LXR及其靶基因COX-2和CETP在肥胖OSAHS幼鼠肝組織中的保護(hù)作用

摘要：目的 闡明肝X受體（liver X receptor，LXR）及其靶基因環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）的高表達(dá)是肥胖幼鼠阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）發(fā)病過程中的保護(hù)性因素，為肥胖兒童OSAHS的發(fā)病機(jī)制提供基礎(chǔ)研究資料。方法 24只3～4周齡雄性Wistar幼鼠分為正常對(duì)照組（control組）、單純肥胖組（obesity組）、單純OSAHS組（OSAHS組）、肥胖+OSAHS組（obesity+OSAHS組）。HE染色觀察幼鼠肝組織病理變化；蛋白免疫印跡法（Western blotting）檢測(cè)幼鼠肝組織中LXRα、COX-2、CETP的表達(dá)水平；運(yùn)用免疫組化方法檢測(cè)幼鼠肝組織中LXRα、COX-2、CETP的表達(dá)水平及分布情況。結(jié)果 單純肥胖組和肥胖+OSAHS組幼鼠體質(zhì)量、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）含量與正常對(duì)照組相比均明顯增加（Plt;0.05），單純OSAHS組和肥胖+OSAHS組幼鼠血氧飽和度與正常對(duì)照組相比均明顯降低（Plt;0.05）。單純肥胖組、單純OSAHS組及肥胖+OSAHS組肝組織與正常對(duì)照組肝組織相比均有明顯損傷，肥胖+OSAHS組肝組織損傷較單純肥胖組、單純OSAHS組肝組織損傷程度明顯升高。單純OSAHS組和單純肥胖組幼鼠肝組織中LXRα、COX-2、CETP表達(dá)水平較正常對(duì)照組均明顯升高（Plt;0.05）。肥胖+OSAHS組幼鼠肝組織中LXRα、COX-2、CETP表達(dá)水平較其余各組均明顯升高（Plt;0.05）。結(jié)論 LXR及其靶基因COX-2、CETP在肥胖OSAHS幼鼠肝臟中高表達(dá)，是發(fā)病過程中的可能保護(hù)性因素。

關(guān)鍵詞：肝X受體（LXR）；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）；肥胖；幼鼠；保護(hù)作用

中圖分類號(hào)：R56 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.7652/jdyxb202406003

收稿日期：2024-03-09 修回日期：2024-08-20

基金項(xiàng)目：甘肅省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No. 20JR10RA695）

Supported by the Natural Science Foundation of Gansu Province （No. 20JR10RA695）

通信作者：葉新華，主任醫(yī)師. E-mail：ye_xinhua@126.com

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//kns.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20240919.0903.004.html （2024-09-19）

The protective effects of LXR and its target genes COX-2 and CETP on liver tissues of young obese OSAHS rats

LAI Mingyu¹， YE Xinhua²

（1. The First Clinical Medicine College of Lanzhou University， Lanzhou 730000; 2. Department of Pediatrics， The First Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730000， China）

ABSTRACT： Objective To illuminate that the high expressions of liver X receptor （LXR）， cyclooxygenase-2 （COX-2）， and cholesteryl ester transfer protein （CETP） are protective factors in the pathogenesis of obesity and obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome （OSAHS）， in order to provide basic information for the prevention and treatment of obesity in children with OSAHS. Methods A total of 24 young rats aged 3-4 weeks were randomly divided into normal control group， obesity group， OSAHS group， and obesity and OSAHS group. We used hematoxylin-eosin （HE） staining to observe the histopathological changes in the liver of the young rats， Western blotting and immunohistochemistry to test the expression levels and distribution of LXRα， COX-2， and CETP in liver tissues of the rats. Results The body weight， total cholesterol （TC）， and triglyceride （TG） content of the rats in obesity group and obesity+OSAHS group were significantly increased compared with that in the control group （Plt;0.05）， and the oxygen saturation of the rats in OSAHS group and obesity+OSAHS group was significantly decreased compared with that in the control group （Plt;0.05）. The liver tissue had significant damage in obesity group， OSAHS group and obesity+OSAHS group compared with that in the normal control group， and obesity+OSAHS group had the most severe liver tissue damage. The expression levels of LXRα， COX-2， and CETP were significantly higher in the liver tissues of young rats in OSAHS group and obesity group compared with those in the normal control group （Plt;0.05）. The expression levels of LXRα， COX-2， and CETP were significantly higher in the liver tissues of young rats in obesity+OSAHS group compared with those in the other groups （Plt;0.05）. Conclusion LXR and its target genes COX-2 and CETP are highly expressed in the liver tissues of obese OSAHS rats and are possible protective factors in the pathogenesis of obesity and OSAHS.

KEY WORDS： liver X receptor （LXR）; obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome （OSAHS）; obesity; young rat; protective effect

隨著社會(huì)的發(fā)展和人們生活水平的逐步提高，肥胖逐漸成為一個(gè)全球性的公共衛(wèi)生問題，尤其是對(duì)兒童和青少年來說，造成了嚴(yán)重的危害^［1］。兒童阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是兒童常見的一種慢性疾病，其特征是兒童在睡眠過程中頻繁發(fā)生間歇性低氧，這不僅僅是OSAHS主要病理生理變化，更是引起眾多合并癥的根源所在^［2］。大量國內(nèi)外研究表明，OSAHS與肥胖之間互為因果，肥胖能夠通過上氣道形態(tài)功能的改變、內(nèi)臟脂肪過多聚集、中樞呼吸驅(qū)動(dòng)障礙等機(jī)制導(dǎo)致OSAHS，而OSAHS能夠通過炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗、脂代謝紊亂等機(jī)制導(dǎo)致肥胖^［3-4］。肝X受體（liver X receptor，LXR）是核受體超家族中的一員，LXR能夠通過調(diào)控其靶基因環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）及血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（cholesteryl ester transfer protein，CETP）來參與炎癥反應(yīng)及脂代謝，與肥胖、OSAHS等疾病有著密切聯(lián)系^［5-6］，但關(guān)于其相關(guān)機(jī)制的研究還較少，尤其罕見在兒童中的研究。本研究運(yùn)用幼鼠造模，模擬兒童OSAHS發(fā)病過程，旨在闡明LXR及其靶基因COX-2、CETP在肥胖OSAHS幼鼠肝組織中的保護(hù)作用，為肥胖兒童OSAHS的防治提供基礎(chǔ)研究資料。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 主要試劑 BCA蛋白濃度測(cè)定試劑盒、蘇木素伊紅染色試劑盒、RIPA裂解液、PBS、PVDF膜、SDS-PAGE蛋白上樣緩沖液購自碧云天生物技術(shù)有限公司，Anti-LXR alpha（兔單克隆抗體）、Anti-COX-2（兔單克隆抗體）、Anti-CETP（兔單克隆抗體）、GAPDH Antibody（兔單克隆抗體）、山羊抗兔IgG Hamp;L（HRP）購自Abcam公司，封閉山羊血清、過氧化物酶標(biāo)記鏈霉親和素購自Solarbio公司，DAB辣根過氧化物酶顯色試劑盒購自Beyotime公司等。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

實(shí)驗(yàn)用清潔級(jí)雄性Wistar幼鼠24只，3～4周齡，由北京華阜康生物科技股份有限公司提供。SPF級(jí)環(huán)境，每籠飼養(yǎng)１只小鼠，恒溫（24±1）℃、恒濕（50±5）%，12 h光照與黑暗交替，自由飲水和進(jìn)食。本實(shí)驗(yàn)操作嚴(yán)格依據(jù)中國科學(xué)技術(shù)委員會(huì)提出的《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例》進(jìn)行。本研究經(jīng)蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批準(zhǔn)函編號(hào)：LDYYLL2021-27。

1.2 方法

1.2.1 動(dòng)物分組及處理

24只3～4周齡Wistar幼鼠，適應(yīng)性喂養(yǎng)5 d后隨機(jī)分為正常對(duì)照組（control組）、單純肥胖組（obesity組）、單純OSAHS組（OSAHS組）、肥胖+OSAHS組（obesity+OSAHS組）。正常對(duì)照組及單純OSAHS組以普通飼料喂養(yǎng)，單純肥胖組及肥胖+OSAHS組以高脂飼料喂養(yǎng)進(jìn)行肥胖造模。每日稱飼料剩余量、按需供給，每周稱量體質(zhì)量。其中普通飼料TP23302：脂肪10.0%、蛋白質(zhì)19.0%、碳水化合物71.0%，熱量3.6 kcal/g;高脂飼料TP23300：脂肪60.0%、蛋白質(zhì)19.4%、碳水化合物20.6%，熱量5.0 kcal/g。單純OSAHS組及肥胖+OSAHS組通過定時(shí)電磁閥將純氮?dú)夂蛪嚎s空氣分配到各個(gè)腔室，使用120 s循環(huán)，在前30 s向每個(gè)腔室注入純氮?dú)?，直到最低氧氣濃度達(dá)到5%建立OSAHS氧環(huán)境。各OSAHS組動(dòng)物的暴露實(shí)驗(yàn)時(shí)間為上午9點(diǎn)至下午5點(diǎn)，每周7 d，共8周。肥胖建模成功標(biāo)準(zhǔn)：幼鼠體質(zhì)量、血清甘油三酯（triglyceride，TG）和總膽固醇（total cholesterol，TC）含量顯著升高的幼鼠被視為肥胖動(dòng)物。OSAHS建模成功標(biāo)準(zhǔn)：缺氧最低點(diǎn)時(shí)幼鼠血氧飽和度為31.2%～58.3%，當(dāng)恢復(fù)至正常氧濃度（21%）時(shí)血氧飽和度為92.2%～97.4%，符合人類OSAHS的血氧飽和度診斷標(biāo)準(zhǔn)。8周后，收集各組的血清樣本后動(dòng)物被注射致死劑量的戊巴比妥鈉實(shí)施安樂死，收集Wistar幼鼠的肝組織樣本。

1.2.2 生化檢測(cè)

將保存至-20 ℃冰箱的血清樣本取出，使其溫度恢復(fù)至室溫，待血清融化后，送至蘭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)血清TC、TG含量。

1.2.3 HE染色

取各組幼鼠肝臟組織，40 g/L多聚甲醛固定，石蠟包埋，制作石蠟切片，烤片脫蠟脫水，HE染色后光學(xué)顯微鏡下觀察肝臟組織病理變化。

1.2.4 Western blotting檢測(cè)

取材后，將幼鼠肝組織用預(yù)冷的PBS洗滌后，剪成小塊置于勻漿管中，加入組織裂解液，離心后取上清液。利用BCA試劑盒對(duì)各標(biāo)本的蛋白濃度進(jìn)行測(cè)定。按照說明書上的流程配制十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺（SDS-PAGE）電泳凝膠，加入蛋白樣品進(jìn)行電泳，接著采用濕轉(zhuǎn)法轉(zhuǎn)移到PVDF膜，將PVDF膜放入封閉液中，封閉1 h，漂洗后分別加入對(duì)應(yīng)的抗體，在4 ℃條件下孵育12 h，采用TBST清洗后，分別加入對(duì)應(yīng)的二抗，在37 ℃條件下反應(yīng)1 h，漂洗后加入發(fā)光液，暗室中使用膠片曝光并對(duì)膠片進(jìn)行掃描存檔。最后利用Image J軟件對(duì)各條帶上的灰度值進(jìn)行分析，并以GAPDH為內(nèi)參計(jì)算出肝組織中LXRα、CETP、COX-2相對(duì)表達(dá)水平。

1.2.5 免疫組織化學(xué)檢測(cè)

取各組石蠟切片，經(jīng)烤片、脫蠟、脫水、封閉、抗原修復(fù)、冷卻、沖洗后，山羊血清室溫封閉15 min，一抗孵育（1∶500的稀釋比例稀釋一抗LXRα，1∶500的稀釋比例稀釋一抗COX-2，1∶100的稀釋比例稀釋一抗CETP），4 ℃過夜，二抗室溫孵育15 min，封片并采集圖像，通過Image J軟件分析計(jì)算面積百分比代表目的蛋白的表達(dá)水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較用Tukey檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)分析在GraphPad 7.0軟件上完成，Plt;0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肥胖OSAHS幼鼠造模成功

2.1.1 體質(zhì)量測(cè)量

與control組相比，obesity組幼鼠體質(zhì)量增加（Plt;0.05），OSAHS組幼鼠體質(zhì)量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，obesity+OSAHS組幼鼠體質(zhì)量增加（Plt;0.05）；與OSAHS組相比，obesity+OSAHS組幼鼠體質(zhì)量增加（Plt;0.05，表1）。

2.1.2 生化檢測(cè)

與control組相比，obesity組幼鼠血清中TC、TG含量升高（Plt;0.05），OSAHS組TC、TG含量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，obesity+OSAHS組TC、TG含量升高（Plt;0.05）；與OSAHS組相比，obesity+OSAHS組幼鼠血清中TC、TG含量升高（Plt;0.05，表2）。

2.1.3 血?dú)夥治鰞x檢測(cè)血氧飽和度

與control組相比，obesity組血氧飽和度（SaO₂）無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，OSAHS組、obesity+OSAHS組血氧飽和度（SaO₂）減小（Plt;0.05）；與obesity組相比，OSAHS組、obesity+OSAHS組血氧飽和度（SaO₂）減?。≒lt;0.05，表3）。

2.2 各組幼鼠肝臟的病理變化

control 組幼鼠肝組織中肝臟細(xì)胞形態(tài)大小一致，分界清晰，以中央靜脈為中心向四周呈放射狀整齊排列；obesity組幼鼠肝組織中肝小葉結(jié)構(gòu)明顯紊亂，肝細(xì)胞高度氣球樣變，并出現(xiàn)大氣泡為主的脂肪變性，與obesity組相比，OSAHS組幼鼠肝的損傷程度明顯降低，obesity+OSAHS組幼鼠肝的損傷程度明顯升高（圖1）。

2.3 各組幼鼠肝臟中LXRα、COX-2、CETP表達(dá)水平

與control組相比，其余各組幼鼠肝中LXRα、COX-2和CETP表達(dá)水平均顯著升高（Plt;0.05）；與obesity組相比，obesity+OSAHS組幼鼠肝中LXRα、COX-2和CETP表達(dá)水平顯著升高（Plt;0.05）；與OSAHS組相比，obesity+OSAHS組幼鼠肝中LXRα、COX-2和CETP表達(dá)水平顯著升高（Plt;0.05，圖2）。

2.4 各組幼鼠肝臟中LXRα、COX-2、CETP的分布情況

與control組相比，其余各組幼鼠肝中LXRα、COX-2和CETP表達(dá)水平均明顯升高（Plt;0.05）；與obesity組相比，OSAHS組幼鼠肝中CETP表達(dá)水平降低（Plt;0.05），LXRα、COX-2表達(dá)水平無明顯差異，obesity+OSAHS組幼鼠肝中LXRα、COX-2和CETP表達(dá)水平顯著升高（Plt;0.05）；與OSAHS組相比，obesity+OSAHS組幼鼠肝中LXRα、COX-2和CETP表達(dá)水平顯著升高（Plt;0.05，表4、圖3）。

3 討 論

OSAHS是一種常見的呼吸系統(tǒng)睡眠障礙。OSAHS兒童患有反復(fù)發(fā)作的睡眠障礙、夜間低氧血癥和高碳酸血癥，導(dǎo)致心血管損傷、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙、生長遲緩和代謝障礙等多種并發(fā)癥^{［2， 7］}。有許多研究者對(duì)OSAHS進(jìn)行了大量臨床研究，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)較少，且既往建立的OSAHS模型均為成年動(dòng)物，模擬成人OSAHS發(fā)病過程^［8-9］，關(guān)于兒童OSAHS動(dòng)物模型的建立罕見有報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)選用剛斷乳的幼鼠，通過間歇性低氧法成功構(gòu)建了OSAHS動(dòng)物模型，來模擬兒童OSAHS發(fā)病過程。

本課題組前期研究已表明，LXRα在肥胖兒童中表達(dá)顯著高于正常體質(zhì)量的兒童，這證明了LXRα與兒童肥胖密切相關(guān)^［10-12］。日本研究者發(fā)現(xiàn)，LXRα在肥胖、胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂的病理生理過程中發(fā)揮一定作用^［13］。有研究表明，LXR主要通過控制三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ABC）超家族和CETP參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，通過直接調(diào)節(jié)甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP-1c）和糖類應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（ChREBP）來調(diào)控脂肪代謝，進(jìn)一步參與肥胖的發(fā)生發(fā)展，而肥胖又使患兒咽部狹窄、氣道塌陷加重，進(jìn)一步加重OSAHS病情，形成惡性循環(huán)^［14-16］。本動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過對(duì)幼鼠肝組織進(jìn)行HE染色，發(fā)現(xiàn)在OSAHS與肥胖的發(fā)生發(fā)展過程中，肝組織是其重要的反應(yīng)場(chǎng)所，研究結(jié)果表明LXRα表達(dá)量在肥胖及OSAHS幼鼠肝組織中明顯升高，這與上述研究結(jié)果一致，表明無論在幼鼠還是兒童中LXRα都與肥胖及OSAHS發(fā)病過程密切相關(guān)。

環(huán)氧化酶主要來源于巨噬細(xì)胞，是前列腺素E2生產(chǎn)的限速酶，其具有兩種同工酶：COX-1主要存在于血管、胃、腎等組織中，其功能與保護(hù)胃腸黏膜、調(diào)節(jié)血小板聚集、調(diào)節(jié)外周血管的阻力和調(diào)節(jié)腎血流量分布有關(guān)；COX-2是一種炎癥反應(yīng)基因，當(dāng)細(xì)胞受到各種炎癥信號(hào)刺激時(shí)，COX-2的表達(dá)能夠迅速增加^［17-19］。許多研究表明，高脂喂養(yǎng)小鼠COX-2表達(dá)量顯著高于正常喂養(yǎng)小鼠，并且COX-2的高表達(dá)具有抗肥胖的作用，其機(jī)制可能有兩種：一是COX-2表達(dá)量的增加，能夠促進(jìn)白色脂肪組織向棕色脂肪組織分化，從而通過增加產(chǎn)熱，促進(jìn)能量代謝來抗肥胖；二是COX-2表達(dá)量的增加，能夠激發(fā)脂肪炎癥，而脂肪炎癥具有促進(jìn)脂肪分解的作用^［20-23］。有研究者發(fā)現(xiàn)，COX-2抑制能夠通過增加通氣不穩(wěn)定來加劇OSAHS的嚴(yán)重程度，在缺氧大鼠腎上腺髓質(zhì)中COX-2表達(dá)量較正常大鼠顯著增加，表明COX-2介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在缺氧過程中發(fā)揮重要作用^［24-26］。本研究發(fā)現(xiàn)，肝組織中COX-2表達(dá)量在肥胖及OSAHS幼鼠中明顯升高，這與上述研究結(jié)果一致，并說明COX-2的高表達(dá)是肥胖幼鼠OSAHS發(fā)病過程中的保護(hù)性因素。

CETP 是參與膽固醇代謝的關(guān)鍵酶，LXR可以誘導(dǎo)CETP促進(jìn)高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）與極低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）中的TG進(jìn)行交換，形成極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），其通過與肝細(xì)胞的LDL受體結(jié)合，經(jīng)過胞吞作用使膽固醇進(jìn)入肝臟進(jìn)行分解，與此同時(shí)富含TG的高密度脂蛋白（HDL）也會(huì)被肝脂酶水解^［27-29］。有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖組小鼠CETP活性較正常組增加，CETP高表達(dá)減輕了高甘油三酯血癥小鼠的肥胖，其機(jī)制可能是通過減輕小鼠體內(nèi)脂肪堆積進(jìn)而減輕小鼠肥胖^［30-31］。本動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CETP表達(dá)量在肥胖及OSAHS幼鼠肝組織中明顯升高，與上述研究結(jié)果一致。另有研究發(fā)現(xiàn)，CETP基因不僅與肥胖有保護(hù)性關(guān)聯(lián)，而且與瘦體質(zhì)量有顯著正相關(guān)，證明CETP基因相關(guān)變異是瘦體質(zhì)量及肥胖保護(hù)標(biāo)志物^［32］。

既往研究表明LXR、COX-2、CETP在肥胖及OSAHS發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，但對(duì)三者一起進(jìn)行分析的研究還較少，尤其針對(duì)兒童的研究很少。本研究同時(shí)分析LXR及其靶基因COX-2和CETP在肥胖及OSAHS幼鼠發(fā)病過程中的作用機(jī)制，以表明LXR、COX-2及CETP三者在幼鼠肥胖及OSAHS發(fā)生發(fā)展過程中具有相互作用，其高表達(dá)是肥胖幼鼠OSAHS發(fā)病過程中的可能保護(hù)因素，為肥胖兒童OSAHS的發(fā)病機(jī)制提供基礎(chǔ)研究資料。

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（編輯 張 敏）