s）

注：對(duì)照組采用內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）治療，觀察組采用去甲斑蝥素片輔助ERCP 治療；CEA 為癌胚抗原，CA19-9 為糖類抗原19-9，CA50為糖類抗原50；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)58 57 CEA（μg/L）治療前20.61±5.15 20.34±5.23 0.279 0.781治療后4.24±1.36a 5.82±1.25a 6.483＜0.001 CA19-9（U/ml）治療前45.25±5.18 45.33±5.26 0.082 0.935治療后7.49±2.11a 10.61±4.24a 5.009＜0.001 CA50（μg/L）治療前30.44±5.27 30.58±5.31 0.142 0.887治療后5.11±1.27a 7.25±2.14a 6.535＜0.001

治療前，兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，觀察組CEA、CA19-9、CA52 均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

4.兩組患者不良事件發(fā)生率比較（表4）

表4 兩組食管癌患者術(shù)后不良事件發(fā)生率比較[例（%）]

觀察組術(shù)后不良事件發(fā)生率為6.90%（4/58），低于對(duì)照組［17.54%（10/57）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

討論

食管癌多見(jiàn)于中年男性群體，吸煙、飲酒及不良飲食習(xí)慣均為此病主要誘因，其病灶位置以食管中段最為常見(jiàn)［10］。目前認(rèn)為，食管癌患者癥狀表現(xiàn)與其病情進(jìn)展情況密切相關(guān)，早期患者無(wú)明顯癥狀，中晚期患者大多伴進(jìn)行性吞咽困難和持續(xù)性胸骨后疼痛［11］。手術(shù)是目前治療早期食管癌的重要方法，盡早明確病灶情況對(duì)指導(dǎo)患者臨床治療并抑制病情惡化均有重要意義。ERCP 為目前用于診治多種膽胰疾病的重要術(shù)式，與其他內(nèi)鏡治療技術(shù)相比，ERCP 具有創(chuàng)傷小、成功率高、術(shù)后恢復(fù)快等諸多優(yōu)勢(shì)［12］。譚燕等［13］數(shù)據(jù)顯示，臨床約30%患者經(jīng)ERCP 治療后可出現(xiàn)不同程度感染性癥狀，膽道感染則為常見(jiàn)感染癥狀，可對(duì)患者術(shù)后康復(fù)及預(yù)后情況產(chǎn)生不利影響。目前，臨床通過(guò)在術(shù)后早期應(yīng)用非甾體消炎藥對(duì)感染進(jìn)行有效防治，但傳統(tǒng)消炎藥不良反應(yīng)大，其臨床應(yīng)用存在一定局限［14］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組TNF-α、IL-6、IL-8 均低于對(duì)照組，這提示應(yīng)用此藥輔助治療能有效緩解患者消化道炎性反應(yīng)。董秀等［15］研究證實(shí)，去甲斑蝥素片可對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一定細(xì)胞毒性作用，將其聯(lián)合用于晚期腫瘤患者的放化療可增加臨床獲益、延長(zhǎng)生存周期。去甲斑蝥素片中的主要成分為中藥斑蝥，此藥歸肝、胃、腎經(jīng)，可用于破血逐瘀、攻毒蝕瘡，去甲斑蝥素為斑蝥衍生物，為斑蝥去甲基化所得，與中藥斑蝥相比，此衍生物藥理活性未改變，毒性作用更?。?6］。去甲斑蝥素片具有一定免疫調(diào)節(jié)作用，可通過(guò)促進(jìn)T、B 淋巴細(xì)胞增殖而上調(diào)輔助性T 細(xì)胞表達(dá)，通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能而產(chǎn)生顯著抗炎效果［17］。本研究中觀察組經(jīng)此藥輔助治療后CD3 及輔助性T 細(xì)胞IFN-γ、IL-12 均高于對(duì)照組。吳炎卿和李長(zhǎng)江［18］在相關(guān)研究中指出，去甲斑蝥素可增強(qiáng)食管癌患者放化療效果，經(jīng)應(yīng)用此藥輔助放化療后，觀察組治療效果明顯優(yōu)于對(duì)照組。而本研究通過(guò)應(yīng)用此藥輔助早期食管癌ERCP 治療后，觀察組CEA、CA19-9、CA50 均低于對(duì)照組，與上述學(xué)者研究結(jié)論相似［18］。去甲斑蝥素可通過(guò)直接影響腫瘤細(xì)胞微粒體的溶酶體酶活性而抑制細(xì)胞DNA 合成，可通過(guò)破壞腫瘤細(xì)胞骨架及超微結(jié)構(gòu)而產(chǎn)生較為理想的抗腫瘤效果［19］。相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，去甲斑蝥素片可有效抑制淋巴內(nèi)皮細(xì)胞及血管生成，以此抑制毒性T細(xì)胞增殖而降低炎癥反應(yīng)及感染性癥狀發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［20］。本研究中，觀察組治療后不良事件發(fā)生率［6.90%（4/58）］低于對(duì)照組［17.54%（10/57）］，也進(jìn)一步證實(shí)了去甲斑蝥素片對(duì)ERCP術(shù)后膽道感染等并發(fā)癥的防治效果。

綜上所述，去甲斑蝥素片輔助ERCP能有效改善食管癌患者炎癥反應(yīng)、免疫功能及血清腫瘤標(biāo)志物水平，還可顯著降低術(shù)后膽道感染等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 馮冬冬：醞釀和設(shè)計(jì)試驗(yàn)，實(shí)施研究，采集、分析/解釋數(shù)據(jù)，文章撰寫(xiě)，統(tǒng)計(jì)分析，獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)或材料支持；楊明真：指導(dǎo)，支持性貢獻(xiàn)