葡萄糖激酶新發(fā)基因突變致MODY2一家系的臨床及分子遺傳學(xué)分析

摘要：目的 報(bào)道1例中國(guó)人葡萄糖激酶（glucokinase， GCK）新發(fā)基因突變導(dǎo)致青少年起病的成人型糖尿病2型（maturity-onset diabetes of the young， type 2， MODY2）家系，分析其遺傳學(xué)特征及臨床特點(diǎn)。方法 對(duì)1例MODY2家系行基因測(cè)序、臨床資料采集及分析。結(jié)果 調(diào)查此家系成員共18人，其中先證者及其弟、父親、叔父、堂弟等父系成員11人罹患糖尿病；先證者及其弟、父親、叔父均存在GCK基因雜合同義突變（exon1：c.45Ggt;A：p.K15K），生物信息學(xué)功能預(yù)測(cè)提示該突變可能影響mRNA剪接而致GCK功能受損，國(guó)內(nèi)研究人群尚未見(jiàn)此突變報(bào)道；先證者及其弟糖化血紅蛋白分別為6.49%、6.72%，空腹血糖分別為6.80、7.01 mmol/L，糖尿病自身抗體譜均為陰性，6～18個(gè)月隨訪示血糖水平保持穩(wěn)定。結(jié)論 此MODY2家系中GCK基因雜合同義突變（exon1：c.45Ggt;A：p.K15K）為中國(guó)人新發(fā)突變位點(diǎn)，其臨床表現(xiàn)為輕度、持續(xù)穩(wěn)定的空腹高血糖及糖化血紅蛋白升高，不應(yīng)低估GCK基因同義突變的致病性。

關(guān)鍵詞：青少年起病的成人型糖尿?。∕ODY）；葡萄糖激酶（GCK）；基因突變

中圖分類號(hào)：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

DOI：10.7652/jdyxb202406023

收稿日期：2024-03-03 修回日期：2024-09-15

基金項(xiàng)目：西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院科研基金自由探索項(xiàng)目［No. 2020YJ（ZYTS）273］

Supported by The Second Affiliated Hospital Foundation of Xi’an Jiaotong University ［No. 2020YJ（ZYTS）273］

通信作者：王玉環(huán)，主任醫(yī)師，E-mail： wangyuhuan@xjtu.edu.cn

網(wǎng)絡(luò)出版地址：https：//link.cnki.net/urlid/61.1399.r.20240923.1906.002 （2024-09-24）

Clinical and molecular genetic analysis of one MODY2 family caused by novel glucokinase gene mutation

ZHENG Tingjuan， ZHANG Tong， WANG Yuhuan

（Department of Endocrinology， The Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710004， China）

ABSTRACT： Objective To report a Chinese family with maturity-onset diabetes of the young， type 2 （MODY2） caused by a novel glucokinase （GCK） gene mutation and to analyze its genetic and clinical characteristics. MethodsGene sequencing， clinical data collection and analysis were performed on a MODY2 family. Results A total of 18 members of this family were investigated， of whom 11 were diabetic， including the proband and her younger brother， father， uncle， cousin and other paternal members. The proband and her brother， father and uncle all had heterosense mutations of GCK gene （exon1：c.45Ggt;A：p.K15K）. Bioinformatics function prediction suggested that the mutation might affect mRNA splicing and lead to impaired GCK function. The mutation has not been reported in research on domestic population. The glycosylated hemoglobin levels of the proband and her younger brother were 6.49% and 6.72%; their fasting blood glucose levels were 6.80 mmol/L and 7.01 mmol/L， respectively. The diabetes autoantibody profiles were negative. Blood glucose levels remained stable during 6-18 months of follow-up. Conclusion The heterosense mutation of GCK gene in the MODY-2 family （exon1：c.45Ggt;A：p.K15K） is a newly discovered mutation site in the Chinese population， and its clinical manifestations are mild， persistent and stable fasting hyperglycemia， and elevated glycosylated hemoglobin. The pathogenicity of GCK gene synonymous mutations should not be underestimated.

KEY WORDS： maturity-onset diabetes of the young （MODY）; glucokinase （GCK）; gene mutation

青少年起病的成年型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young， MODY）是一組以胰島功能缺陷、胰島素分泌不足及胰島相關(guān)抗體陰性為特征的、常染色體顯性遺傳的特殊類型糖尿病^［1］，其占比達(dá)所有糖尿病的1%～6%^［2-3］。依據(jù)致病基因不同可分為14種亞型（MODY1-MODY14）^［4］，其中，因葡萄糖激酶（glucokinase， GCK）基因雜合失活突變所致GCK功能障礙引發(fā)的MODY2為常見(jiàn)類型之一^［5］，亦稱GCK-MODY，多以無(wú)癥狀、家族性、非進(jìn)展性輕度血糖升高為主要臨床表現(xiàn)^［6］，通常經(jīng)飲食及運(yùn)動(dòng)管理即可得以控制^［7］。目前已報(bào)道中國(guó)人群的MODY2相關(guān)GCK基因突變位點(diǎn)達(dá)數(shù)十種^［8］。本研究首次報(bào)道1例中國(guó)人新發(fā)GCK基因突變（exon1：c.45Ggt;A：p.K15K）致MODY2家系，并探討其分子遺傳學(xué)特征及臨床特點(diǎn)，以豐富中國(guó)人群MODY2基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 先證者資料及其家系調(diào)查

本研究經(jīng)西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2022269），已獲得先證者及家屬的書面知情同意，對(duì)先證者及其家系臨床特點(diǎn)等資料進(jìn)行收集整理。

先證者臨床情況：女，21歲，1年前于我院常規(guī)體檢示空腹血糖（FBG）6.8 mmol/L，考慮“空腹血糖受損？”，建議行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）、糖化血紅蛋白（HbA1c）等檢查進(jìn)一步明確，患者未重視；3日前于我院隨診查FBG 7.19 mmol/L，無(wú)特殊不適；既往體健，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.2 kg，母乳喂養(yǎng)，6個(gè)月加輔食，生長(zhǎng)發(fā)育及智力正常；體格檢查：身高164 cm，體質(zhì)量58 kg，體質(zhì)指數(shù)（BMI）21.56 kg/m²，血壓115/70 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。體型勻稱，黑棘皮征陰性，心、肺、腹未見(jiàn)陽(yáng)性體征，雙下肢無(wú)水腫，雙側(cè)足背動(dòng)脈正常。

調(diào)查此家系成員共18人，其中先證者及其父親、叔父、弟、堂弟及其父親的祖父、叔父、姑母、堂兄弟等父系成員11人罹患糖尿病，先證者祖父因心梗去世，糖尿病相關(guān)情況不明確（圖1）。先證者弟弟，男，12歲，1年前于我院體檢示FBG 7.01 mmol/L，無(wú)特殊不適，未進(jìn)一步診治；既往體健，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量3.1 kg。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

FBG、2 h血糖（2hPG）（己糖激酶法，Roche Cobas c702全自動(dòng)生化分析儀），HbA1c（高效液相色譜法，Bio-Rad VARIANTⅡ糖化血紅蛋白分析儀），胰島素、C肽（電化學(xué)發(fā)光法，Siemens IMMULITE化學(xué)發(fā)光分析儀），三酰甘油（TG）、血清總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）（酶比色法，Roche Cobas c702全自動(dòng)生化分析儀）。

1.3 基因檢測(cè)

分別采集先證者及父母、叔父、弟外周靜脈血2 mL，提取基因組DNA，構(gòu)建基因組文庫(kù)，通過(guò)探針雜交捕獲目標(biāo)基因外顯子及毗鄰剪接區(qū)域（約20 bp）并行富集。對(duì)富集基因質(zhì)量控制后利用PE150模式在Illumina測(cè)序平臺(tái)進(jìn)行雙端測(cè)序。測(cè)序數(shù)據(jù)分析首先去除原始數(shù)據(jù)不符合質(zhì)控要求的reads，然后運(yùn)用BWA軟件與UCSC提供的hg38版本人類基因組參考序列進(jìn)行比對(duì)，經(jīng)過(guò)GATK的HaplotypeCaller找出其中的SNV和InDel變異；再經(jīng)人群變異頻率數(shù)據(jù)庫(kù)gnomAD、位點(diǎn)及疾病數(shù)據(jù)庫(kù)dbSNP、生物信息學(xué)軟件OMIM、CHPO、nomAD、NCBI、DGV、Decipher、ClinGen、GeneReviews聯(lián)合預(yù)測(cè)該突變的分子生物學(xué)影響。

1.4 隨訪

對(duì)先證者及其弟行糖尿病飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù)，每6個(gè)月隨訪1次，主要檢測(cè)FBG、2hPG、HbA1c、空腹C肽、空腹胰島素、尿微量白蛋白及尿微量白蛋白與肌酐比值（ACR）。

2 結(jié) 果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

先證者HbA1c為6.49%，OGTT示FBG 7.59 mmol/L、OGTT-2 h血糖（OGTT-2hPG）15.73 mmol/L，同步胰島素及C肽釋放試驗(yàn)示胰島素分泌達(dá)峰及回落延遲（表1）；其弟HbA1c為 6.72%，OGTT示FBG 6.79 mmol/L、OGTT-2hPG 7.40 mmol/L，同步胰島素及C肽釋放試驗(yàn)示胰島素分泌達(dá)峰及回落延遲（表1）；兩者糖尿病自身抗體譜陰性，血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂譜及甲狀腺功能均未見(jiàn)明顯異常，眼底照相未見(jiàn)異常。

2.2 基因測(cè)序結(jié)果

對(duì)先證者代謝性遺傳病基因包所包含基因的外顯子及毗鄰剪接區(qū)域進(jìn)行基因變異分析，結(jié)果示GCK基因雜合同義突變：exon1：c.45Ggt;A：p.K15K（圖2），第45位堿基由G替換為A，該變異不會(huì)導(dǎo)致編碼氨基酸發(fā)生變化，生物信息學(xué)軟件OMIM、CHPO、nomAD、NCBI、DGV、Decipher、ClinGen、GeneReviews聯(lián)合預(yù)測(cè)該變異可能影響mRNA剪接導(dǎo)致GCK功能障礙。

2.3 Sanger測(cè)序驗(yàn)證結(jié)果

先證者及其父親、叔父、弟1號(hào)外顯子cDNA序列的第45位堿基由鳥(niǎo)嘌呤（G）替換為腺嘌呤（A），第15號(hào)密碼子編碼的賴氨酸未發(fā)生變化，為雜合同義變異，母親在該位點(diǎn)未檢出變異，余家系成員未行基因檢測(cè)（圖3）。

2.4 隨訪結(jié)果

先證者及其弟的FBG、2hPG、HbA1c、空腹C肽、空腹胰島素及ACR保持穩(wěn)定，均未見(jiàn)糖尿病相關(guān)急慢性并發(fā)癥（表2）。

3 討 論

GCK基因位于染色體7p15.3-p15.1，其結(jié)構(gòu)包括12個(gè)外顯子，編碼葡萄糖激酶（GCK）^［9］。GCK作為機(jī)體葡萄糖代謝的首個(gè)關(guān)鍵限速酶，催化葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖以啟動(dòng)糖酵解。分子生物學(xué)研究表明，GCK作為胰島β細(xì)胞及肝臟細(xì)胞中的葡萄糖濃度感受器，調(diào)控糖酵解速率及肝糖原的合成^［10］。GCK基因突變總體可分為激活突變與失活突變兩大類，前者引發(fā)GCK功能亢進(jìn)導(dǎo)致先天性高胰島素性低血糖癥^［11］；而當(dāng)GCK基因純合或復(fù)合雜合失活突變致使GCK嚴(yán)重功能受損，引發(fā)顯著高血糖，導(dǎo)致以常染色體隱性遺傳模式的永久性新生兒糖尿病^［12］，其雜合性失活突變則因單倍體不足效應(yīng)導(dǎo)致部分GCK功能障礙，表現(xiàn)為MODY2^［13］。根據(jù)人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)（the Human Gene Mutation Database， HGMD）數(shù)據(jù)顯示，已發(fā)現(xiàn)GCK基因突變上千種，中國(guó)人群中也已達(dá)數(shù)十種^［8］；GCK基因雜合失活突變主要位于GCK基因的啟動(dòng)子和外顯子1a、2-10中，大多為錯(cuò)義或無(wú)義突變^［14］，少數(shù)為插入缺失、移碼、同義突變等，通過(guò)影響GCK結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、酶動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其與調(diào)節(jié)蛋白間的相互作用致使酶功能障礙。本研究中，通過(guò)高通量測(cè)序及Sanger測(cè)序驗(yàn)證，證實(shí)了該家系中先證者及其父親、叔父、兄弟共4位父系成員1號(hào)外顯子cDNA序列的第45位堿基由鳥(niǎo)嘌呤（G）替換為腺嘌呤（A），但該突變并未引發(fā)第15號(hào)密碼子編碼的賴氨酸發(fā)生改變，其母親該位點(diǎn)正常，結(jié)合遺傳學(xué)及臨床特征，不難得出，該家系是因父系GCK基因雜合同義突變所引發(fā)的MODY2。

同義突變并不影響氨基酸正常編碼。很長(zhǎng)時(shí)間里，許多研究者認(rèn)為其可能為一“良性”突變，在HGMD、ClinVar等基因數(shù)據(jù)庫(kù)及既往中英文文獻(xiàn)中，僅有寥寥數(shù)個(gè)報(bào)道MODY2患者GCK基因同義突變。GARIN等^［15］于2008年報(bào)道1例與本家系一致同樣發(fā)生GCK基因1號(hào)外顯子第45位堿基由鳥(niǎo)嘌呤（G）替換為腺嘌呤（A）的西班牙MODY2患者，進(jìn)一步蛋白功能預(yù)測(cè)分析考慮該同義突變靠近1號(hào)外顯子與內(nèi)含子交接區(qū)域，可能通過(guò)干擾mRNA前體正常剪接并過(guò)早產(chǎn)生一個(gè)終止密碼子，影響基因轉(zhuǎn)錄及翻譯，最終引發(fā)蛋白功能障礙；此外，COSTANTINI等^［16］在意大利MODY家系中觀察到GCK基因4號(hào)外顯子同義替換（c.459Tgt;G： p.Pro153Pro），計(jì)算機(jī)擬合及mRNA分析結(jié)果顯示該突變損害mRNA前體正常剪接，異常的轉(zhuǎn)錄本缺少同一外顯子的最后8個(gè)密碼子；在中國(guó)MODY2人群中，目前報(bào)道可見(jiàn)4號(hào)外顯子^［17］、7號(hào)外顯子^［18］同義突變，但未行進(jìn)一步蛋白功能預(yù)測(cè)分析。結(jié)合既往文獻(xiàn)，本研究系首次報(bào)道中國(guó)MODY2家系中發(fā)生GCK基因1號(hào)外顯子第45位堿基由鳥(niǎo)嘌呤（G）替換為腺嘌呤（A）的雜合同義突變（exon1：c.45Ggt;A：p.K15K），并通過(guò)蛋白功能預(yù)測(cè)該突變?cè)斐蒻RNA前體剪接障礙，為既往研究提供了更多證據(jù)，進(jìn)一步豐富了中國(guó)人群GCK基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)。

MODY2的發(fā)病機(jī)制及分子遺傳學(xué)特征決定了其臨床表現(xiàn)為無(wú)癥狀、家族性、非進(jìn)展性輕度血糖升高^［6］。部分GCK功能障礙引發(fā)胰島β細(xì)胞誘導(dǎo)胰島素分泌的葡萄糖閾值輕度升高，肝臟中肝糖原合成略減少，而胰島功能并未受損。一般認(rèn)為FBG較正常升高幅度為1.0～2.5 mmol/L^［19］，OGTT-2hPG較FPG增幅則認(rèn)為常小于3.0～3.5 mmol/L^［20］。本研究的家系結(jié)果與此一致，經(jīng)過(guò)目前3次時(shí)長(zhǎng)18個(gè)月的長(zhǎng)期隨訪，先證者及其兄弟FBG呈輕度升高（增幅較正常均小于2 mmol/L），HbA1c輕度升高，眼底及腎功能檢查未見(jiàn)異常，未見(jiàn)胰島功能損害；值得注意的是，該先證者初診時(shí)OGTT-2hPG較FPG增幅高達(dá)8.14 mmol/L，遠(yuǎn)超一般認(rèn)為的3.0～3.5 mmol/L，這意味著OGTT-2hPG增量并不能作為MODY2的排除標(biāo)準(zhǔn)，然而其隨訪過(guò)程中，2hPG較FPG最高增幅僅為1.55 mmol/L。因此，考慮其增幅異?？赡苡蒓GTT穩(wěn)定性不足引起，但必須警惕的是，MODY2患者同樣存在合并2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)^［21］。該先證者及其弟OGTT及同步胰島素釋放試驗(yàn)雖HOMA-IR未見(jiàn)顯著異常，但仍提示存在胰島素分泌達(dá)峰及回落延遲，鑒于GCK基因多態(tài)性可能與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，OGTT-2hPG增量為一潛在重要鑒別點(diǎn)，二者關(guān)系則需進(jìn)一步研究。此外，該家系雖為同義突變，但其基本符合MODY2的一貫臨床表現(xiàn)，這也印證了MODY2患者不同突變所引發(fā)臨床表型無(wú)明顯差異的觀點(diǎn)^［22］，提醒同義突變亦可引發(fā)相似MODY2的致病性。

總之，本研究首次報(bào)道1例中國(guó)人新發(fā)GCK基因1號(hào)外顯子雜合同義突變（exon1：c.45Ggt;A：p.K15K）致MODY2家系，并進(jìn)一步分析該突變可能造成GCK前體mRNA功能剪切障礙而導(dǎo)致GCK功能受損，其臨床特征與既往國(guó)內(nèi)外報(bào)道基本相符。這些資料進(jìn)一步豐富了中國(guó)人群MODY2的基因突變及臨床數(shù)據(jù)庫(kù)，并提醒醫(yī)務(wù)工作者在尋找致病突變時(shí)絕不應(yīng)低估同義突變的重要性。

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（編輯 國(guó) 榮）