鎳催化的吲哚去芳構(gòu)官能團(tuán)化反應(yīng)進(jìn)展

摘要：吲哚啉及其含有季碳立體中心的相關(guān)類似物廣泛存在于許多天然產(chǎn)物、生物活性分子和藥物分子中，因此受到了合成化學(xué)家們的極大關(guān)注，并促使此類分子骨架向著更直接高效的構(gòu)建方法不斷發(fā)展.吲哚的催化去芳構(gòu)化已被證明是合成三維多環(huán)吲哚啉的有力途徑，然而已報(bào)道的反應(yīng)大部分使用貴金屬作為催化劑，因此，將豐產(chǎn)的鎳催化劑應(yīng)用于吲哚的去芳構(gòu)官能團(tuán)化反應(yīng)是一個(gè)有吸引力但具有挑戰(zhàn)性的目標(biāo).目前，有關(guān)金屬鎳催化的吲哚衍生物去芳構(gòu)化反應(yīng)的研究還處于起步階段，文中綜述了近10年來(lái)鎳催化吲哚去芳構(gòu)化領(lǐng)域取得的主要研究進(jìn)展，展望了未來(lái)的發(fā)展方向.

關(guān)鍵詞：鎳催化；吲哚；去芳構(gòu)；吲哚啉

中圖分類號(hào)：O 626.2""" 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A""" 文章編號(hào)：1001-988Ⅹ（2024）06-0004-08

Progress in nickel-catalyzed dearomative functionalization of indoles

HUANG Xin-miao，MA Yuan-hong

（College of Chemistry and Chemical Engineering，Hunan Normal University，Changsha 410081，Hunan，China）

Abstract：Polycyclic fused indolines as well as relevant analogues containing a quaternary carbon stereocenter are widely present in many natural products，bioactive molecules，and pharmaceutical molecules.Therefore，considerable efforts have been devoted to the development of efficient approaches for accessing such molecules skeletons.The catalytic dearomatization of substituted indoles has been proved to be a powerful pathway for synthesizing three-dimensional polycyclic indolines，however，most of the reported reactions depend on noble metals as catalysts.Therefore，the development of earth abundant nickel catalysts for dearomatization of indoles is an attractive but challenging target，and the relevant research is still in its infant stage.Hevein，this review summarizes the significant progress in the field of nickel-catalyzed indoles dearomatization in the past decade，and proposes the potential points to be excavated in future.

Key words：nickel catalysis;indoles;dearomatization;indolines

多環(huán)稠合吲哚啉及其含有季碳立體中心的相關(guān)類似物廣泛存在于許多天然產(chǎn)物、生物活性分子和藥物分子中［1-3］（圖1），目前，科學(xué)家們開發(fā)了各種策略用以高效構(gòu)建此類分子骨架［4-6］.多取代吲哚的催化不對(duì)稱去芳構(gòu)反應(yīng)是合成立體多環(huán)吲哚啉結(jié)構(gòu)最有力的方法之一，它不僅可以將二維平面化合物轉(zhuǎn)化為三維環(huán)狀骨架，還可以通過(guò)合理的底物設(shè)計(jì)構(gòu)建螺環(huán)、稠環(huán)和多取代N-雜環(huán)化合物或構(gòu)建新的分子骨架，因此越來(lái)越受到科學(xué)界的關(guān)注［6-7］.過(guò)渡金屬催化的還原Heck反應(yīng)或Heck/芐基金屬中間體偶聯(lián)是吲哚衍生物去芳構(gòu)官能團(tuán)化的一種有效策略，鈀催化取代吲哚與不同偶聯(lián)試劑之間的去芳構(gòu)雙官能團(tuán)化取得了很大的進(jìn)展［8-10］.

另一方面，與鈀、銠及其他貴金屬相比，鎳催化劑年產(chǎn)量超過(guò)數(shù)百萬(wàn)噸，而且比貴金屬便宜幾千倍.實(shí)際上，開發(fā)廉價(jià)且地球含量豐富的鎳催化劑替代貴金屬鈀實(shí)現(xiàn)不對(duì)稱去芳構(gòu)化是一個(gè)有吸引力但具有挑戰(zhàn)性的目標(biāo).過(guò)渡金屬在催化去芳構(gòu)化反應(yīng)中取得了巨大成果和快速發(fā)展，目前已有一些綜述［11-12］，然而在金屬鎳催化的吲哚去芳構(gòu)化領(lǐng)域仍然缺乏較為系統(tǒng)的概述.本文綜述了近10年來(lái)鎳催化吲哚去芳構(gòu)

化官能化領(lǐng)域取得的主要研究進(jìn)展.

1 鎳催化吲哚分子內(nèi)去芳構(gòu)反應(yīng)

近年來(lái)，鎳催化劑在有機(jī)合成中起到了越來(lái)越重要的作用.與鈀相比，烷基鎳物種的β-H消除速度更慢，這一特性能有效避免該過(guò)程在偶聯(lián)反應(yīng)中出現(xiàn).2017年，Qin等［13］報(bào)道了第一個(gè)基于鎳催化的芳基鹵化物和吲哚的不對(duì)稱還原Heck環(huán)化反應(yīng)，以良好的產(chǎn)率和較高的對(duì)映選擇性獲得了一系列手性的稠合吲哚啉化合物（圖2）.該方法以錳粉為還原劑，水為質(zhì)子源，經(jīng)過(guò)芐基位碳鎳鍵直接質(zhì)子化轉(zhuǎn)化為碳?xì)滏I的反應(yīng)機(jī)理，這一過(guò)程與鈀催化的類似偶聯(lián)反應(yīng)有所不同.

由于芐基碘化物高度活潑因而制備較為困難，Marchese等［14］在2019年開發(fā)了一種構(gòu)建活性的二級(jí)芐基碘的方法，通過(guò)芳基鎳對(duì)吲哚的分子內(nèi)碳鎳化，而后經(jīng)過(guò)非對(duì)映選擇性的還原消除成功實(shí)現(xiàn)了芐基位碳碘鍵構(gòu)建（圖3）.該方法獲得的一系列芐基碘衍生物很容易通過(guò)各種轉(zhuǎn)化得到多種官能團(tuán)化吲哚啉化合物.

芳基碳氰基鍵由于氰基與芳基之間存在強(qiáng)大的π-共軛效應(yīng)，因而在有機(jī)合成中，通過(guò)過(guò)渡金屬實(shí)現(xiàn)芳基碳氰基鍵的活化與轉(zhuǎn)化是十分困難的［15］.2022年，Zhang等［16］報(bào)道了鎳和路易斯酸協(xié)同催化的吲哚分子內(nèi)去芳構(gòu)芳基化氰化反應(yīng)（圖4）.在路易斯酸存在下，通過(guò)低價(jià)鎳對(duì)碳氰基鍵活化，而后經(jīng)過(guò)芳基鎳對(duì)吲哚的分子內(nèi)去芳構(gòu)和還原消除過(guò)程，該反應(yīng)可以從吲哚底物出發(fā)獲得一系列3-氰基吲哚啉化合物.值得注意的是，作者也

初步嘗試了利用（R）-An-Phanephos作為手性配體實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)的不對(duì)稱版本，以中等的對(duì)映選擇性獲得一系列目標(biāo)化合物.

2 鎳催化的吲哚分子間去芳構(gòu)反應(yīng)

2.1 鎳催化吲哚的兩組分去芳構(gòu)反應(yīng)

盡管分子內(nèi)去芳構(gòu)化十分有價(jià)值，然而發(fā)展分子間的去芳構(gòu)化反應(yīng)在合成化學(xué)上更有意義與挑戰(zhàn)性.2012年，Zhang等［17］報(bào)道了一種鎳催化的外消旋丙二羧酯衍生物與取代吲哚的［3+2］環(huán)化去芳構(gòu)反應(yīng)，在溫和的條件下實(shí)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)新穎的呋喃并吲哚啉結(jié)構(gòu)的合成，該反應(yīng)具有大于20∶1的非對(duì)映選擇性和92%的產(chǎn)率（圖5（i）），值得注意的是，當(dāng)使用L1作為手性配體只能得到19%的對(duì)映選擇性.隨后，2015年，Chen等［18］利用手性配體L2實(shí)現(xiàn)了該反應(yīng)的高對(duì)映選擇控制（圖5（ii））.該［3+2］環(huán)化去芳構(gòu)反應(yīng)能從簡(jiǎn)單的原料出發(fā)，實(shí)現(xiàn)手性四氫呋喃并吲哚啉結(jié)構(gòu)的高效合成，產(chǎn)率高達(dá)98%，且具有91%的對(duì)映選擇性和大于19∶1的非對(duì)映選擇性.

2019年，Zhang等［19］報(bào)道了一種Ni（cod）2、DPEphos和3分子篩存在下的高效分子間去芳構(gòu)烯丙基化反應(yīng).該反應(yīng)從廉價(jià)易得的取代吲哚與烯丙基醇底物出發(fā)，以中等到良好的產(chǎn)率順利得到了一系列含有吡咯并吲哚啉或四氫呋喃并吲哚啉類化合物（圖6）.然而這類反應(yīng)通常需要在吲哚底物上連接活化基團(tuán)，如羥基或胺基來(lái)提供令人滿意的反應(yīng)性.

2022年，Liu等［20］報(bào)道了一種NiH催化的吲哚去芳構(gòu)氫烷基化反應(yīng).該體系使用在C2或C3位未安裝活化或?qū)蚧鶊F(tuán)的吲哚化合物為原料，實(shí)現(xiàn)了在吲哚惰性的C2位對(duì)各種C（sp3）-C（sp3）鍵的高效構(gòu)建，為吲哚啉化合物的合成提供了新的方案（圖7）.

2023年，Hu等［21］和Huang等［22］幾乎同時(shí)報(bào)道了使用α-三氟甲基烯烴作為親電偶聯(lián)試劑，與吲哚的不對(duì)稱去芳構(gòu)脫氟偶聯(lián)反應(yīng)，以良好的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性得到了一系列偕二氟代烯丙基取代的手性稠合吲哚啉衍生物（圖8）.通過(guò)一系列機(jī)理研究，作者提出了該反應(yīng)可能的機(jī)理：首先二價(jià)鎳經(jīng)錳粉還原得到的零價(jià)鎳對(duì)吲哚底物中的碳溴鍵氧化加成得到中間體Ⅰ，隨后Ⅰ對(duì)吲哚C2-C3雙鍵進(jìn)行對(duì)映選擇性的遷移插入形成中間體Ⅱ，中間體Ⅱ被還原到低價(jià)后對(duì)α-三氟甲基烯烴插入，隨后發(fā)生β-F消除得到目標(biāo)化合物，同時(shí)釋放出的一價(jià)鎳被還原到零價(jià)后重新參與催化循環(huán).

對(duì)映體富集的單氟烯烴是藥物、農(nóng)藥和生物活性分子中非常重要的結(jié)構(gòu)單元，由于其具有特殊的代謝穩(wěn)定性、親脂性和易識(shí)別性，通常作為手性酰

胺鍵理想的電子等排體參與各類藥物設(shè)計(jì)的研究［23］.

近來(lái)，Huang等［24］開發(fā)了一種新的催化體系，通過(guò)鎳催化的吲哚去芳構(gòu)親電偶聯(lián)策略，實(shí)現(xiàn)了具有兩個(gè)相鄰手性中心的帶有單氟烯烴結(jié)構(gòu)的手性吲哚啉骨架的高效合成，該方法具有90%的產(chǎn)率和大于20∶1的立體選擇性以及廣泛的底物適用范圍和良好的官能團(tuán)兼容性（圖9）.

2.2 鎳催化吲哚的三組分去芳構(gòu)反應(yīng)

烯烴的三組分反應(yīng)是烯烴多官能團(tuán)化的重要手段.2021年，Trammel等［25］報(bào)道了一種使用簡(jiǎn)單吲哚作為類烯烴底物的鎳催化1，2-芳基硼化反應(yīng)（圖10）.該策略在不使用酸作為活化劑或在C2/C3位連接導(dǎo)向基團(tuán)的情況下，通過(guò)對(duì)吲哚的直接去芳構(gòu)芳基硼化反應(yīng)，合成了一系列富有價(jià)值的C2和C3硼化吲哚啉化合物.在堿的輔助下，B2pin2通過(guò)與Ni（Ⅰ）轉(zhuǎn)金屬化形成［Ni（I）］-Bpin配合物Ⅱ，然后其通過(guò)對(duì)吲哚的C2-C3 π鍵順式加成，產(chǎn)生兩個(gè)可能的區(qū)域異構(gòu)體（Ⅲ或Ⅳ）.隨后與親電試劑芳基溴反應(yīng)形成芳基硼化產(chǎn)物Ⅴ或Ⅵ.其中［Ni（Ⅰ）］-Bpin對(duì)吲哚遷移插入的區(qū)域選擇性控制被認(rèn)為是獲得兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)體（Ⅴ或Ⅵ）產(chǎn)物的關(guān)鍵因素.

3 展望

鎳催化吲哚衍生物的去芳構(gòu)反應(yīng)為合成三維多取代吲哚啉化合物提供了一種高效、經(jīng)濟(jì)的方法.盡管科學(xué)家們?cè)谶@一領(lǐng)域取得了突出的成就，但仍有許多限制和挑戰(zhàn)有待解決.首先，以往報(bào)道的去芳構(gòu)化所使用的吲哚底物，大部分需要對(duì)商業(yè)可得的吲哚上的NH進(jìn)行預(yù)保護(hù)或?qū)2/C3位進(jìn)行預(yù)活化，從步驟經(jīng)濟(jì)性角度而言，開發(fā)新的催化模式，實(shí)現(xiàn)未活化吲哚化合物的直接去芳構(gòu)官能團(tuán)化具有重要的科學(xué)意義.此外，手性吲哚啉結(jié)構(gòu)在藥物化學(xué)中應(yīng)用前景廣泛，而鎳催化的吲哚不對(duì)稱去芳構(gòu)官能團(tuán)化的報(bào)道卻相對(duì)較少，與鈀、銠等貴金屬相比有所欠缺，因此大力發(fā)展廉價(jià)金屬鎳催化的不對(duì)稱去芳構(gòu)官能團(tuán)化是十分具有經(jīng)濟(jì)效益的選擇.最后，鎳催化的吲哚多組分去芳構(gòu)反應(yīng)發(fā)展較為緩慢，目前僅有一例報(bào)道.因此發(fā)展新的鎳催化吲哚化合物的三組分偶聯(lián)體系，將為多取代吲哚啉骨架的合成提供新的助力.

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（責(zé)任編輯 馬宇鴻）

收稿日期：2024-10-25

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（22001068）；湖南省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（2022JJ10034）

作者簡(jiǎn)介：黃新苗（1998—），女，浙江金華人，博士研究生.主要研究方向?yàn)橛袡C(jī)合成方法學(xué).

E-mail：huangxm420@163.com

*通信聯(lián)系人，男，教授，博士.主要研究方向?yàn)橛袡C(jī)合成方法學(xué).

E-mail：mayh@hunnu.edu.cn