老年肝癌TACE術(shù)后感染影響因素及預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

［摘要］ 目的

探究老年原發(fā)性肝癌病人肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）后感染影響因素并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。

方法

對(duì)南充市中心醫(yī)院、營(yíng)山縣人民醫(yī)院和北京大學(xué)深圳醫(yī)院行TACE的老年中晚期原發(fā)性肝癌病人466例的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)其術(shù)后是否發(fā)生感染分為感染組（92例）和未感染組（374例）。分析老年原發(fā)性肝癌病人TACE術(shù)后發(fā)生感染的相關(guān)影響因素，構(gòu)建術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型，并評(píng)價(jià)該模型的預(yù)測(cè)能力。

結(jié)果 兩組病人合并糖尿病和低蛋白血癥、Child-Pugh分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腹水、降鈣素原（PCT）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、碘化油劑量、加用補(bǔ)充栓塞材料等因素比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.230～24.666，t=12.404～33.053，Plt;0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，合并糖尿病和低蛋白血癥、Child-Pugh分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腹水、PCT、CRP、IL-8、碘化油劑量gt;12 mL和加用補(bǔ)充栓塞材料等變量均是影響老年原發(fā)性肝癌病人TACE術(shù)后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.649～2.322，95%CI=（1.192～1.852）～（2.229～3.512），Plt;0.05）。根據(jù)回歸分析構(gòu)建病人TACE術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型（Harrell’s C指數(shù)=0.763，Plt;0.05），該模型預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值與實(shí)際值基本一致，校準(zhǔn)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線吻合度較好，ROC曲線下面積為0.811。

結(jié)論 合并糖尿病和低蛋白血癥、Child-Pugh分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腹水、PCT、CRP和IL-8等因素均是影響老年原發(fā)性肝癌病人TACE術(shù)后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，通過(guò)這些變量構(gòu)建的TACE術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

［關(guān)鍵詞］ 癌，肝細(xì)胞；老年人；肝動(dòng)脈；化學(xué)栓塞，治療性；感染；影響因素分析；列線圖

［中圖分類(lèi)號(hào)］ R730.261；R195.1

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］ A

［文章編號(hào)］ 2096-5532（2024）05-0719-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.152

［網(wǎng)絡(luò)出版］ https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20241105.1039.007;2024-11-06 08：49：08

Influencing factors for infection after transcatheter arterial chemoembolization in elderly patients with primary liver cancer and construction of a predictive model

ZHANG Wei， LIU Xiaoyan， OU Yun， WANG Lirong， ZHU Yixin

（Department of Health Care， Nanchong Hospital of Beijing Anzhen Hospital， Capital Medical University， Nanchong Central Hospital， Nanchong 637000， China）

［Abstract］Objective To investigate the influencing factors for infection after transcatheter arterial chemoembolization （TACE） in elderly patients with primary liver cancer， and to establish a predictive model.

Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 466 elderly patients with advanced primary liver cancer who underwent TACE in Nanchong Central Hospital， Yingshan people’s Hospital， and Peking University Shenzhen Hospital， and according to the presence or absence of postoperative infection， they were divided into infection group with 92 patients and non-infection group with 374 patients. The influencing factors for infection in elderly patients with primary liver cancer after TACE were analyzed to construct a risk nomogram model for postoperative infection， and the predictive ability of the model was evaluated.

Results There were significant differences between the two groups in comorbidity with diabetes mellitus and hypoproteinemia， Child-Pugh class， time of operation， intraoperative blood loss， ascites， procalcitonin （PCT）， C-reactive protein （CRP）， interleukin-8 （IL-8）， dose of iodized oil， and the addition of supplementary embolic material （χ2=5.230-24.666，t=12.404-33.053，Plt;0.05）. The multivariate Logistic regression analysis showed that comorbidity with diabetes mellitus and hypoproteinemia， Child-Pugh class， time of operation， in-

traoperative blood loss， ascites， PCT， CRP， IL-8， dose of iodized oil， and the addition of supplementary embolic material were independent risk factors for infection after TACE in elderly patients with primary liver cancer （OR=1.649-2.322，95%CI=1.192-1.852 to 2.229-3.512，Plt;0.05）. The risk nomogram model for infection after TACE was constructed based on the regression analysis （Harrell’s C index=0.763，Plt;0.05）. The predicted risk value of the model was basically consistent with the actual value， and there was a good degree of fit between the calibration curve and the standard curve， with an area under the receiver operating characteristic curve of 0.811.

Conclusion Comorbidity with diabetes mellitus and hypoproteinemia， Child-Pugh class， time of operation，

intraoperative blood loss， ascites， PCT， CRP， and IL-8 are independent risk factors for infection after TACE in elderly patients with primary liver cancer， and the nomogram model established based on these factors has a relatively good value in predicting the risk of infection after TACE.

［Key words］ carcinoma， hepatocellular; aged; hepatic artery; chemoembolization， therapeutic; infections; root cause analysis; nomograms

原發(fā)性肝癌是全球常見(jiàn)惡性腫瘤之一，位居癌癥相關(guān)死因第4位［1］。最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)報(bào)道，我國(guó)新發(fā)肝癌病人占全球統(tǒng)計(jì)總量的45%［2］。對(duì)于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療的中晚期原發(fā)性肝癌病人，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是臨床上常用的治療方法［3］。但是，TACE容易引起多種并發(fā)癥，導(dǎo)致病人住院時(shí)間延長(zhǎng)等不良效果［4］。目前，臨床上對(duì)于TACE繼發(fā)感染的影響因素分析較多，但關(guān)于其預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建并不多見(jiàn)。因此，本研究通過(guò)分析老年原發(fā)性肝癌病人TACE術(shù)后發(fā)生感染的相關(guān)影響因素，并構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，為臨床介入術(shù)后感染的防治提供依據(jù)，以期降低病人感染風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2021年1月—2023年9月于南充市中心醫(yī)院、營(yíng)山縣人民醫(yī)院和北京大學(xué)深圳醫(yī)院行TACE的老年中晚期原發(fā)性肝癌病人466例為研究對(duì)象，根據(jù)其術(shù)后是否發(fā)生感染分為感染組（92例）和未感染組（374例），對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌診療指南（2022年版）》［5］ 的中晚期原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病理檢查確診；②實(shí)施TACE治療；③年齡≥60歲；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前已經(jīng)存在感染；②合并有其他系統(tǒng)惡性腫瘤；③存在癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④合并免疫功能障礙；⑤依從性較差或存在精神疾病。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 感染判定標(biāo)準(zhǔn)［6］ 術(shù)后感染包括與TACE治療相關(guān)的切口感染：切口出現(xiàn)紅腫熱痛癥狀或膿性分泌物；肺部感染：出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等臨床癥狀，影像學(xué)檢查提示肺部炎癥，或病原菌痰培養(yǎng)陽(yáng)性；腹腔感染及肝膿腫：引流液體為膿性分泌物或穿刺證實(shí)存在肝膿腫；血流感染：病原菌血培養(yǎng)陽(yáng)性。

1.2.2 臨床資料收集 包括病人性別、年齡、并發(fā)癥（高血壓、糖尿病、冠心病、低蛋白血癥）、肝癌類(lèi)型、Child-Pugh分級(jí)［7］、腫瘤長(zhǎng)徑、腫瘤數(shù)目、腫瘤分期、手術(shù)部位、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腹水、甲胎蛋白（AFP）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、降鈣素原（PCT）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）和白細(xì)胞介素-8（IL-8）等信息。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 術(shù)前采集病人清晨空腹靜脈血5 mL，靜置30 min，以2 000 r/min離心15 min，取上清液置于－70 ℃條件下保存待檢。采用日立LABOSPECT 008型全自動(dòng)生化分析儀（日本日立高新技術(shù)集團(tuán)），以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法分別檢測(cè)血清AFP、ALT、AST、PCT和CRP等指標(biāo)，試劑由北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司、上?？觳┥镉邢薰竞蜕虾ＭW生物技術(shù)有限公司提供，所有操作均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.2.4 TACE治療方法 采用Seldinger法行股動(dòng)脈穿刺建立通路，將導(dǎo)管選擇性插入肝癌組織主要供血?jiǎng)用}后進(jìn)行動(dòng)脈造影檢查，明確腫瘤位置、大小、數(shù)量和血供狀況等相關(guān)指標(biāo)。將化療藥物表柔比星（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000496；輝瑞制藥（無(wú)錫）有限公司；規(guī)格：10 mg）35 mg/m2、奧沙利鉑（國(guó)藥準(zhǔn)字：H20094158；揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司；規(guī)格：50 mg）85 mg/m2和碘化油（國(guó)藥準(zhǔn)字：H31021603；上海旭東海普藥業(yè)有限公司；規(guī)格：10 mL）乳化后注入腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)。栓塞的程度包括腫瘤供血?jiǎng)用}完全栓塞（完全阻塞）或腫瘤供血?jiǎng)用}部分栓塞（部分阻塞）。栓塞程度取決于腫瘤的大小、位置和肝功能狀態(tài)等因素。應(yīng)用影像學(xué)檢查方法（如CT或MRI）評(píng)估栓塞效果，包括腫瘤的血液供應(yīng)、壞死程度以及是否有殘留的活性腫瘤組織等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。全部計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，數(shù)據(jù)以±s的形式表示，組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2 檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析老年原發(fā)性肝癌病人TACE術(shù)后發(fā)生感染的相關(guān)影響因素，使用R語(yǔ)言整合所有預(yù)測(cè)因素繪制列線圖，對(duì)466例病人用Bootstrap自抽樣法（抽樣1 000次）驗(yàn)證模型的預(yù)測(cè)效果，以

Harrell’s C指數(shù)、校準(zhǔn)曲線和ROC曲線來(lái)評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)效能。以Plt;0.05為差異有顯著意義。

2 結(jié)" 果

2.1 影響TACE術(shù)后感染的單因素分析

兩組病人性別、年齡、合并高血壓和冠心病、肝癌類(lèi)型、腫瘤長(zhǎng)徑、腫瘤數(shù)目、腫瘤分期、手術(shù)部位、AFP、ALT、AST等因素比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組病人合并糖尿病和低蛋白血癥、肝功能Child-Pugh分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腹水、PCT、CRP、IL-8、碘化油劑量、加用補(bǔ)充栓塞材料等因素比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.230～24.666，t=12.404～33.053， Plt;0.05）。提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素可能與老年原發(fā)性肝癌病人TACE術(shù)后發(fā)生感染相關(guān)。見(jiàn)表1。

2.2 影響TACE術(shù)后感染的多因素分析

以原發(fā)性肝癌病人TACE術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)為因變量（是=1，否=0），以合并糖尿病（是=1，否=0）和低蛋白血癥（是=1，否=0）、Child-Pugh分級(jí)（A/B級(jí)=0，C級(jí)=1）、手術(shù)時(shí)間（lt;2 h=0，≥2 h=1）、術(shù)中出血量（lt;100 mL=0，≥100 mL=1）、腹水（有=1，無(wú)=0）、PCT、CRP、IL-8、碘化油劑量gt;12 mL（是=1，否=0）、加用補(bǔ)充栓塞材料（是=1，否=0）等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素作為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，合并糖尿病和低蛋白血癥、Child-Pugh分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腹水、PCT、CRP、IL-8、碘化油劑量gt;12 mL以及加用補(bǔ)充栓塞材料等指標(biāo)均是老年原發(fā)性肝癌病人TACE術(shù)后感染的影響因素（OR=1.649～2.322，95%CI=（1.192～1.852）～（2.229～3.512），Plt;0.05）。提示上述多因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素是老年原發(fā)性肝癌病人TACE術(shù)后發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)因素。見(jiàn)表2。

2.3 風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的構(gòu)建

根據(jù)回歸分析構(gòu)建老年原發(fā)性肝癌病人TACE術(shù)后發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型，其Harrell’s C指數(shù)=0.763，Plt;0.05，該模型預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)值與實(shí)際值基本一致。校準(zhǔn)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線吻合度較好，ROC曲線下面積（AUC）為0.811。提示通過(guò)篩選影響老年原發(fā)性肝癌病人TACE術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)因素建立了具有良好效能的列線圖模型，有助于對(duì)病人TACE術(shù)后感染進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)估、早期干預(yù)，從而提高病人存活率。見(jiàn)圖1～3。

3 討" 論

TACE是一種侵入性治療操作，通過(guò)栓塞腫瘤組織供血?jiǎng)用}形成的低氧環(huán)境可以增加病原菌感染的風(fēng)險(xiǎn)［8］。我國(guó)TACE術(shù)后感染的發(fā)生率為8%～45%［9］，感染的發(fā)生率較高，而且感染還會(huì)影響病人術(shù)后生活質(zhì)量和康復(fù)進(jìn)程。因此，積極探尋原發(fā)性肝癌病人介入治療后感染的影響因素，對(duì)確保治療效果十分重要。

本研究對(duì)466例老年中晚期原發(fā)性肝癌病人TACE術(shù)后感染進(jìn)行單因素和多因素分析的結(jié)果顯示，合并糖尿病和低蛋白血癥、Child-Pugh分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、碘化油劑量、加用補(bǔ)充栓塞材料、腹水、PCT、CRP和IL-8等變量均是病人發(fā)生TACE術(shù)后感染的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。TACE介入術(shù)治療后感染的發(fā)生多由于綜合因素導(dǎo)致，如菌群移位、胃腸道屏障功能改變、病人免疫力下降等［10］。另外，TACE介入術(shù)治療的病人由于免疫功能下降和炎癥因子的異常表達(dá)，也容易并發(fā)感染；同時(shí)，TACE過(guò)程中單純使用碘化油進(jìn)行腫瘤栓塞效果有限，常需要加用補(bǔ)充栓塞材料（明膠海綿等），當(dāng)非靶向分支動(dòng)脈被回流的栓塞顆粒栓塞時(shí)則可能引起感染，所以要格外注意栓塞位置和栓塞量。另一方面，有研究建立了預(yù)測(cè)中期肝癌（BCLC-B期）病人在接受TACE治療后生存期的列線圖模型［11］，其結(jié)果顯示，AFP、腫瘤大小等是獨(dú)立預(yù)后因素。因此，TACE治療的效果受到多種因素的影響，通過(guò)建立預(yù)測(cè)模型，可以更好地評(píng)估病人的預(yù)后結(jié)局，為治療決策提供重要參考。

糖尿病是一種代謝性疾病，長(zhǎng)時(shí)間的高糖血癥也會(huì)影響免疫細(xì)胞的吞噬防御能力；一些病程較長(zhǎng)的糖尿病病人常發(fā)生多種并發(fā)癥，這也增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)［12］。因此，介入術(shù)前應(yīng)積極控制血糖水平，盡早糾正高糖血癥與肝功能異常，提高機(jī)體免疫功能。低蛋白血癥的病人其抗體合成的各種相關(guān)酶減少、酶的活性下降，機(jī)體的免疫功能也隨之降低，感染風(fēng)險(xiǎn)增加。肝功能Child-Pugh分級(jí)越高的肝癌病人，原發(fā)性肝癌的病程越長(zhǎng)，癌細(xì)胞的侵襲范圍也越大，肝功能受損也越嚴(yán)重，發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加［13］。TACE也會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞周?chē)慕M織壞死，進(jìn)一步促進(jìn)腹腔積液形成，增加腹內(nèi)壓，改變腸道的通透性，導(dǎo)致消化道內(nèi)菌群失調(diào)；腹水也是細(xì)菌生長(zhǎng)的良好培養(yǎng)液，大大增加了內(nèi)源性感染風(fēng)險(xiǎn)［14］。有研究還提出肝癌腹水病人存在腹膜炎癥反應(yīng)，炎癥因子的大量釋放會(huì)引起機(jī)體免疫抑制，增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)［15］。

手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、碘化油劑量、加用補(bǔ)充栓塞材料等因素也與術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)有密切關(guān)系。TACE術(shù)中無(wú)菌操作是預(yù)防術(shù)后感染的重要措施之一，但術(shù)中的情況較為復(fù)雜，長(zhǎng)時(shí)間的麻醉與手術(shù)

應(yīng)激狀態(tài)會(huì)加重病人的心肺負(fù)荷，增加術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)中出血過(guò)多可導(dǎo)致肝腸供血供氧不足產(chǎn)生應(yīng)激、導(dǎo)致菌群失調(diào)，病人術(shù)后短時(shí)間內(nèi)機(jī)體免疫功能處于抑制狀態(tài)，進(jìn)一步增加了病人發(fā)生感染的風(fēng)險(xiǎn)［16］。適量的碘化油可選擇性地堵塞肝癌組織的間質(zhì)和毛細(xì)血管，引起癌細(xì)胞缺血、壞死，但過(guò)量的碘化油可能通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入其他組織器官，導(dǎo)致微栓塞而引起感染［17］。PCT和CRP是臨床常用的炎癥急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，這兩種標(biāo)志物在感染的初始體征和癥狀出現(xiàn)之前已經(jīng)上升，具有良好的靈敏度，兩者變化對(duì)于感染性疾病的早期診斷、病情評(píng)估具有重要意義。IL-8可刺激血管異常增生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，同時(shí)還會(huì)產(chǎn)生免疫抑制作用，增加感染風(fēng)險(xiǎn)［18］。因而術(shù)后早期監(jiān)控PCT、CRP與IL-8對(duì)于防治介入術(shù)后感染具有重要意義。

本研究根據(jù)上述危險(xiǎn)因素構(gòu)建列線圖，對(duì)多個(gè)變量的貢獻(xiàn)度進(jìn)行量化，所建立的列線圖預(yù)測(cè)模型的AUC為0.811，且預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率一致性良好，具有較好的區(qū)分度和校準(zhǔn)度，對(duì)老年原發(fā)性肝癌病人TACE后感染風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)效能較高。醫(yī)護(hù)人員可以參考該預(yù)測(cè)模型計(jì)算出老年原發(fā)性肝癌病人TACE后感染的風(fēng)險(xiǎn)，從而大大提高工作效能。但本研究也存在一定的局限性，本研究樣本來(lái)源較單一，回顧性研究本身也存在相關(guān)影響因素收集不完全的局限性，且模型的驗(yàn)證采用自抽樣法，外推性驗(yàn)證效果有限。未來(lái)可進(jìn)行擴(kuò)大樣本來(lái)源的前瞻性研究，為臨床降低肝癌病人TACE后感染風(fēng)險(xiǎn)提供更完善的理論依據(jù)。

綜上所述，合并糖尿病和低蛋白血癥、Child-Pugh分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、腹水、PCT、CRP及IL-8等變量均是影響原發(fā)性肝癌病人TACE術(shù)后感染的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，而通過(guò)這些危險(xiǎn)因素構(gòu)建的TACE后感染風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（本文編輯 于國(guó)藝）

［收稿日期］2024-02-26; ［修訂日期］2024-08-15

［基金項(xiàng)目］四川省科技重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2023YFS0473）

［第一作者］張薇（1983-），女，碩士，副主任技師。

［通信作者］朱奕欣（1981-），女，博士，主任醫(yī)師。E-mail：17766615@qq.com。