抗感染藥物導(dǎo)致血糖波動(dòng)的研究進(jìn)展

摘要：感染是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥之一，患者常需聯(lián)合應(yīng)用抗感染藥物。然而，抗感染藥物可能引發(fā)血糖波動(dòng)，導(dǎo)致患者血糖管理負(fù)擔(dān)加重。為了預(yù)測(cè)和減少因抗感染藥物使用不當(dāng)造成血糖波動(dòng)的不良事件發(fā)生，本文檢索了近5年的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，探究抗感染藥物造成血糖波動(dòng)的可能機(jī)制與后果?？垢腥舅幬镌斐裳遣▌?dòng)的原因主要包括：抗感染藥與降糖藥發(fā)生藥物相互作用，對(duì)健康人群胰島產(chǎn)生損傷從而阻斷胰島細(xì)胞正常功能，在年老及腎功能不全患者中出現(xiàn)難以解釋的血糖異常升高或降低及其他并發(fā)癥等。綜上，本文建議臨床規(guī)范使用抗感染藥物，選擇適當(dāng)?shù)目垢腥舅幬锊?yīng)用合適的療程，對(duì)于老年人及腎功能不全的特殊患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖水平，及時(shí)調(diào)整用藥方案，減少抗感染藥物造成血糖波動(dòng)引起的不良后果。

關(guān)鍵詞：抗感染藥物； 血糖波動(dòng)； 糖尿??； 降糖藥物

中圖分類號(hào)：R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Research progress on the blood glucose fluctuation induced by anti-infective agents

Dong Gaoqiu， Zhang Xueli， Hu Linlin， He Jie， Li Mengxue， and Shao Hua

（Department of Pharmacy， Zhongda Hospital， Southeast University， Nanjing 210009）

Abstract Infection is one of the most common complications of "diabetes， and patients are often in need of anti-infective agents. However， anti-infective agents can induce blood glucose fluctuations， resulting in increased blood glucose management burdens for patients. In order to predict and reduce the adverse events caused by improper use of anti-infective agents， this review searched literature domestic and foreign in the past 5 years to explore the possible mechanisms and consequences of anti-infective agent-induced blood glucose fluctuations. The main reasons for blood glucose fluctuation caused by anti-infective agents include drug-drug interactions between anti-infective agents and hypoglycemic agents and damage to the islets of healthy people， which block the normal function of islet cells. Besides， the elderly and renal insufficiency patients are at high risk of inexplicable abnormal blood glucose fluctuations and other complications. In summary， it was recommended to standardize the use of anti-infective agents in clinical practice and employ appropriate anti-infective agents within appropriate courses of treatment. For the elderly and special patients with renal insufficiency， blood glucose levels should be closely monitored， and medication schedules should be adjusted in time to reduce the adverse consequences of blood glucose fluctuations caused by anti-infective agents.

Key words Anti-infective agents; Blood glucose fluctuation; Diabetes mellitus; Antidiabetic drugs

糖尿病患者胰島功能受損，胰島素敏感性下降，體內(nèi)血糖水平在飲食作息，藥物和體內(nèi)激素共同作用下大幅波動(dòng)，且難以保持在正常水平[1]。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association，ADA）將Ι型糖尿?。╰ype Ι diabetes mellitus）定義為自身免疫性β細(xì)胞破壞，通常導(dǎo)致絕對(duì)胰島素缺乏，Ⅱ型糖尿?。╰ype Ⅱ diabetes mellitus）則是指在胰島素抵抗背景下，β細(xì)胞分泌的胰島素發(fā)生進(jìn)行性損失[2]。然而劇烈的血糖波動(dòng)給糖尿病患者造成的危害比持續(xù)性高血糖更大[3-4]。不僅如此，糖尿病患者由于高糖微環(huán)境、糖基化終末產(chǎn)物蓄積、免疫力低下等高危因素，常伴隨炎癥與感染等多種并發(fā)癥[4]。Ternak等[5]進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，

糖尿病患者因感染而住院的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非糖尿病患者，這些感染包括足部感染、呼吸道感染、尿路感染、敗血癥和術(shù)后感染等，其中足部感染者最多。因此，糖尿病患者常需聯(lián)合應(yīng)用抗感染藥物[6]，而抗感染藥物帶來的血糖波動(dòng)問題不容忽視。不僅如此，一些沒有糖尿病的患者在應(yīng)用抗感染藥物后，在血糖管理方面面臨新的挑戰(zhàn)。在早期的研究中，已經(jīng)有學(xué)者提出了一些關(guān)于藥物相互作用與離子通道相關(guān)的理論來解釋該現(xiàn)象，然而至今尚無更加系統(tǒng)性研究。因此，有必要對(duì)不同種類的抗感染藥物對(duì)血糖波動(dòng)的影響進(jìn)行分析。本文綜合分析了近年來有關(guān)抗感染藥物對(duì)血糖波動(dòng)影響的研究，根據(jù)檢索結(jié)果著重描述了抗細(xì)菌藥，抗結(jié)核藥和抗真菌藥對(duì)血糖波動(dòng)的影響，總結(jié)并歸納了相關(guān)機(jī)制，以期減少不合理用藥，達(dá)到更加精準(zhǔn)合理的藥學(xué)服務(wù)。

1 研究方法

本文以“血糖波動(dòng)”“抗感染”“糖尿病”或“Hypoglycemia”“Drug safety”“Diabetes”等檢索詞，檢索了在中國(guó)知網(wǎng)，PubMed以及Web of Science中2018年1月—2023年7月關(guān)于抗感染藥物對(duì)血糖影響的相關(guān)研究。檢索結(jié)果顯示，抗感染藥物中，抗細(xì)菌藥、抗結(jié)核藥與抗真菌藥造成的血糖波動(dòng)引起了廣泛關(guān)注，本文著重歸納了相關(guān)的機(jī)制及臨床影響。

2 抗感染藥物造成血糖波動(dòng)的機(jī)制與臨床影響

2.1 抗細(xì)菌藥物

2.1.1 氟喹諾酮類

2007年加替沙星因造成嚴(yán)重血糖紊亂撤市引發(fā)學(xué)者關(guān)注，因此Mehlhorn等[7]對(duì)氟喹諾酮類藥物造成的血糖紊亂展開回顧性分析，不僅發(fā)現(xiàn)加替沙星可增加糖尿病患者和非糖尿病患者因血糖異常住院的風(fēng)險(xiǎn)，而且任何氟喹諾酮類藥物都可能引發(fā)高血糖，尤其是在治療濃度不適宜的情況下；口服降糖藥或接受胰島素的患者，在合并使用任意一種氟喹諾酮類藥物治療時(shí)，發(fā)生低血糖的概率升高。盡管該研究認(rèn)為所有氟喹諾酮類藥物均有引發(fā)血糖紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，Murad等[8]卻對(duì)于加替沙星之外的氟喹諾酮類藥物與血糖波動(dòng)現(xiàn)象是否存在直接關(guān)聯(lián)表示質(zhì)疑，認(rèn)為相關(guān)的證據(jù)質(zhì)量低且臨床發(fā)生率僅在1%～6%之間，不足以闡明關(guān)聯(lián)性。

為了嘗試解釋這樣的現(xiàn)象，Ghaly等[9]通過小鼠實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了氟喹諾酮類藥物可抑制胰島β細(xì)胞中的ATP依賴性K+通道，引起早期去極化，使胰島素釋放從而增加降低血糖。Yabe等[10]通過大鼠連續(xù)14 d的服用加替沙星、洛美沙星或左氧氟沙星進(jìn)行胰島病變的評(píng)估。結(jié)果顯示，僅應(yīng)用加替沙星后，大鼠血糖與糖化白蛋白值升高，胰島細(xì)胞含嗜酸性成分的空泡；空泡化的胰島細(xì)胞為胰島β細(xì)胞且有受損痕跡。同時(shí)在空泡化的胰島細(xì)胞中，胰島素分泌顆粒顯著減少，胰島素合成與運(yùn)輸功能受損與Ⅰ型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。

除加替沙星外，莫西沙星也深受學(xué)者關(guān)注。莫西沙星是一種已知的Kv11.1通道阻滯劑，在心臟復(fù)極化階段起重要作用，且在一系列對(duì)葡萄糖穩(wěn)態(tài)重要的電興奮細(xì)胞中表達(dá)，如胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞，腸道L-細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞等。Juhl等[11]開展的一項(xiàng)關(guān)于口服莫西沙星對(duì)無慢性病的年輕男女血糖水平和胰島素敏感性影響的隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服莫西沙星引起患者QT間期延長(zhǎng)，低血糖發(fā)作更頻繁且癥狀更明顯?；颊呖诜魃承呛蟮乃矔r(shí)空腹血糖、胰島素、胰高血糖素樣肽-1和胰高血糖素水平均無變化，但在0～6 h內(nèi)空腹血糖、胰島素、胰高血糖素樣肽-1和胰高血糖素水平均下降。該實(shí)驗(yàn)的結(jié)論與Ghaly等[9]進(jìn)行的一項(xiàng)氟喹諾酮類藥物對(duì)胰島β細(xì)胞線粒體功能的影響實(shí)驗(yàn)的結(jié)論一致，認(rèn)為莫西沙星影響了小鼠β細(xì)胞的線粒體功能，降低小鼠β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)性及ATP/ADP比率，從而減少了關(guān)閉KATP通道的信號(hào)，并可能降低胰島素分泌，表明藥物本身即可導(dǎo)致血糖下降，莫西沙星用藥期間的低血糖是由于外周胰島素敏感性增加，而非胰島素分泌增加。血糖控制不佳的患者在應(yīng)用Kv11.1通道阻滯劑時(shí)同樣需要注意使用劑量。Taubel等[12]在Ι型糖尿病患者中開展的對(duì)照交叉研究對(duì)患者進(jìn)行了全面的QTc評(píng)估，發(fā)現(xiàn)在高血糖患者體內(nèi)應(yīng)用莫西沙星會(huì)疊加延長(zhǎng)QTc間期。濃度-效應(yīng)模型顯示急性高血糖延長(zhǎng)了Ι型糖尿病女性和男性志愿者的QTc間期，2 h增加的平均峰值與在高血糖狀態(tài)下靜脈給予莫西沙星后2 h增加的平均QTc峰值呈物理相加效應(yīng)。且該試驗(yàn)驗(yàn)證了高血糖患者的QTc延長(zhǎng)主要是由J-Tpeak（JTP）延長(zhǎng)引起且莫西沙星的疊加效應(yīng)主要見于JTP延長(zhǎng)。以往研究顯示，莫西沙星在多種藥物組合試驗(yàn)中對(duì)IKr和IKs具有相同的阻斷作用，盡管低血糖和高血糖均可延長(zhǎng)肌細(xì)胞動(dòng)作電位，但高血糖作用更明顯。因此，血糖控制不佳的Ⅰ型糖尿病患者應(yīng)警惕使用延長(zhǎng)QT間期的藥物，尤其是氟喹諾酮類。對(duì)于必須應(yīng)用的患者，應(yīng)考慮長(zhǎng)期治療方案并盡可能避免心律失常導(dǎo)致心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。

Park等[13]開展的一項(xiàng)納入201，459例患者的具有全國(guó)代表性的回顧性隊(duì)列研究采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析發(fā)現(xiàn)了抗感染藥物與糖尿病發(fā)病率之間的關(guān)系。該研究顯示，使用抗生素超過90 d的患者較未應(yīng)用抗感染藥物的患者患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)更高，校正風(fēng)險(xiǎn)比（adjusted hazard ratio，aHR）1.16，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）1.07～1.26。使用多種抗感染藥物的患者（尤其抗感染藥物用藥超過5種者）較僅使用了一種抗菌藥物的患者患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更高。結(jié)果表明，應(yīng)用抗感染藥物后與糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)且呈劑量依賴性。提示臨床醫(yī)師應(yīng)更注意控制抗感染藥物應(yīng)用的時(shí)間與配伍，避免長(zhǎng)期或多種抗感染藥物聯(lián)用。

2.1.2 四環(huán)素類

早在2012年，Kadoyama等[14]就對(duì)替加環(huán)素不良事件進(jìn)行了調(diào)查，羅列出的2004—2009年期間的不良反應(yīng)事件中包含低血糖，但機(jī)制尚不明確。

除低血糖外，四環(huán)素、多西環(huán)素存在攻擊胰島細(xì)胞的行為。Bartolomé等[15]通過研究應(yīng)用多西環(huán)素后小鼠Notch信號(hào)通路的活性對(duì)胰島β細(xì)胞狀態(tài)與功能的影響，發(fā)現(xiàn)多西環(huán)素暴露導(dǎo)致小鼠發(fā)生嚴(yán)重的葡萄糖耐量受損并伴有葡萄糖刺激的胰島素分泌（glucose-stimulated insulin secretion，GSIS）受損，表明Notch活性對(duì)β細(xì)胞功能有害。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明盡管停用多西環(huán)素4周，Notch靶點(diǎn)和β細(xì)胞成熟標(biāo)志物的表達(dá)與葡萄糖耐量幾乎沒有恢復(fù)，提示造成的損傷可能不可逆。此外，Notch對(duì)胰島結(jié)構(gòu)的影響呈年齡依賴性，可能在胰島形態(tài)發(fā)生和重塑相關(guān)的時(shí)期（如圍生期或生命早期）更有害，甚至造成永久性胰島形態(tài)改變與功能損傷。因此，在胚胎期及早期發(fā)育期間應(yīng)盡量避免使用多西環(huán)素以減少對(duì)胰島功能永久損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

Ibrahim等[16]利用多西環(huán)素在克隆性β細(xì)胞和人胰島中建立了一個(gè)四環(huán)素誘導(dǎo)miR-21的系統(tǒng)，并建立了轉(zhuǎn)基因斑馬魚和小鼠的β細(xì)胞特異性miR-21過表達(dá)模型。結(jié)果表明β細(xì)胞miR-21顯著降低誘導(dǎo)葡萄糖刺激的胰島素分泌（glucose-stimulated insulin secretion，GSIS），并導(dǎo)致與β細(xì)胞特性相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子的減少和去分化標(biāo)記物的增加，進(jìn)而導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙。通過進(jìn)一步計(jì)算機(jī)模擬分析找到轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β2 （transforming growth factor-beta 2，Tgfb2）和Smad家族成員2（transforming growth factor-beta 2，Smad2）mRNAs是miR-21維持β細(xì)胞特性相關(guān)的靶基因。隨后，在斑馬魚和小鼠模型中同樣驗(yàn)證了這些發(fā)現(xiàn)，miR-21介導(dǎo)的mRNAs減少，表明β細(xì)胞的特性通過細(xì)胞分化的喪失是導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙的一個(gè)因素。該團(tuán)隊(duì)的工作證實(shí)了多西環(huán)素對(duì)胰島miR-21的誘導(dǎo)作用，從而損傷β細(xì)胞轉(zhuǎn)錄與去分化過程產(chǎn)生進(jìn)而導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙，造成葡萄糖耐量下降，峰值GSIS降低，β細(xì)胞標(biāo)記物表達(dá)降低等不利影響。類似地，Jouvet等[17]通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證并呼應(yīng)了“在β細(xì)胞中表達(dá)任何四環(huán)素控制的反式激活因子（例如改良itTA、反向rtTA或tTA）均顯著降低了胰島素基因表達(dá)，并降低了胰島素含量”的結(jié)論。

2.1.3 β-內(nèi)酰胺類

頭孢類藥物造成血糖紊亂的風(fēng)險(xiǎn)較低，有關(guān)報(bào)道集中于日本生產(chǎn)的新戊酸酯結(jié)合型（pivalate-conjugated antibiotics，PCAs）頭孢菌素。PCAs偶聯(lián)到口服藥物中以提高生物利用度。經(jīng)吸收后，藥物中釋放出的戊酸與肝臟中的肉毒堿結(jié)合并隨尿液排出，血清肉毒堿濃度相應(yīng)降低，減少用于三磷酸腺苷生產(chǎn)的脂質(zhì)利用率，導(dǎo)致糖異生功能受損，從而誘發(fā)低血糖[18]。盡管該藥物在中國(guó)未有應(yīng)用，但是在日本Tatebe等[19]今年一項(xiàng)納入179，594例1～5歲兒童的回顧性研究表明應(yīng)用該類藥物與低血糖發(fā)生正相關(guān)，報(bào)告優(yōu)勢(shì)比（reporting odds ratios，ROR）14.03（8.93～22.03） CI 1.12～1.24。且即使僅在短時(shí)間應(yīng)用（＜7 d）也與低血糖顯著相關(guān)，進(jìn)一步的機(jī)制研究尚未補(bǔ)充完全。

在服用降糖藥的感染患者中，頭孢氨芐可通過抑制多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（multidrug and toxin extrusion proteins，MATE）而抑制二甲雙胍的腎臟排泄[20-21]，導(dǎo)致二甲雙胍蓄積，血糖下降，應(yīng)減少二者聯(lián)用，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血糖。據(jù)Kennedy等[5]的研究報(bào)道，厄他培南與磺脲類藥物合用與難治性低血糖相關(guān)，且在調(diào)整磺脲類藥物用量或停用后厄他培南與低血糖依然呈現(xiàn)顯著相關(guān)性，表明單用厄他培南即可造成血糖異常的現(xiàn)象，其相關(guān)機(jī)制的研究依然欠缺。

2.1.4 氨基糖苷類

氨基糖苷類藥物以原形經(jīng)腎臟排泄，在與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)可破壞患者腎臟功能或與其競(jìng)爭(zhēng)腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。二甲雙胍為有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（organic cation trans-porters，OCTs）和多藥及毒性化合物外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物[22]，經(jīng)小腸吸收，血漿蛋白結(jié)合率低，主要依賴腎功能體內(nèi)清除以原型排泄[23]。氨基糖苷類藥物抑制二甲雙胍相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體，增加二甲雙胍吸收或降低其腎臟排泄時(shí)，體內(nèi)二甲雙胍蓄積引起不良反應(yīng)。氨基糖苷類藥物與二甲雙胍應(yīng)減少合用，合用時(shí)應(yīng)注意觀察腎功能與二甲雙胍蓄積情況。

2.1.5 大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類藥物中，克拉霉素為重點(diǎn)觀察藥物且風(fēng)險(xiǎn)集中于低血糖，其他藥物經(jīng)觀察風(fēng)險(xiǎn)較小?？死顾貫镻-糖蛋白強(qiáng)抑制劑，可減少磺酰脲類藥物的腸壁細(xì)胞外排，增加磺酰脲類藥物的血藥濃度，從而誘發(fā)低血糖；也有學(xué)者認(rèn)為克拉霉素人血漿蛋白平均結(jié)合率約為70%，而磺脲類藥物蛋白結(jié)合率高達(dá)90%，磺脲類降糖藥可能被置換出來而導(dǎo)致低血糖[24]。在Parekh等[25]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究同樣發(fā)現(xiàn)克拉霉素與磺脲類聯(lián)用發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)為低風(fēng)險(xiǎn)抗菌藥（頭孢氨芐、阿莫西林和阿奇霉素）的2～6倍。除與降糖藥相互作用導(dǎo)致低血糖外，當(dāng)克拉霉素用于治療消化道潰瘍的三聯(lián)治療方案（阿莫西林、克拉霉素、質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用）時(shí)，Ⅱ型糖尿病患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)上升，但缺乏相關(guān)機(jī)制的討論[26]。

2.1.6 磺胺類

磺胺類發(fā)生低血糖事件的代表藥物復(fù)方磺胺甲惡唑（磺胺甲惡唑/甲氧芐氨嘧啶（sulfamethoxazole/trimethoprim，SMZ-TMP）SMZ-TMP是磺胺甲惡唑和甲氧芐啶制成的復(fù)方藥，磺胺甲惡唑?yàn)镃YP2C9代謝酶抑制劑且與磺脲類降糖藥聯(lián)用可導(dǎo)致低血糖[27]。SMZ-TMP與磺酰脲類藥物聯(lián)用發(fā)生低血糖的病例雖然極為罕見但一旦發(fā)生就可能會(huì)危及生命。依據(jù)Wang， Mah和Okazaki等[28-31]研究者的報(bào)道，應(yīng)用磺胺類藥物后，在腎功能不全的霍奇金淋巴瘤患者、73歲的嗜麥芽窄食單胞菌菌血癥患者、肝硬化合并丙型肝炎和輕度甲狀腺功能減退的乙型肺囊蟲肺炎患者中出現(xiàn)了這類罕見的低血糖癥狀?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，Okazaki等[31]與Wicker等[32]均進(jìn)行了小范圍回顧性研究。結(jié)果顯示，腎功能不全的老年患者是該不良反應(yīng)的易感因素而具體機(jī)制尚未有基礎(chǔ)研究闡明，一些學(xué)者認(rèn)為復(fù)方磺胺甲惡唑與第二代磺酰脲類降糖藥格列吡嗪或格列本脲聯(lián)用時(shí)導(dǎo)致的低血糖可能與增加胰島素分泌等綜合因素相關(guān)[29]。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)在老年腎功能不全患者的應(yīng)用中更加謹(jǐn)慎，避免與磺脲類藥物聯(lián)用，有醫(yī)師認(rèn)為可以靜脈給予奧替諾泰進(jìn)行治療。

2.1.7 其他抗細(xì)菌藥物

林可霉素類與糖肽類抗菌藥物發(fā)生該類不良反應(yīng)事件的風(fēng)險(xiǎn)較小。氯霉素、甲硝唑?yàn)楦嗡幟敢种苿斐傻牟涣己蠊堑脱荹27]。關(guān)于利奈唑胺的低血糖相關(guān)不良反應(yīng)也多為散在的病例報(bào)道。根據(jù)Robson， Zhou以及Singhania等[33-35]的描述，利奈唑胺對(duì)血糖造成的后果嚴(yán)重且罕見，往往不以單一的低血糖癥狀出現(xiàn)，可伴有頑固性低血糖，急性胰腺炎、乳酸性酸中毒、骨髓抑制和嚴(yán)重低鈉血癥等癥狀?；颊咝枇⒓赐Ｋ幉⒏鶕?jù)出現(xiàn)的癥狀予以對(duì)癥治療。

2.2 抗結(jié)核藥

糖尿病患者并發(fā)活動(dòng)性肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)增加，且預(yù)后不如無糖尿病患者[36]，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了5倍[37]。2001年即有報(bào)道利福平通過誘導(dǎo)肝藥酶CYP2C9的作用加速磺脲類和二甲雙胍代謝，從而導(dǎo)致降低藥物療效，造成血糖水平高。因此，合并糖尿病的患者應(yīng)根據(jù)血糖水平上調(diào)口服降糖藥的劑量[27]，同時(shí)利福平為CYP2C8誘導(dǎo)劑，雖然可顯著降低吡格列酮和羅格列酮的AUC和半衰期，但同時(shí)其活性代謝產(chǎn)物的AUC增加了131%。利福平可上調(diào)OCT1和OCT2受體在肝腎的表達(dá)，引起二甲雙胍吸收和清除增加導(dǎo)致血糖波動(dòng)[38]。此外，尚有學(xué)者認(rèn)為基于利福平的治療可能會(huì)加重已經(jīng)處于高血糖高風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)核病患者的血糖控制[33]。乙胺丁醇與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，可通過抑制MATEs而抑制二甲雙胍的腎臟排泄[20-21]，導(dǎo)致二甲雙胍蓄積。

2.3 抗真菌藥

抗真菌藥物中，氟康唑、酮康唑、伏立康唑均為CYP2C9代謝酶抑制劑，影響降糖藥的代謝，造成低血糖[26]。酮康唑作為CYP2C8的弱抑制劑，可顯著增加利格列汀和吡格列酮的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（area under the curve，AUC）并延長(zhǎng)其半衰期。除藥物相互作用外，Morkos等[39]報(bào)道了1例Ⅰ型糖尿病患者使用米卡芬凈致低血糖的案例，機(jī)制尚未明確，可能與口服線性1，3-β-D葡聚糖通過抑制腸黏膜中鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（sodium-glucose transporter 1，SGLT1）的表達(dá)顯著降低血糖水平相關(guān)。

2.4 小結(jié)

抗感染藥物引起的血糖波動(dòng)不容忽視，表1整理了抗感染藥物導(dǎo)致血糖波動(dòng)的作用機(jī)制、臨床影響及處理措施?？垢腥舅幬飳?duì)血糖的主要危害是低血糖，單用時(shí)表現(xiàn)在破壞胰島細(xì)胞與功能、促進(jìn)胰島素分泌、干擾K+通道、增加胰島素敏感性、永久性胰島形態(tài)改變與功能損傷、糖耐量下降等方面，與降糖藥聯(lián)用時(shí)主要通過破壞患者腎臟功能或與腎臟排泌競(jìng)爭(zhēng)、抑制P-糖蛋白、抑制肝藥酶導(dǎo)致降糖藥蓄積引起低血糖。肝腎功能不全、患有Ⅱ型糖尿病的老年患者，在應(yīng)用抗感染藥物時(shí)發(fā)生血糖波動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)更高且后果更嚴(yán)重，應(yīng)注意密切關(guān)注血糖水平。

3 討論與建議

目前針對(duì)抗感染藥物引起的血糖波動(dòng)的研究多集中于喹諾酮類藥物[9-13]與四環(huán)素類藥物[14-17]，病例報(bào)道與機(jī)制討論較為詳細(xì)，而其余抗感染藥物尚無基礎(chǔ)研究與臨床研究共同支撐的研究與分析。多數(shù)不良事件是以病例報(bào)道的形式發(fā)表，盡管有些病例報(bào)道附有小型綜述試圖分析造成血糖波動(dòng)的潛在原因，但是由于基礎(chǔ)研究的匱乏，無法闡明生理機(jī)制。

總體而言，抗感染藥物引起的血糖波動(dòng)主要危害是低血糖，氟喹諾酮類藥物對(duì)血糖波動(dòng)的意義受到廣泛關(guān)注，是抗感染藥物中必須引起重視的一類藥物，除與磺脲類降糖藥聯(lián)用增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)外，可通過干擾K+通道、破壞胰島細(xì)胞與功能、增加胰島素敏感性、促進(jìn)胰島素分泌、疊加高血糖患者QTc等多種途徑對(duì)用藥的糖尿病或非糖尿病患者的血糖水平造成直接影響。肝腎功能不全的老年患者發(fā)生嚴(yán)重低血糖的概率增加。胰島功能未發(fā)育完全的胚胎及嬰幼兒，在治療措施方面，臨床醫(yī)師通常會(huì)停用或降低抗感染藥物用量，有合并用藥者也會(huì)調(diào)整聯(lián)用藥物，糾正血糖水平，使用更安全的藥物替代治療。

通過對(duì)近年來研究抗感染藥物與血糖波動(dòng)間關(guān)聯(lián)的工作進(jìn)行總結(jié)歸納（表1），臨床應(yīng)用抗感染藥物應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：①注意抗感染藥物應(yīng)用指征，藥物的配伍禁忌，用藥時(shí)程等，合理應(yīng)用抗感染藥物；②Ⅱ型糖尿病患者應(yīng)盡量選擇無藥物相互作用的抗感染藥物，如青霉素類和頭孢菌素類等；③如需要聯(lián)合使用喹諾酮類藥物、克拉霉素及磺胺類藥物等，在開始使用抗感染藥物的5 d內(nèi)告知低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，尤其應(yīng)加強(qiáng)老年患者自我血糖監(jiān)測(cè)和處理，一旦發(fā)生低血糖，及時(shí)就診；孕婦及新生兒應(yīng)用抗感染藥物控制在短程；④加強(qiáng)患者血糖監(jiān)測(cè)與血藥濃度檢測(cè)，便于調(diào)整用藥；⑤審方藥師應(yīng)及時(shí)追蹤藥物相互作用知識(shí)，一旦發(fā)現(xiàn)不適宜處方及時(shí)與醫(yī)師進(jìn)行溝通，針對(duì)性地對(duì)相關(guān)臨床科室加強(qiáng)抗感染藥物造成血糖波動(dòng)的相關(guān)知識(shí)， 提高醫(yī)師安全用藥意識(shí)。

參 考 文 獻(xiàn)

Riddle M C， Nahra R， Han J， et al. Control of postprandial hyperglycemia in type 1 diabetes by 24-hour fixed-dose coadministration of pramlintide and regular human insulin： A randomized， two-way crossover study[J]. Diabetes Care， 2018， 41（11）： 2346-2352.

Classification and diagnosis of diabetes： Standards of medical care in diabetes—2019[J]. Diabetes Care， 2019， 42（Suppl 1）： S13-S28.

Lee D C， Jiang Q， Tabaei B P， et al. Using indirect measures to identify geographic hot spots of poor glycemic control： Cross-sectional comparisons with an A1C registry[J]. Diabetes Care， 2018，41（7）： 1438-1447.

Chen L， Sun W， Liu Y， et al. Association of early-phase in-hospital glycemic fluctuation with mortality in adult patients with coronavirus disease 2019[J]. Diabetes Care， 2021， 44（4）： 865-873.

Ternak G， Berenyi K， Kun S， et al. Wittmann， Inverse association between use of broad spectrum penicllin with beta-lactamase inhibitors and prevalence of type 1 diabetes mellitus in Europe[J]. Sci Rep， 2021， 11（1）： 16768-16780.

Kennedy K E， Teng C， Patek T M， et al. Hypoglycemia associated with antibiotics alone and in combination with sulfonylureas and meglitinides： An epidemiologic surveillance study of the FDA Adverse Event Reporting System （FAERS）[J]. Drug Saf， 2020， 43（4）： 363-369.

Mehlhorn A J， Brown D A. Safety concerns with fluoroquinolones[J]. Ann Pharm， 2007， 41（11）： 1859-1866.

Murad M H ， Coto-Yglesias F， Wang A T， et al. Clinical review： Drug-induced hypoglycemia： A systematic review[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2009， 94（3）： 741-745.

Ghaly H， Kriete C， Sahin S， et al. The insulinotropic effect of fluoroquinolones[J]. Biochem Pharmacol， 2009，77（6）： 1040-1052.

Yabe K， Yamamoto Y， Suzuki T， et al. Functional and morphological characteristics of pancreatic islet lesions induced by quinolone antimicrobial agent gatifloxacin in rats[J]. Toxicol Pathol， 2019， 47（1）： 35-43.

Juhl C R， Burgdorf J， Knudsen C， et al. A randomized， double-blind， crossover study of the effect of the fluoroquinolone moxifloxacin on glucose levels and insulin sensitivity in young men and women[J]. Diabetes Obes Metab， 2023， 25（1）： 98-109.

Taubel J， Pimenta D， Cole S T， et al. Effect of hyperglycaemia in combination with moxifloxacin on cardiac repolarization in male and female patients with type I diabetes[J]. Clin Res Cardiol， 2022， 111（10）： 1147-1160.

Park S J， Park Y J， Chang J， et al. Association between antibiotics use and diabetes incidence in a nationally representative retrospective cohort among Koreans[J]. Sci Rep， 2021， 11（1）： 21681-21693.

Kadoyama K， Sakaeda T， Tamon A， et al. Adverse event profile of tigecycline： Data mining of the public version of the U.S. Food and Drug Administration adverse event reporting system[J]. Biol Pharm Bull， 2012， 35（6）： 967-970.

Bartolome A， Suda N， Yu J， Zhu C， et al. Notch-mediated Ephrin signaling disrupts islet architecture and beta cell function[J]. JCI Insight， 2022， 7（6）： 157694-157710.

Ibrahim S， Johnson M， Stephens C H， et al. Beta-cell pre-mir-21 induces dysfunction and loss of cellular identity by targeting transforming growth factor beta 2 （Tgfb2） and Smad family member 2 （Smad2） mRNAs[J]. Mol Metab， 2021， 53： 101289-101298.

Jouvet N， Bouyakdan K， Campbell S A， et al. The tetracycline-controlled transactivator （Tet-On/Off） system in beta-cells reduces insulin expression and secretion in mice[J]. Diabetes， 2021， 70（12）： 2850-2859.

Stanley C A. Carnitine deficiency disorders in children[J]. Ann N Y Acad Sci， 2004， 1033： 42-51.

Tatebe Y， Koyama T， Mikami N， et al. Hypoglycemia associated with pivalate-conjugated antibiotics in young children： A retrospective study using a medical and pharmacy claims database in Japan[J]. J Infect Chemother， 2020， 26（1）： 86-91.

Nies A T， Damme K， Kruck S， et al. Structure and function of multidrug and toxin extrusion proteins （MATEs） and their relevance to drug therapy and personalized medicine[J]. Arch Toxicol， 2016， 90（7）： 1555-1584.

Te Brake L H， van den Heuvel J J， Buaben A O， et al. "Moxifloxacin is a potent in vitro inhibitor of OCT- and MATE-mediated transport of metformin and ethambutol[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2016， 60（12）： 7105-7114.

Mathialagan S， Feng B， Rodrigues A D， et al. Drug-drug interactions involving renal OCT2/MATE transporters： Clinical risk assessment may require endogenous biomarker-informed approach[J]. Clin Pharmacol Ther， 2021， 110（4）： 855-859.

van Bommel E J M， Ruiter D， Muskiet M H A， et al. Insulin sensitivity and renal hemodynamic function in metformin-treated adults with type 2 diabetes and preserved renal function[J]. Diabetes Care， 2020， 43（1）： 228-234.

Ruan X C， Tan P Y， Tan Y， Clarithromycin and glipizide drug-drug interaction leading to refractory hypoglycemia[J]. Cureus， 2019， 11（6）： 4800-4803.

Parekh T M， Raji M， Lin Y L， et al. Hypoglycemia after antimicrobial drug prescription for older patients using sulfonylureas[J]. JAMA Intern Med， 2014， 174（10）： 1605-1612.

Sugita Y， Koyanagi M， Oda M， et al. Severe hypoglycemia-induced right hemiparesis with reversible diffusion restriction in the left internal capsule due to combination therapy using disopyramide and clarithromycin[J]. NMC Case Rep J， 2017， 5（1）： 31-33.

Bouchghoul H， Bouyer J， Senat M V， et al. Hypoglycemia and glycemic control with glyburide in women with gestational diabetes and genetic variants of cytochrome P450 2C9 and/or OATP1B3[J]. Clin Pharmacol Ther， 2021， 110（1）： 141-148.

Wang B J， Liu Z H， Wang Q Y， et al. Prolonged and recurrent hypoglycemia induced by trimethoprim-sulfamethoxazole in a Hodgkin lymphoma patient with Pneumocystis carinii pneumonia[J]. Chin Med J （Engl）， 2020， 134（10）： 1230-1232.

Wang C， Fang W， Li Z， et al. Clinical features， risk factors， diagnosis， and treatment of trimethoprim-sulfamethoxazole-induced hypoglycemia[J]. Front Endocrinol （Lausanne）， 2023， 14： 1059522-1059528.

Mah J K， Negreanu D， Radi S， et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole-induced refractory hypoglycaemia successfully treated with octreotide[J]. BMJ Case Rep， 2021， 14（5）： 240232-240237.

Okazaki M， Okazaki M， Nakamura M， et al. Consecutive hypoglycemia attacks induced by co-trimoxazole followed by pentamidine in a patient with acquired immunodeficiency syndrome[J]. Int J STD AIDS， 2019， 30（1）： 86-89.

Wicker C， Roda C， Perry A， et al. Infectious and digestive complications in glycogen storage disease type Ib： Study of a French cohort[J]. Mol Genet Metab Rep， 2020， 23： 100581-100589.

Ye M， Robson P J， Eurich D T， Vena J E， et al. Systemic use of antibiotics and risk of diabetes in adults： A nested case-control study of Alberta's Tomorrow Project[J]. Diabetes Obes Metab， 2018， 20（4）： 849-857.

Zhou W， Sailani M R， Contrepois K， et al. Longitudinal multi-omics of host-microbe dynamics in prediabetes[J]. Nature， 2019， 569（7758）： 663-671.

Singhania S V K， Shenoy S， "Kapoor D. Linezolid-induced rare triad of hypoglycaemia， bone marrow suppression and hyponatraemia in elderly[J]. J Clin Pharm Ther， 2020， 45（2）： 376-378.

Mburu J W， Kingwara L， Ester M， et al. Use of classification and regression tree （CART）， to identify hemoglobin A1C （HbA（1C）） cut-off thresholds predictive of poor tuberculosis treatment outcomes and associated risk factors[J]. J Clin Tuberc Other Mycobact Dis， 2018， 11： 10-16.

Deng C L， Wang X， Liao Y l. Current recommendations on managing tuberculosis patients with diabetes amp; its epidemiology[J]. Microb Pathog， 2016， 92： 43-45.

Cho S K， Yoon J S， Lee M G， et al. Rifampin enhances the glucose-lowering effect of metformin and increases OCT1 mRNA levels in healthy participants[J]. Clin Pharmacol Ther， 2011， 89（3）： 416-421.

Morkos M， Nensey N K， Bindal A. Micafungin-induced hypoglycemia in a patient with type 1 diabetes： A case report and review of literature[J]. J Clin Endocrinol Metab， 2019， 104（4）： 981-984.