卡波姆981添加量對槲皮素微乳凝膠流變學(xué)和體外釋放特性的影響

摘 要：為了探究卡波姆981添加量對槲皮素微乳凝膠流變性質(zhì)和體外釋放行為的影響，將槲皮素微乳均勻分散至4種不同質(zhì)量濃度的卡波姆981凝膠基質(zhì)中，并比較它們的靜態(tài)流變、動態(tài)流變、累積釋放率的差異。結(jié)果顯示：（1） 含不同添加量卡波姆981的槲皮素微乳凝膠均為假塑性非牛頓流體，并可表現(xiàn)出更多的彈性特征；隨著卡波姆981添加量的增加，槲皮素微乳凝膠的剪切應(yīng)力、表觀粘度、儲能模量和損耗模量均依次增大。（2）槲皮素微乳凝膠體系的累積釋放率與卡波姆981添加量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，其釋放曲線符合Higuchi模型，釋放機(jī)制為擴(kuò)散和骨架溶蝕的結(jié)合。

關(guān)鍵詞：槲皮素；卡波姆981；微乳凝膠；流變性質(zhì)；體外釋放行為

中圖分類號：TQ658"" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A""" 文章編號：1673-5072（2024）05-0495-07

槲皮素是一種在側(cè)柏葉、槐米、沙棘等多種植物中廣泛分布，并具有抗炎、抗氧化、防輻射、抗過敏等多種功效活性的黃酮醇類化合物［1-3］。由于其在水中的溶解度很低（＜0.5SymbolmA@g·g-1）［4］，因此課題組前期設(shè)計并構(gòu)建了一種新型微乳體系對其進(jìn)行增溶，使其在微乳中的含量達(dá)到3.24%，這遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)報道的微乳體系中槲皮素含量值（0.5%）［5-7］。盡管如此，該微乳體系還存在粘度低，用于皮膚或粘膜給藥時不易形成粘附等缺陷，這極大的影響了其在經(jīng)皮給藥、化妝品、個人護(hù)理等領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展和應(yīng)用［8］。

微乳凝膠是將微乳以一定比例均勻分散到某一凝膠基質(zhì)中，使得微乳乳滴填充在凝膠網(wǎng)絡(luò)孔隙中而形成的一種新型體系。微乳凝膠不僅可顯著提高難溶性成分的負(fù)載量，還能有效彌補(bǔ)微乳粘附性差等不足，因此受到了研究者的普遍關(guān)注［9］。流變學(xué)和體外釋放特性是評價微乳凝膠理化性質(zhì)的重要指標(biāo)，其中流變學(xué)指標(biāo)可反映微乳凝膠的粘附性能，而體外釋放性質(zhì)可反映體系中活性成分的釋放和吸收情況，因此利用上述指標(biāo)可為評價微乳凝膠的性能和應(yīng)用前景提供一定的理論依據(jù)。通常微乳凝膠的理化性質(zhì)與凝膠基質(zhì)的材料種類和添加量密切相關(guān)，其中卡波姆（Carbomer）為丙烯酸與烯丙基醚交聯(lián)形成的高分子聚合物，由于其成膠性質(zhì)穩(wěn)定，并具有安全性高、刺激性小等優(yōu)勢，因此在經(jīng)皮制劑、化妝品以及個人護(hù)理制品中被廣泛使用［10］。此外，因卡波姆分子結(jié)構(gòu)和聚合度的不同而使其具有不同的型號和流變性能，其中卡波姆981具有低粘度和長流變性，適用于乳液及凝膠中［11］?；诖?，本文擬選用卡波姆981為凝膠基質(zhì)，將槲皮素微乳以一定比例均勻分散至卡波姆981凝膠基質(zhì)中，從而構(gòu)建得到槲皮素微乳凝膠，并考察不同添加量的卡波姆981對槲皮素微乳凝膠體系流變學(xué)和體外釋放特性的影響。

1 材料與方法

1.1 主要試劑與儀器

試劑：槲皮素（Quercetin），純度 ≥ 99%，上海泰坦科技有限公司；吐溫80（Tween 80）、乙二胺四乙酸二鈉鹽（EDTA-2Na），分析純，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；大豆磷脂，純度 ≥ 60%，薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司；聚氧乙烯40氫化蓖麻油（RH 40），化妝品級，巴斯夫有限公司；月桂酰肌氨酸異丙酯，化妝品級，科絲發(fā)國際貿(mào)易有限公司；卡波姆981，化妝品級，路博潤特種化工有限公司；羥苯甲酯、三乙醇胺，分析純，上?？死敔栐噭┯邢薰?；甘油，分析純，上海泰坦科技有限公司；去離子水。

儀器：BS124S型分析天平，北京賽多利斯儀器系統(tǒng)公司；HH-2B型磁力攪拌水浴鍋，常州未來儀器制造有限公司；Nicomp Z3000型納米粒度儀，美國PSS公司；MARS40型旋轉(zhuǎn)流變儀，德國哈克公司；UV2700i型紫外-可見光分光光度計，日本島津公司。

1.2 實驗方法

1.2.1 槲皮素微乳的制備

首先稱量3.2 g槲皮素于250 mL燒杯中，依次加入10 g月桂酰肌氨酸異丙酯，15 g Tween 80，10 g RH 40，5 g大豆磷脂，持續(xù)攪拌使槲皮素完全溶解，隨后在攪拌狀態(tài)下加入去離子水56.8 g，繼續(xù)攪拌15 min，即得槲皮素微乳。取上述樣品0.5 g，用去離子水將其稀釋100倍，然后利用納米粒度儀測定其粒徑，水的折射率設(shè)為1.333，所有實驗均重復(fù)3次。

1.2.2 槲皮素微乳凝膠的構(gòu)建

首先依次分別稱取一定量的卡波姆981、30 mg EDTA-2Na、75 mg羥苯甲酯、7.5 g甘油于250 mL燒杯中，加入去離子水至75 g，于室溫下攪拌5 h直至上述成分完全溶解；隨后加入25 g槲皮素微乳至上述溶液中，繼續(xù)攪拌10 min使其混合均勻；最后向上述混合溶液中逐滴加入三乙醇胺（保持三乙醇胺與卡波姆981二者質(zhì)量比1∶1），使溶液的最終pH為6～7，即得槲皮素微乳凝膠，其中，卡波姆981在最終制得體系中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.3%、0.6% 、0.9%和1.2%。

1.2.3 槲皮素含量測定

分別取槲皮素微乳和含不同添加量卡波姆981的槲皮素微乳凝膠樣品0.1 g，置于25 mL容量瓶中，加無水乙醇超聲破乳后定容，測定在373 nm下的吸光度，并計算體系中的槲皮素含量，所有實驗均重復(fù)3次。確定槲皮素在0.2～20 μg·mL-1濃度范圍內(nèi)的線性回歸方程為：A（吸光度）=0.0739C （濃度）-0.0041（R2=0.999 8），具有良好的線性關(guān)系。

1.2.4 流變學(xué)考察

流變學(xué)研究一般分為靜態(tài)流變行為和動態(tài)流變行為。首先采用旋轉(zhuǎn)流變儀對上述不同樣品進(jìn)行靜態(tài)流變學(xué)分析，分別取適量含不同添加量卡波姆981的槲皮素微乳凝膠樣品（以槲皮素微乳為對照），設(shè)置測試溫度為25 °C，間隙為0.5 mm，剪切速率為0.1～200 s-1，測量不同剪切速率下的剪切應(yīng)力和表觀粘度。

接著對上述不同的樣品進(jìn)行動態(tài)流變掃描（即震蕩試驗），設(shè)置應(yīng)變?yōu)?.1%，測試溫度為25 ℃，頻率0.1Symbol～A@10 Hz，測量不同頻率下的儲能模量（G′）和損耗模量（G″）。

此外，為進(jìn)一步探究上述不同體系的流變學(xué)性質(zhì)，此處選用Herschel-Bulkley模型（τ=τ0+kγn）和Ostwald-de Waele模型（τ=kγn）對其流變曲線數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合。兩種模型中，τ為剪切應(yīng)力（Pa），k為稠度系數(shù)（Pa·sn），γ為剪切速率（s-1），n為流動指數(shù)，其中Herschel-Bulkley模型中的τ0為屈服應(yīng)力（Pa），主要反映剪切應(yīng)力的臨界值，即只有當(dāng)剪切應(yīng)力超過屈服點之后，體系才能發(fā)生流動。此外，流動指數(shù)n可反映體系的流體行為與牛頓流體的偏離程度，若ngt;1，提示體系為脹塑性流體；若n=1，提示體系為牛頓流體；若nlt;1，提示體系為假塑性流體［12］。

1.2.5 體外釋放評價

參考Arbain等［13］報道的方法，為維持漏槽條件，以含30%（v/v）乙醇的pH 5.8的PBS緩沖液（0.02 mol·L-1）為釋放介質(zhì)，采用透析法考察含不同添加量卡波姆981的槲皮素微乳凝膠的體外釋放行為。分別稱取適量的槲皮素微乳凝膠（以槲皮素微乳和槲皮素乙醇溶液為對照，固定上述所有樣品中槲皮素含量為2.7 mg），加入至預(yù)處理好的透析袋（分子截留量10 kDa）中，封好兩端后置于釋放介質(zhì)（900 mL）中，保持溫度為32 ℃、轉(zhuǎn)速為100 r·min-1，分別于0.25、0.5、0.75、1、2、3、4、6、8、10、12 h時間點取樣2 mL，同時補(bǔ)充2 mL新鮮的釋放介質(zhì)，樣品經(jīng)10 000 r·min-1離心10 min后，取上清液測定槲皮素在373 nm下的吸光度，計算累積釋放率，并繪制釋放曲線。每組實驗平行進(jìn)行3次。

此外，將含不同添加量卡波姆981的槲皮素微乳凝膠在上述釋放介質(zhì)中的釋放情況進(jìn)行數(shù)學(xué)模型擬合，以考察槲皮素的釋放規(guī)律，常用的釋放動力學(xué)數(shù)學(xué)模型有零級釋放模型、一級釋放模型、Higuchi模型、Hixcon-Crowell模型、Ritger-Peppas模型及Weibull模型［13］等，具體如表1所示。

2 結(jié)果與討論

2.1 槲皮素微乳和槲皮素微乳凝膠的外觀

由圖1（a）可知，槲皮素微乳外觀呈黃色透明液體狀態(tài)，平均粒徑為（38.6±0.5）nm，本文所制備的樣品與文獻(xiàn)中所述的微乳外觀、粒徑特征一致［14］。槲皮素微乳凝膠外觀呈現(xiàn)較為均一的淡黃色狀態(tài)（圖1b-e），其中當(dāng)卡波姆981的添加量高于或等于0.9%時，體系的流動性明顯降低，即呈現(xiàn)半固體或固體形態(tài)。

2.2 槲皮素含量分析

槲皮素微乳中槲皮素的含量為3.24%±0.12%，添加卡波姆981后，體系中的槲皮素含量降低，這主要歸于卡波姆981的稀釋效應(yīng)。此外，隨著卡波姆981添加量的增加，不同微乳凝膠中的槲皮素含量無明顯差別，這是由于卡波姆981在形成具有一定強(qiáng)度的凝膠基質(zhì)后，既可顯著提升微乳的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，又可維持微乳凝膠體系的均一性，由此使得不同微乳凝膠中的槲皮素含量變化不大［15］。

2.3 流變學(xué)分析

在靜態(tài)流變學(xué)分析中（圖3（a）），含不同添加量卡波姆981的槲皮素微乳凝膠體系的剪切應(yīng)力均隨著剪切速率的增加而不斷增加可知，表觀粘度均隨著剪切速率的增加而逐漸降低（圖3（b）），這說明上述所有體系表現(xiàn)出較強(qiáng)的剪切稀化行為，屬于假塑性非牛頓流體［16］，造成這一現(xiàn)象的原因可能與不同剪切速率下卡波姆981的分子組裝結(jié)構(gòu)有關(guān)，隨著剪切速率的增加，卡波姆981的分子鏈逐漸從無規(guī)則線團(tuán)形式轉(zhuǎn)變?yōu)槎ㄏ蚺帕行问?，由此造成其分子組裝結(jié)構(gòu)的逐步解體，并表現(xiàn)出表觀粘度的剪切速率依賴性［17］。此外，在相同剪切速率下，與槲皮素微乳相比，卡波姆981的凝膠效應(yīng)使得槲皮素微乳凝膠具有更高的剪切應(yīng)力和表觀粘度，同時卡波姆981的添加量越高，其對應(yīng)的剪切應(yīng)力和表觀粘度也越高，這說明卡波姆981的添加量越高，對應(yīng)的微乳凝膠中所形成的凝膠網(wǎng)絡(luò)力學(xué)性能和致密度則越強(qiáng)，從而有利于促進(jìn)其結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，這一實驗現(xiàn)象與陳倩倩等［17］所報道的實驗結(jié)果基本一致。

為進(jìn)一步探究上述不同體系的流變學(xué)性質(zhì)，此處利用Herschel-Bulkley模型和Ostwald-de Waele模型對其流變曲線數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，結(jié)果顯示（表2），采用兩種模型得到的R2值幾乎一致，這說明兩種模型的擬合效果較為接近，然而，利用Herschel-Bulkley模型擬合后得到的屈服應(yīng)力均為負(fù)值，從物理意義上來說，該屈服應(yīng)力值應(yīng)為正值，由此可見，本文中不適合采用Herschel-Bulkley模型對上述不同體系的流變曲線數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合。此外，采用Ostwald-de Waele模型擬合得到的n值均小于1，這進(jìn)一步表明上述含不同添加量卡波姆981的槲皮素微乳凝膠體系均為假塑性流體，其中，與槲皮素微乳相比，槲皮素微乳凝膠體系的流動指數(shù)n值更小，這說明槲皮素微乳凝膠的假塑性程度更強(qiáng)。同樣，與槲皮素微乳相比，槲皮素微乳凝膠體系的稠度系數(shù)k值更大，這說明卡波姆981的凝膠效應(yīng)使得槲皮素微乳凝膠具有更高的表觀粘度，并且卡波姆981的添加量越高，對應(yīng)槲皮素微乳凝膠的稠度系數(shù)k值也越大，這反映出上述槲皮素微乳凝膠體系的表觀粘度與卡波姆981的添加量呈正相關(guān)關(guān)系，這一實驗現(xiàn)象與圖3（b）的結(jié)果基本相似。

動態(tài)流變學(xué)分析結(jié)果如圖4所示，在整個頻率范圍內(nèi)，上述不同體系的儲能模量（G′）均高于損耗模量（G″），這表明槲皮素微乳以及含不同添加量卡波姆981的槲皮素微乳凝膠體系始終表現(xiàn)為彈性效應(yīng)占據(jù)主導(dǎo)地位。對于槲皮素微乳來說，由于大豆磷脂能在體系中自組裝形成液晶網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，因此體系可表現(xiàn)出更多的彈性特征［18］，而對于槲皮素微乳凝膠來說，由于卡波姆981形成了凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，因此體系可表現(xiàn)出“類固體”的凝膠行為和彈性特性［17］。同時，在相同頻率下，與槲皮素微乳相比，槲皮素微乳凝膠體系具有更高的的G′和G″值，這說明卡波姆981的凝膠效應(yīng)強(qiáng)于大豆磷脂的液晶態(tài)效應(yīng)，并且隨著卡波姆981添加量的增加，上述不同槲皮素微乳凝膠體系的G′和G″均呈現(xiàn)增加的趨勢，其中又以G′增加更為明顯，表明上述所有體系的彈性特性與卡波姆981添加量呈正相關(guān)關(guān)系。

2.4 體外釋放評價

從圖5中可以發(fā)現(xiàn)，與槲皮素乙醇溶液相比，槲皮素微乳在釋放介質(zhì)中12 h的累積釋放率顯著降低，這表明槲皮素微乳具有明顯的緩釋效應(yīng)，其原因可能為表面活性劑形成的界面膜對槲皮素的擴(kuò)散具有一定的阻擋作用［13］。此外，與槲皮素微乳相比，含不同添加量卡波姆981的槲皮素微乳凝膠在介質(zhì)溶液中又表現(xiàn)出進(jìn)一步的緩釋特性，并且其累積釋放率隨著卡波姆981添加量的增加而降低，這說明含卡波姆981添加量越高的槲皮素微乳凝膠體系可形成更為致密的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，由此對槲皮素的釋放具有更高的阻擋作用［15-16］。

此外，由表3可知，通過對比不同數(shù)學(xué)模型擬合方程的相關(guān)系數(shù)R2值，確認(rèn)所有體系在釋放介質(zhì)中的釋放模型均符合Higuchi方程。由于Higuchi方程無法對槲皮素的釋放機(jī)制進(jìn)行判斷，而利用Ritger-Peppas模型擬合得到的釋放指數(shù)b值（即斜率Slope值）可反映槲皮素的釋放機(jī)制。對于球形骨架體系，當(dāng)b0.43時，釋藥過程為Ficks擴(kuò)散；當(dāng)0.43＜b＜0.85時，為擴(kuò)散和骨架溶蝕并存機(jī)制；當(dāng)b＞0.85時，為骨架溶蝕機(jī)制［19］。由于上述所有體系的釋放指數(shù)b值均介于0.43～0.85提示在上述釋放介質(zhì)中，槲皮素微乳和含不同添加量卡波姆981的槲皮素微乳凝膠中的槲皮素釋放過程均符合擴(kuò)散和骨架溶蝕并存機(jī)制。

3 結(jié) 論

通過制備含不同添加量卡波姆981的槲皮素微乳凝膠，得出當(dāng)卡波姆981的添加量高于或等于0.9%時，體系呈現(xiàn)半固體或固體形態(tài)，而不同卡波姆981添加量下的微乳凝膠中的槲皮素含量無明顯差別。含不同添加量卡波姆 981 的槲皮素微乳凝膠均為假塑性非牛頓流體，并可表現(xiàn)出更多的彈性特征?？ú?81的添加量越高，槲皮素微乳凝膠的剪切應(yīng)力、表觀粘度、G′和G″值均越大，同時其累積釋放率越低，說明此時體系中的凝膠網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)度越強(qiáng)，對槲皮素的緩釋效果也越好。此外，不同槲皮素微乳凝膠的釋放曲線和機(jī)制均分別符合Higuchi方程及擴(kuò)散和骨架溶蝕的結(jié)合。綜上所述，卡波姆981添加量對槲皮素微乳凝膠的外觀、流變學(xué)指標(biāo)、體外釋放特性均有顯著影響。研究結(jié)果可為評價微乳凝膠的性能和應(yīng)用前景提供一定的理論參考。

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Influence of Carbomer 981 Concentration on the Rheological Propertyand In Vitro Release Behavior of Quercetin-loaded Microemulsion Gels

WANG Qiangab，XU Yong-lina，DIAO Yanab

（a.Collaborative Innovation Center of Tissue Repair Material of Sichuan Province，b.College of Life Science，China West Normal University，Nanchong Sichuan 637009，China）

Abstract：In this study，quercetin-loaded microemulsion is added to four different concentrations of Carbomer 981 gel matrix and the differences in static rheology，dynamic rheology and cumulative release rate of various quercetin-loaded microemulsion gels are compared for investigating the impact of Carbomer 981 concentration on the rheological property and in vitro release behavior of quercetin-loaded microemulsion gels.The results are as follows：（1）Quercetin-loaded microemulsion gels containing different concentrations of Carbomer 981 have displayed a pseudoplastic non-Newtonian fluid property and more elastic characteristics，and the shear stress，apparent viscosity，G′ and G″ of quercetin-loaded microemulsion gels all increased sequentially with the increase of Carbomer 981 concentration；（2） There is a negative correlation between the cumulative release rate of the quercetin-loaded microemulsion gel systems and the concentration of Carbomer 981，and the release profile follows Higuchi model with a combined releasing mechanism of diffusion and skeleton corrosion.

Keywords：quercetin；Carbomer 981；microemulsion gels；rheological property；in vitro release behavior