糜蛋白酶聯(lián)合布地格福治療AECOPD的效果及其機制

［摘要］ 目的

探討糜蛋白酶聯(lián)合布地格福治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）病人的效果及其作用機制。

方法 選取120例AECOPD病人為研究對象，隨機分為研究組和對照組，各60例。研究組治療方式為基礎治療+糜蛋白酶+布地格福，對照組治療方式為基礎治療+布地格福，療程均為4周。比較兩組治療前及治療4周后肺功能指標、血氣分析指標、外周血環(huán)狀RNA-同源域結合蛋白激酶3（circRNA-HIPK3）和黏蛋白5AC（MUC5AC）水平及臨床療效差異。

結果 兩組治療前肺功能指標第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC、呼氣峰值流速（PEF）差異無顯著意義（Pgt;0.05）；研究組FEV1、FVC、PEF治療前后差值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.840～10.626，Plt;0.05）。兩組治療前血氣分析指標pH、PaO2、PaCO2差異無顯著性（Pgt;0.05）；研究組pH、PaO2、PaCO2治療前后差值均大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t=6.331～6.416，Plt;0.05）。兩組治療前外周血circRNA-HIPK3、MUC5AC水平差異無顯著性（Pgt;0.05）；研究組外周血circRNA-HIPK3、MUC5AC水平治療前后差值均大于對照組（t=2.833、3.250，Plt;0.05）。研究組治療效果優(yōu)于對照組（Z=-1.461，Plt;0.05）。

結論 糜蛋白酶聯(lián)合布地格福治療更有利于改善AECOPD病人肺功能、血氣指標，降低外周血circRNA-HIPK3、MUC5AC水平，提高臨床治療效果。

［關鍵詞］ 糜蛋白酶；布地格福；肺疾病，慢性阻塞性；呼吸功能試驗；環(huán)狀RNA-同源域結合蛋白激酶3；黏蛋白5AC

［中圖分類號］ R563.9

［文獻標志碼］ A

［文章編號］ 2096-5532（2024）05-0743-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.167

［網絡出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20241118.1004.004;2024-11-19 10：18：09

Efficacy of chymotrypsin combined with budesonide in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and its mechanism

LIU Gailian， LIU Daijian， HOU Zhihui， ZHU Zaojun， SU Zhenggang

（Department of Respiratory Medicine， Staff General Hospital， Anyang Iron and Steel Group Co.， LTD.， Anyang 455000， China）

［Abstract］Objective To explore the therapeutic effect of chymotrypsin combined with budesonide in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD） and its mechanism.

Methods A total of 120 patients with AECOPD were selected and randomly divided into study group and control group， with 60 cases in each group. The treatment method for the study group was basic therapy + chymotrypsin + budesonide， and the treatment method for the control group was basic therapy + budesonide. The course of treatment was 4 weeks. The pulmonary function indices， blood gas analysis indices， peripheral circRNA homeodomain-interacting protein kinase 3 （circRNA-HIPK3）， mucin 5AC （MUC5AC）， and clinical efficacy were compared between the two groups before treatment and after 4 weeks of treatment.

Results There were no significant diffe-

rences in the baseline levels of the first second forced expiratory volume （FEV1）， forced vital capacity （FVC）， FEV1/FVC， and end-expiratory peak flow rate （PEF） before treatment between the two groups （Pgt;0.05）. The changes in FEV1， FVC， and PEF after treatment in the study group were significantly greater than those in the control group （t=2.840-10.626，Plt;0.05）. There were no significant differences in pH， PaO2， and PaCO2 between the two groups before treatment （Pgt;0.05）; the changes in pH， PaO2， and PaCO2 after treatment in the study group were significantly greater than those in the control group （t=6.331-6.416，Plt;0.05）. There were no significant differences in circRNA-HIPK3 and MUC5AC levels between the two groups before treatment （Pgt;0.05）; the changes in circRNA-HIPK3 and MUC5AC in peripheral blood after treatment in the study group were significantly greater than those in the control group （t=2.833，3.250;Plt;0.05）. The treatment effect of the study group was significantly better than that of the control group （Z=-1.461，Plt;0.05）.

Conclusion Treatment with chymotrypsin plus budesonide is more effective in improving lung function and blood gas indices in patients with AECOPD， reducing circRNA-HIPK3 and MUC5AC levels in peripheral blood， and improving the clinical therapeutic effect.

［Key words］ chymotrypsin; budigford; pulmonary disease， chronic obstructive; respiratory function tests; homologous domain binding protein kinase 3; mucin 5AC

慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）是指慢性阻塞性肺疾?。–OPD）病人因受寒、感染、吸入有害煙霧等外界誘因刺激導致的呼吸道癥狀急性加重［1］?？垢腥?、抗炎、舒張支氣管等治療可減輕癥狀。布地格福是一種吸入性三聯(lián)復方制劑，包括糖皮質激素布地奈德、支氣管擴張劑富馬酸福莫特羅、抗膽堿藥物格隆溴銨3種成分，在減輕AECOPD癥狀方面具有一定的療效［2］。由于黏膿性痰液增多是導致呼吸道癥狀加重的重要原因之一，故促排痰治療有利于恢復肺的通換氣功能［3］。糜蛋白酶是一種蛋白水解酶，可通過水解蛋白質的肽鍵而促進血凝塊、膿性分泌物和壞死組織的清除。有研究發(fā)現糜蛋白酶可促進AECOPD病人痰液咳出［4］。本研究探討糜蛋白酶聯(lián)合布地格福治療AECOPD病人的臨床效果，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年3月—2023年3月安陽鋼鐵集團有限責任公司職工總醫(yī)院呼吸內科確診AECOPD病人120例作為研究對象，男80例，女40例；年齡60～85歲，平均（71.3±8.4）歲。納入標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年版）》［5］中的AECOPD診斷標準，主要表現為咳嗽、咳痰癥狀加劇，可伴有呼吸困難、低氧血癥等；②年齡60～85歲；③肺功能檢查示使用支氣管擴張劑后第一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）lt;70%。排除標準：①肺結核病人；②肺癌病人；③肺纖維化、肺膿腫、支氣管擴張病人；④先天性支氣管發(fā)育畸形等病人；⑤存在造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病病人；⑥有吸毒或成癮性藥物病史病人；⑦有藥物治療過敏史病人。采用簡單隨機分組方法將病人分為研究組和對照組，各60例。兩組病人的基礎資料比較差異無顯著性（Pgt;0.05）。見表1。兩組治療方案獲得病人及其家屬的知情同意。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組 采用基礎治療+布地格福（阿斯利康制藥有限公司）治療，基礎治療包括氧療、抗感染等，參照相關文獻的方法［5］進行治療。吸入布地格福1～2吸/次，每天2次，療程4周。

1.2.2 研究組 在對照組治療基礎上加用糜蛋白酶（吉林省輝南長龍生化藥業(yè)股份有限公司）霧化吸入治療（劑量為8 000 U），每次20 min，每天2次，療程為4周。

1.3 觀察指標及方法

1.3.1 肺功能指標 分別于治療前、治療后采用德國耶格肺功能儀檢測兩組病人的第一秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）以及呼氣峰值流速（PEF）等肺功能指標。

1.3.2 臨床療效 療程結束后，根據相關文獻標準判定療效［5］。顯效：病人咳嗽、氣喘等臨床癥狀明顯減輕，肺部啰音基本完全消失，咳痰量較治療前均明顯減少，肺部X線片檢查陰影完全消失；有效：病人肺部X線片陰影面積較治療前縮?。?0%，咳嗽、氣喘等癥狀一定程度好轉，肺部啰音明顯緩解，咳痰量一定程度減少；無效：病人的各項癥狀、體征均無明顯改善，甚至病情加重。

1.3.3 血氣分析指標 分別于治療前、治療后采集兩組病人橈動脈血2 mL，采用康立BG-800血氣分析儀檢測血氣指標pH、動脈血氧分壓（PaO2）、動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.3.4 外周血環(huán)狀RNA-同源域結合蛋白激酶3（circRNA-HIPK3）、黏蛋白5AC（MUC5AC） 分別于治療前、治療后采集兩組病人外周靜脈血2 mL，以3 000 r/min速率離心10 min，取血清備用。采用實時熒光定量PCR法檢測血清circRNA-HIPK3的相對表達強度，RNA提取試劑盒為北京天根生化科技有限公司產品，逆轉錄試劑盒為德國QIAGEN公司產品。采用酶聯(lián)免疫吸附檢測試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司產品）檢測血清MUC5AC水平，按照說明書要求操作，儀器為美國BIORAD公司MK3型全自動酶標儀。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料采用±s表示，數據間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；等級計數資料比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結" 果

2.1 兩組治療前后肺功能指標比較

研究組和對照組治療前FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF水平差異無顯著性（Pgt;0.05）；治療后兩組FEV1、FVC、PEF與同組治療前比較差異有顯著性（t=2.182～3.070，Plt;0.05）；研究組FEV1、FVC、PEF治療前后差值均大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.840～10.626，Plt;0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后血氣分析指標比較

研究組和對照組治療前pH、PaO2、PaCO2基線水平差異無顯著性（Pgt;0.05）；治療后兩組病人的pH、PaO2較本組治療前顯著升高，PaCO2較本組治療前顯著降低（t=2.013～5.901，Plt;0.05）；研究組pH、PaO2、PaCO2治療前后差值均顯著大于對照組（t=6.331～6.416，Plt;0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后外周血circRNA-HIPK3表達及MUC5AC水平比較

研究組和對照組治療前外周血中circRNA-HIPK3表達、MUC5AC水平差異無顯著性（Pgt;0.05）；治療后兩組外周血circRNA-HIPK3表達、MUC5AC水平較本組治療前顯著降低（t=2.644～3.077，Plt;0.05）；研究組外周血circRNA-HIPK3、MUC5AC治療前后差值均大于對照組（t=2.833、3.250，Plt;0.05）。見表4。

2.4 兩組療效比較

研究組治療后顯效44例，有效16例；對照組顯效28例，有效28例，兩組療效比較差異有統(tǒng)計學意義（Z=-1.461，Plt;0.05）。

3 討" 論

流行病學調查發(fā)現，目前中國約有COPD病人1億，患病率為8.6%～13.7%。2019年中國約有104萬人死于本?。?］。AECOPD可導致呼吸道癥狀急劇加重，反復發(fā)作還可引起氣道重塑、肺心病、肺動脈高壓等不良后果［7］。布地格福是臨床治療AECOPD的常用藥物，兼具抗炎、降低呼吸道反應性、擴張支氣管等藥理作用，可迅速控制病情［8］。但是有部分AECOPD病人由于大量痰液阻塞呼吸道而發(fā)生呼吸困難或呼吸衰竭，最終導致病人死亡［9］。

糜蛋白酶是一種蛋白水解酶，對蛋白質的分解能力強，不良反應小，臨床上應用于創(chuàng)傷或手術后病人，具有促進創(chuàng)面愈合和減輕創(chuàng)面水腫、積血等作用。近年來有研究將其應用于呼吸道疾病的治療，發(fā)現其可通過稀釋痰液而發(fā)揮促排痰作用［10］。

AECOPD病人的肺功能下降，通氣換氣障礙，肺過度換氣可以引起血氧飽和度下降、呼吸性堿中毒［11］。本研究發(fā)現，糜蛋白酶聯(lián)合布地格福治療AECOPD病人的效果更好，更有利于改善肺功能、血氣指標，減輕呼吸道癥狀。究其原因，可能是由于布地格福中的布地奈德具有強大的局部抗炎作用，可迅速控制呼吸道炎癥和氣道高反應性；富馬酸福莫特羅具有強大而持久的支氣管擴張作用，可迅速緩解呼吸道痙攣，改善肺通氣換氣功能；格隆溴銨可作用于膽堿能受體而舒張支氣管平滑?。?2-13］。糜蛋白酶可水解蛋白質的肽鍵，形成多個小分子多肽，使膿痰中的黏蛋白、纖維蛋白迅速水解，痰液黏稠度下降、稀釋而有助于痰液咳出；糜蛋白酶還具有酯酶作用，可促進呼吸道膿性分泌物及壞死組織分解、排出［14］。兩種藥物聯(lián)合應用可起到協(xié)同作用，更好地發(fā)揮抗炎、舒張支氣管、促排痰等多種藥理作用，使AECOPD病人的病情得到有效的控制。

circRNA-HIPK3是一種非編碼RNA，與惡性腫瘤、炎癥性疾病的發(fā)生有關［15］。劉源源等［16］研究顯示，老年COPD病人外周血circRNA-HIPK3高表達，與病人肺功能呈負相關，是COPD病人預后不良的獨立危險因素。在炎癥刺激下，AECOPD病人呼吸道上皮黏蛋白MUC5AC過度表達，促進黏液大量分泌，加重呼吸道阻塞而致肺功能急劇惡化［17］。本研究通過檢測上述指標發(fā)現，糜蛋白酶聯(lián)合布地格福治療AECOPD可能通過減輕呼吸道炎癥、抑制呼吸道黏液分泌，使外周血circRNA-HIPK3表達、MUC5AC水平降低。二者在病情控制中的具體作用及其機制仍需進一步研究證實。

綜上，糜蛋白酶聯(lián)合布地格福治療AECOPD病人更有利于改善肺功能、血氣指標，降低外周血circRNA-HIPK3表達、MUC5AC水平，提高臨床治療效果。

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（本文編輯 黃建鄉(xiāng)）

［收稿日期］2024-06-10; ［修訂日期］2024-09-25

［基金項目］河南省醫(yī)學科技攻關計劃聯(lián)合共建項目（LHGJ20210879）

［第一作者］劉改蓮（1981-），女，副主任醫(yī)師。