陳成偉：藥物性肝損傷的重要性

專家簡介

陳成偉

海軍軍醫(yī)大學(xué)905醫(yī)院

主任醫(yī)師 教授

《肝臟》雜志 總編輯

海軍軍醫(yī)大學(xué)905醫(yī)院肝病科 主任醫(yī)師

華夏肝臟病學(xué)聯(lián)盟專家委員會 副主任委員

南京軍區(qū)上海臨床肝病研究中心 主任（1991—2018）

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會 副主任委員（2005—2015）

上海醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)專委會 主任委員（2007—2010）

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組 組長（2007—2017）

記者：為什么藥物性肝損傷需要引起重視？

陳成偉教授：藥物性肝損傷無疑是一個需要引起高度重視的問題。隨著醫(yī)藥科技的飛速發(fā)展，新藥層出不窮，藥物性肝損傷風(fēng)險也同步上升。目前，市面上供人類使用的藥品和保健品數(shù)量已超過3萬種，再加上食品添加劑和環(huán)境中的污染物，人類實際上面臨著超過6萬種化學(xué)物質(zhì)的潛在威脅。肝臟作為人體的關(guān)鍵代謝器官，承擔(dān)著處理體內(nèi)各種化學(xué)物質(zhì)，包括藥物的責(zé)任。因此，藥物性肝損傷的發(fā)生率及其帶來的危害不容小覷。事實上，藥物性肝損傷已經(jīng)成為全球肝病負(fù)擔(dān)中最為主要的急性肝損傷原因。近年來，國際上關(guān)于藥物性肝損傷的新指南頻繁發(fā)布，并不斷更新相關(guān)理念。

記者：藥物性肝損傷有哪些類型？

陳成偉教授：藥物性肝損傷主要有三種類型。

第一種是直接的毒性作用，源于藥物固有的理化特性所引起的病理生理反應(yīng)。以對乙酰氨基酚為例，它是最常用且被廣泛認(rèn)可為安全有效的解熱鎮(zhèn)痛藥，在推薦劑量下副作用較少，但當(dāng)24小時內(nèi)服用劑量超過4克時，可能會引發(fā)肝毒性，超過10克則可能導(dǎo)致肝衰竭。所以，美國食品藥品監(jiān)督管理局早有規(guī)定，含有對乙酰氨基酚的復(fù)方制劑中，每片的含量不得超過325毫克。直接毒性作用導(dǎo)致的肝毒性具有可預(yù)測性，并且與劑量相關(guān)，可以通過動物模型進(jìn)行復(fù)制。通常情況下，血清酶水平的升高在停藥、減少劑量后可以自行消退，或者在較低劑量下重新用藥后也能得到緩解。

第二種是特異質(zhì)反應(yīng)，這種反應(yīng)與藥物劑量無關(guān)，而是與個體的體質(zhì)緊密相關(guān)，包括遺傳因素和免疫特性。藥物本身可能無毒性或毒性極低，其劑量依賴性小，反應(yīng)不可預(yù)測，且在動物模型中難以復(fù)制。遺傳特異質(zhì)反應(yīng)通常源于肝臟中負(fù)責(zé)藥物代謝的相關(guān)基因發(fā)生突變，這導(dǎo)致藥物代謝過程異常，進(jìn)而可能引起肝損傷。而免疫特異質(zhì)反應(yīng)則涉及個體組織對藥物產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。

第三種類型涉及藥物對免疫系統(tǒng)的干擾，即藥物本身并非有毒，但會干擾免疫反應(yīng)，從而引發(fā)肝臟損傷?？鼓[瘤單克隆抗體、免疫調(diào)節(jié)劑、重組細(xì)胞因子、免疫檢查點抑制劑以及酶抑制劑等藥物導(dǎo)致的肝損傷均屬于此類情況。

記者：目前藥物性肝損傷在診斷和治療上有哪些難點？

陳成偉教授：診斷藥物性肝損傷極具挑戰(zhàn)性，原因在于其診斷過程具有排他性。潛伏期的顯著差異、臨床表現(xiàn)的復(fù)雜多樣性，以及缺乏特異性標(biāo)志物，使得目前的特殊檢查手段（如活檢、影像學(xué)和血清學(xué)檢測）主要起到排除其他疾病的作用。

我們必須對患者進(jìn)行詳盡的檢查和評估，只有在排除了所有其他可能的疾病之后，才能考慮藥物性肝損傷的可能性。這需要對患者的病史、用藥史以及實驗室檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。

治療藥物性肝損傷同樣面臨重大挑戰(zhàn)。首要任務(wù)是明確導(dǎo)致肝損傷的具體藥物，并立即停止使用。然而，這一決策并非輕而易舉，因為作為醫(yī)生，必須在停藥可能導(dǎo)致原發(fā)病惡化和繼續(xù)用藥可能加劇肝損傷之間進(jìn)行權(quán)衡。

記者：我們應(yīng)該如何預(yù)防藥物性肝損傷？

陳成偉教授：對于醫(yī)生而言，必須具備高度的警覺性、責(zé)任感以及深厚的專業(yè)知識。首先，在藥物治療過程中，醫(yī)生應(yīng)全面掌握藥物的適應(yīng)證、用法用量以及潛在的不良反應(yīng)，以確保用藥的安全性和合理性。其次，對于高風(fēng)險患者群體，例如老年人、肝腎功能不全者等，醫(yī)生應(yīng)特別留意藥物的選擇和劑量的調(diào)整。此外，加強患者科普，提升他們對藥物性肝損傷的認(rèn)識和警覺性。

對于患者而言，維護(hù)肝臟健康的關(guān)鍵在于合理用藥。在服用藥物時，必須遵循醫(yī)生的明確指示，切勿自行調(diào)整劑量或改變用藥方法。對于可能導(dǎo)致肝損傷的藥物，應(yīng)確保在安全劑量范圍內(nèi)使用，并避免飲酒，尤其是酗酒行為。對于那些可能引起特異質(zhì)型或第三類肝損傷的藥物，建議密切監(jiān)測肝功能，一旦出現(xiàn)肝損傷跡象，應(yīng)仔細(xì)評估停藥可能導(dǎo)致的原發(fā)病惡化與繼續(xù)用藥可能加重肝損傷的風(fēng)險，選擇對患者最有利的方案。通常不推薦廣泛使用保肝藥進(jìn)行預(yù)防，因為特異質(zhì)型肝損傷相對罕見，濫用這類藥物可能導(dǎo)致過度治療和資源浪費。此外，大多數(shù)保肝藥缺乏充分的科學(xué)證據(jù)支持，且未獲得國家藥監(jiān)局的正式批準(zhǔn)用于相關(guān)適應(yīng)證。

（本文編輯 許芯）