功能性磁共振成像在輕型創(chuàng)傷性腦損傷診斷研究中的應(yīng)用進(jìn)展

【摘要】 輕型創(chuàng)傷性腦損傷（mTBI），通常稱為腦震蕩，是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，其大腦功能紊亂的機(jī)制仍不清楚。目前對mTBI的診斷在很大程度上依賴于患者主觀的臨床癥狀，而這些癥狀往往不可靠和/或非特異性。功能性磁共振成像（fMRI）應(yīng)用于mTBI的評估，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查在mTBI影像學(xué)診斷中的局限性，可提供客觀影像學(xué)依據(jù)，使理解mTBI發(fā)病機(jī)制中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及腦區(qū)之間的相互作用成為可能。任務(wù)態(tài)fMRI和靜息態(tài)fMRI從不同角度深入了解mTBI后神經(jīng)病理學(xué)改變，可更準(zhǔn)確地定位受損腦功能區(qū)，從而全面評估顱腦損傷的嚴(yán)重程度，大大提高mTBI的早期診斷準(zhǔn)確性，并在預(yù)后評估中發(fā)揮重要作用。

【關(guān)鍵詞】 功能性磁共振成像 腦震蕩 輕型創(chuàng)傷性腦損傷

Application Progress of Functional Magnetic Resonance Imaging in the Diagnosis of Mild Traumatic Brain Injury/GAN Xi， CAO Guanbai， LIU Chuling. //Medical Innovation of China， 2023， 20（26）： -188

[Abstract] Mild traumatic brain injury （mTBI）， commonly known as concussion， is one of the most common neurological disorders， and the mechanisms of brain dysfunction remain unclear. At present， the diagnosis of mTBI depends largely on patients' subjective clinical symptoms， which are often unreliable and/or non-specific. The application of functional magnetic resonance imaging （fMRI） in the evaluation of mTBI makes up for the limitations of traditional structural imaging in the imaging diagnosis of mTBI， provides an objective imaging basis， and makes it possible to understand the interaction between neural network and brain regions in the pathogenesis of mTBI. Task-based fMRI and resting-state fMRI can deeply understand the neuropathological changes after mTBI from different angles， which can more accurately locate the damaged brain functional area， so as to comprehensively evaluate the severity of traumatic brain injury， greatly improve the accuracy of early diagnosis of mTBI， and play an important role in prognosis assessment.

[Key words] fMRI Concussion mTBI

First-author's address： Jiulongpo District People's Hospital of Chongqing， Chongqing 400051， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.26.043

全世界每年有多達(dá)5 000萬人遭遇創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）[1]，其中90%以上的TBI可被歸類為輕型創(chuàng)傷性腦損傷（mTBI）[2]，mTBI通常稱為腦震蕩，患者可出現(xiàn)以下一種或多種癥狀：短暫意識喪失，時(shí)間小于30 min；創(chuàng)傷后失憶，持續(xù)時(shí)間小于24 h；精神狀態(tài)改變或局灶性神經(jīng)功能缺損。常規(guī)檢查如CT、MRI、腦電圖等可能顯示正常。雖然大多數(shù)mTBI患者可完全康復(fù)，但部分患者可能在受傷后數(shù)月，甚至數(shù)年仍有mTBI后癥狀，如頭痛、頭暈、疲勞、記憶障礙、認(rèn)知缺陷、抑郁或自殺等[1]。因此，應(yīng)及時(shí)做出準(zhǔn)確診斷，確定mTBI各種影響因素，以制訂有效的個(gè)性化康復(fù)措施，最終達(dá)到康復(fù)的目的。目前對mTBI的診斷在很大程度上依賴于患者主觀的臨床癥狀[3]，這些癥狀往往不可靠和/或非特異性。為了盡量避免主觀性的影響，客觀的輔助檢查尤為重要。

神經(jīng)成像方法如CT掃描和常規(guī)MRI掃描（T1加權(quán)和T2加權(quán)）在mTBI診斷方面效果不佳[4]。功能性磁共振成像（fMRI）應(yīng)用于mTBI的評估，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢查在mTBI影像學(xué)診斷中的局限性，其可提供客觀影像學(xué)依據(jù)，顯示出較好前景[5]。在fMRI檢查過程中根據(jù)是否給予受試者刺激可將fMRI分為任務(wù)態(tài)fMRI及靜息態(tài)fMRI，二者各有優(yōu)缺點(diǎn)。本文就fMRI在mTBI診斷研究中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 任務(wù)態(tài)fMRI

目前在mTBI研究領(lǐng)域，血氧水平依賴（BOLD）-fMRI為應(yīng)用最廣泛的功能性影像學(xué)技術(shù)，通過提取脫氧血紅蛋白和氧合血紅蛋白之間的MR信號強(qiáng)度差異，并使用梯度回波序列進(jìn)行監(jiān)測。任務(wù)態(tài)fMRI通過完成特定的實(shí)驗(yàn)任務(wù)來激活相應(yīng)的大腦區(qū)域，基于神經(jīng)元對刺激反應(yīng)的激活和大腦區(qū)域代謝需求的增加，從而導(dǎo)致局部血流的變化，這些變化被記錄為掃描期間的BOLD信號強(qiáng)度變化，通過檢測和比較BOLD信號強(qiáng)度評估腦功能。在任務(wù)態(tài)fMRI研究中，通常將安靜狀態(tài)定義為大腦的“基線”狀態(tài)，當(dāng)大腦受到外界刺激或執(zhí)行任務(wù)時(shí)，神經(jīng)元被激活，任務(wù)態(tài)fMRI有利于提取與刺激直接相關(guān)腦區(qū)激活的信息。大多數(shù)研究者在mTBI診斷中使用事件相關(guān)設(shè)計(jì)的任務(wù)態(tài)fMRI作為研究手段，工作記憶任務(wù)由于其易于在掃描儀中呈現(xiàn)，以及對大腦活動(dòng)變化的高度敏感等優(yōu)點(diǎn)，已被廣泛應(yīng)用于任務(wù)態(tài)fMRI研究中。其任務(wù)包括空間導(dǎo)航任務(wù)、Flanker任務(wù)、注意力轉(zhuǎn)移測試和視覺跟蹤眼球運(yùn)動(dòng)測試等。

患者持續(xù)性mTBI后癥狀的神經(jīng)生理學(xué)變化機(jī)制目前尚不完全清楚，關(guān)于mTBI患者的任務(wù)態(tài)fMRI改變，目前研究結(jié)果并不完全相同。Holmes等[5]研究表明，mTBI患者與健康對照組比較，在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)時(shí)，BOLD信號強(qiáng)度發(fā)生改變。Khetani等[6]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性對列研究，研究對象為受傷后1個(gè)月的mTBI兒童，比較受傷后1個(gè)月有持續(xù)性mTBI后癥狀兒童60例、典型恢復(fù)期兒童30例和健康對照組兒童17例的任務(wù)態(tài)fMRI，平均年齡為14.2歲，男童44%。主要觀察指標(biāo)是在執(zhí)行視覺空間工作記憶任務(wù)時(shí)BOLD-fMRI信號強(qiáng)度的改變。結(jié)果顯示有持續(xù)性mTBI后癥狀兒童的后扣帶回和楔前葉的信號強(qiáng)度較典型恢復(fù)兒童減弱，腦皮質(zhì)信號強(qiáng)度的差異反應(yīng)mTBI對神經(jīng)生物學(xué)的影響。

任務(wù)態(tài)fMRI已用于研究mTBI的神經(jīng)解剖學(xué)和腦功能變化的關(guān)系。Cook等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析，共納入了174例mTBI患者和139例健康對照者，比較mTBI患者與健康對照組的腦不同區(qū)域的信號強(qiáng)度。結(jié)果顯示，根據(jù)右側(cè)額中回信號減弱能將mTBI患者與健康對照者區(qū)分開來。大多數(shù)研究在任務(wù)執(zhí)行期間產(chǎn)生混合信號模式，即某些區(qū)域信號增強(qiáng)，而在其他區(qū)域信號減弱，提示mTBI患者大腦相關(guān)結(jié)構(gòu)可能存在自發(fā)性代償重組調(diào)節(jié)，信號增強(qiáng)可被視為代償機(jī)制，以克服損傷區(qū)域的功能缺陷。有研究表明mTBI患者在執(zhí)行任務(wù)期間信號增強(qiáng)或減弱，也可能是由于對任務(wù)的認(rèn)知要求。在執(zhí)行任務(wù)期間，mTBI患者fMRI信號增強(qiáng)主要區(qū)域是頂葉[8]、枕葉[5]、額葉、顳中回和扣帶回[8]。信號減弱特別是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）涉及左、右楔前葉[8]，右背外側(cè)前額葉、左背外側(cè)前額葉和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)[8]。上述大多數(shù)研究是在mTBI亞急性期（傷后lt;1年）的患者中進(jìn)行的。mTBI患者與健康對照組相比，工作記憶任務(wù)的活躍程度與背外側(cè)前額葉皮質(zhì)信號增強(qiáng)有關(guān)，該區(qū)域皮質(zhì)已被證實(shí)是工作記憶網(wǎng)絡(luò)的主要組成部分之一。在mTBI患者中高達(dá)1/3的患者在執(zhí)行任務(wù)功能時(shí)前額葉皮質(zhì)活躍程度降低，神經(jīng)心理學(xué)評估表現(xiàn)出認(rèn)知缺陷[9]。Zhang等[10]對納入的7項(xiàng)研究，共314例mTBI受試者進(jìn)行Meta分析結(jié)果表明，與健康受試者相比，mTBI患者左角回、左枕葉、左中腦、右角回、左額島葉和右額下回信號增強(qiáng)。而右背外側(cè)前額葉、左背外側(cè)前額葉、右額中回、右后扣帶回、左顳上回、左額中回、右楔前葉、右頂下回、胼胝體和右額極區(qū)域信號減弱。進(jìn)一步綜合分析表明，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)信號減弱是區(qū)分mTBI患者和健康對照組的主要腦區(qū)，認(rèn)知缺陷可能與背外側(cè)前額葉皮質(zhì)信號減弱有關(guān)，mTBI后前額葉皮質(zhì)信號異常程度可能影響基本的認(rèn)知過程，這可能是由于參與控制注意力的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)集合能力下降所致。Holmes等[5]研究發(fā)現(xiàn)，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)激活與海馬旁區(qū)域的參與有關(guān)，在空間工作記憶中，海馬-背外側(cè)前額葉皮質(zhì)傳入通路在任務(wù)相關(guān)空間信息更新中起關(guān)鍵作用，并對符號數(shù)字編碼任務(wù)至關(guān)重要[11]，這些發(fā)現(xiàn)在動(dòng)物模型的研究中已經(jīng)確定。

在mTBI異常信號模式中，楔前葉、頂上小葉涉及執(zhí)行工作記憶任務(wù)和空間導(dǎo)航任務(wù)。楔前葉與工作記憶相關(guān)，信號隨著任務(wù)負(fù)荷的增加而增加。通常右頂葉皮質(zhì)損傷的患者表現(xiàn)出空間記憶力下降。Holmes等[5]在一項(xiàng)使用空間導(dǎo)航任務(wù)對小兒mTBI患者進(jìn)行任務(wù)態(tài)fMRI研究顯示：癥狀輕組和癥狀重組與健康對照組之間表現(xiàn)出差異，癥狀重組與癥狀輕組相比，信號增強(qiáng)在額葉和枕葉皮質(zhì)更明顯，并提出mTBI患者可能存在與任務(wù)相關(guān)大腦信號強(qiáng)度改變的獨(dú)特癥狀依賴性模式。

盡管任務(wù)態(tài)fMRI有其局限性，如程序復(fù)雜耗時(shí)，需要任務(wù)開發(fā)及患者需要學(xué)習(xí)執(zhí)行的任務(wù)，掃描時(shí)間長、成本高及需要附加設(shè)備等，但這些不足之處鼓勵(lì)研究人員為mTBI不斷更新任務(wù)態(tài)fMRI診斷方法。任務(wù)態(tài)fMRI應(yīng)用于mTBI患者，盡管其結(jié)果多種多樣，但仍然是診斷mTBI和預(yù)測預(yù)后的有效工具[12]。

2 靜息態(tài)fMRI

在清醒、安靜及不受任何外界干擾的狀態(tài)下對受試者進(jìn)行的fMRI檢查稱為靜息態(tài)fMRI，靜息態(tài)fMRI與任務(wù)態(tài)fMRI類似，是基于BOLD信號波動(dòng)的測量來檢查不同空間區(qū)域之間的同步激活，以識別靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)（RSNs）。靜息態(tài)fMRI與任務(wù)態(tài)fMRI相比，研究人員是在受試者沒有接受額外任務(wù)的靜息狀態(tài)下研究人腦的自發(fā)活動(dòng)，受試者在掃描前不需要執(zhí)行任何應(yīng)該學(xué)習(xí)的任務(wù)，也不需要額外的設(shè)備，因此，更簡單、更容易。近年來，在mTBI受試者中使用靜息態(tài)fMRI研究超過任務(wù)態(tài)fMRI研究，成為mTBI診斷最有前景的方法之一。

DMN是mTBI研究中的主要RSNs之一。DMN可能與記憶鞏固、工作記憶、情緒控制和認(rèn)知功能之間的相互作用有關(guān)[13]。大多數(shù)研究表明，mTBI患者DMN的網(wǎng)絡(luò)連接性增強(qiáng)[14]，而另外一些研究注意到網(wǎng)絡(luò)連接性下降[15]。因?yàn)閙TBI的后果之一似乎是DMN和任務(wù)正激活網(wǎng)絡(luò)（TPN）之間連接中斷。通過DMN和TPN并行研究發(fā)現(xiàn)，它們之間相互作用的改變可能導(dǎo)致長期記憶力下降[16]。同樣，已經(jīng)證明在DMN和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（ECN）之間起平衡作用的突顯網(wǎng)絡(luò)（SN）可能會因mTBI而受損[17]。SN損傷導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)內(nèi)功能失衡可能會影響認(rèn)知控制，特別是認(rèn)知、行為和情緒自我調(diào)節(jié)能力降低。Shafi等[18]的一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了mTBI患者SN和額頂葉網(wǎng)絡(luò)連接性的改變。同時(shí)，研究人員注意到mTBI患者運(yùn)動(dòng)、視覺和聽覺網(wǎng)絡(luò)變化與腦震蕩后綜合征有關(guān)[15]，視覺和聽覺網(wǎng)絡(luò)對光和噪聲刺激敏感性增加。大多數(shù)使用靜息態(tài)fMRI對mTBI的研究顯示網(wǎng)絡(luò)連接性改變與腦震蕩后綜合征、認(rèn)知缺陷和情緒癥狀之間存在正相關(guān)。此外，mTBI后急性期網(wǎng)絡(luò)連接性異常被認(rèn)為是隨后認(rèn)知缺陷的預(yù)測指標(biāo)[19]。Madhavan等[20]在對mTBI患者靜息態(tài)fMRI的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，mTBI組的DMN連接性增強(qiáng)，縱向連接性變化成為預(yù)測mTBI恢復(fù)曲線和臨床預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。然而，在D'Souza等[15]的研究中，mTBI組7 d內(nèi)的靜息態(tài)fMRI結(jié)果顯示DMN連接性減弱，這表明網(wǎng)絡(luò)連接性與mTBI后癥狀嚴(yán)重程度之間存在負(fù)相關(guān)。mTBI后6個(gè)月的隨訪研究表明，如網(wǎng)絡(luò)連接性增加，則mTBI后癥狀的嚴(yán)重程度將有所改善。此外，Zhang等[21]關(guān)于急性mTBI后額葉白質(zhì)高信號（WMH）對DMN連接性影響的研究發(fā)現(xiàn)：額葉WMH體積與DMN連接性呈負(fù)相關(guān)，與創(chuàng)傷后癥狀呈正相關(guān)，這表明WMH可能是急性期mTBI診斷和預(yù)后的有效生物標(biāo)記物。需要注意的是，mTBI后RSNs相互作用的改變可能導(dǎo)致長期預(yù)后不良。在與激活相關(guān)的TRN和DMN的平行研究中，DMN和TPN之間相互作用的改變可能導(dǎo)致長期記憶鞏固下降[16]。Li等[22]研究發(fā)現(xiàn)：mTBI無創(chuàng)傷后頭痛患者顯示出4種網(wǎng)絡(luò)相互作用的改變，即SN-感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)（SMN）和視覺網(wǎng)絡(luò)（VN）-DMN的相互作用減少；SN-執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（ECN）和SMN-DMN的相互作用增加。此外，mTBI伴隨著其他RSNs，如感覺運(yùn)動(dòng)、視覺、聽覺和背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的變化[23]，這些網(wǎng)絡(luò)的變化被認(rèn)為與腦震蕩后綜合征的臨床癥狀有關(guān)。綜合mTBI患者靜息態(tài)fMRI研究顯示，網(wǎng)絡(luò)連接性的變化與腦震蕩后綜合征的多種臨床癥狀之間存在正相關(guān)。受傷后急性期的連接性變化被認(rèn)為是隨后認(rèn)知缺陷的預(yù)測因素[24]。此外，Sun等[25]以mTBI患者的靜息狀態(tài)功能連接性為基礎(chǔ)，研究發(fā)現(xiàn)了腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的變化。動(dòng)態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)連接（dFNC）可用于確定mTBI最佳網(wǎng)絡(luò)功能連接狀態(tài)，并顯示出作為mTBI生物標(biāo)志物重要潛力[19]。

靜息態(tài)fMRI在mTBI研究中顯示大腦的功能變化，并且有可能預(yù)測之后的認(rèn)知能力。然而，復(fù)雜的后處理程序是目前尚未應(yīng)用于臨床的主要因素，盡管靜息態(tài)fMRI檢測mTBI后功能改變的敏感性高，但特異性不足。

3 小結(jié)

許多神經(jīng)成像技術(shù)已應(yīng)用于mTBI的研究，fMRI技術(shù)可直接觀察相應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)功能改變，提供更多的客觀證據(jù)。通過任務(wù)態(tài)fMRI和靜息態(tài)fMRI，可確定mTBI患者腦功能改變受影響的區(qū)域。從認(rèn)知角度來看，mTBI可能導(dǎo)致執(zhí)行力、記憶力、注意力及學(xué)習(xí)能力下降，所有這些異常可以通過大腦受影響區(qū)域功能下降來解釋。任務(wù)態(tài)fMRI和靜息態(tài)fMRI有助于從不同角度深入了解mTBI后神經(jīng)病理學(xué)改變，可更準(zhǔn)確地定位受損腦功能區(qū)，從而全面評估顱腦損傷的嚴(yán)重程度，大大提高mTBI的早期診斷準(zhǔn)確性，并在預(yù)后評估中發(fā)揮重要作用，使臨床醫(yī)生對mTBI做出綜合診斷。但目前fMRI技術(shù)在臨床中的應(yīng)用尚不完善，價(jià)格昂貴且耗時(shí)長，難以在日常臨床工作中常規(guī)使用，因此，需要進(jìn)一步研究和標(biāo)準(zhǔn)化診斷程序。

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