炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合坤泰膠囊治療多囊卵巢綜合征的臨床研究

【摘要】 目的：探討炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合坤泰膠囊治療多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）的臨床效果。方法：選擇陽江市陽東區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科2021年3—11月收治的PCOS患者82例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為參照組與聯(lián)合組，每組41例。參照組采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療，聯(lián)合組則在參照組基礎(chǔ)上聯(lián)合坤泰膠囊治療。比較兩組生殖內(nèi)分泌指標(biāo)、竇卵泡計(jì)數(shù)、雌二醇（estradiol，E2）水平、子宮內(nèi)膜厚度和Insler子宮頸評分，以及排卵率與受孕率。結(jié)果：兩組治療前各項(xiàng)生殖內(nèi)分泌指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），治療后聯(lián)合組卵泡刺激素（FSH）低于參照組，性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）水平高于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療后聯(lián)合組竇卵泡計(jì)數(shù)少于參照組，肌注注射用絨促性素日E2水平高于參照組，子宮內(nèi)膜厚度大于參照組，Insler子宮頸評分高于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。聯(lián)合組排卵率與受孕率均高于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合坤泰膠囊治療PCOS的效果優(yōu)于單獨(dú)使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片，能夠改善生殖內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)，提升排卵率與受孕率。

【關(guān)鍵詞】 多囊卵巢綜合征 炔雌醇環(huán)丙孕酮片 坤泰膠囊 內(nèi)分泌 排卵 受孕

Clinical Study of Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets Combined with Kuntai Capsules in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome/LIU Yi’en， WU Xiajun， TAN Fuxian. //Medical Innovation of China， 2023， 20（26）： 0-052

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets combined with Kuntai Capsules in the treatment of polycystic ovary syndrome （PCOS）. Method： A total of 82 PCOS patients admitted to the Obstetrics and Gynecology Department of People's Hospital of Yangdong District Yangjiang City from March to November 2021 were selected and divided into reference group and combination group according random number table method， with 41 cases in each group. The reference group was treated with Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets， and the combination group was treated with Kuntai Capsules on the basis of the reference group. Reproductive endocrine indexes， antral follicle count， estradiol （E2） level， endometrial thickness， Insler cervix score， ovulation rate and pregnancy rate were compared between the two groups. Result： There were no significant differences in reproductive endocrine indexes between the two groups before treatment （Pgt;0.05）. After treatment， the follicle stimulating hormone in the combination group was lower than that in the reference group， and the level of sex hormone-binding globulin was higher than that in the reference group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the antral follicle count in the combination group was lower than that in the reference group， and the level of E2 in the day of Chorionic Gonadotrophin for Injection for intramuscular injection was higher than that in the reference group， the endometrial thickness was greater than that in the reference group， and the Insler cervical score was higher than that in the reference group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. After treatment， the ovulation rate and conception rate in the combination group were higher than those in the reference group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets combined with Kuntai Capsules is more effective than that Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets alone in the treatment of PCOS， which can improve the reproductive endocrine disorder and increase the ovulation rate and pregnancy rate.

[Key words] Polycystic ovary syndrome Ethinylestradiol and Cyproterone Acetate Tablets Kuntai Capsules Endocrine Ovulation Conception

First-author's address： People's Hospital of Yangdong District Yangjiang City， Guangdong Province， Yangjiang 529500， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.26.012

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是臨床中常見的激素代謝異常的內(nèi)分泌代謝性綜合征，好發(fā)于育齡期婦女，也是導(dǎo)致育齡期婦女不孕的主要原因之一[1-2]。PCOS發(fā)病率呈上升趨勢，病機(jī)復(fù)雜，目前多認(rèn)為發(fā)病與遺傳、環(huán)境等因素關(guān)系密切[3]。PCOS臨床癥狀較為多樣化，多以月經(jīng)異常、胰島素抵抗、肥胖、血糖異常等為主要表現(xiàn)，故當(dāng)前治療多以癥狀為導(dǎo)向，方案多以改善代謝紊亂為主。炔雌醇環(huán)丙孕酮片由炔雌醇與醋酸環(huán)丙孕酮共同組成，之前多用于緊急避孕，后發(fā)現(xiàn)有抑制雄激素、降低黃體生成素水平等作用，在PCOS治療方案中出現(xiàn)率較高，但長期應(yīng)用可導(dǎo)致患者肝腎功能損害、卵巢功能下降等，是患者治療后受孕率仍低下的原因之一[4]。坤泰膠囊系純中藥制劑，在圍絕經(jīng)期患者中應(yīng)用較為廣泛，有大量研究顯示，坤泰膠囊能夠改善患者卵巢功能，調(diào)節(jié)激素水平，預(yù)防卵巢早衰，且毒副作用小，安全性高[5-6]。目前臨床將坤泰膠囊聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片應(yīng)用于PCOS，觀察其對患者受孕率影響的報(bào)道還較少，故本研究采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合坤泰膠囊治療，探討炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合坤泰膠囊對PCOS患者受孕率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇陽江市陽東區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科2021年3—11月收治的PCOS患者82例。納入標(biāo)準(zhǔn)：PCOS診斷參考文獻(xiàn)[7]；經(jīng)子宮輸卵管碘油造影，顯示至少一側(cè)輸卵管通暢；年齡gt;18歲；不孕；有生育需求；承諾完成療程與配合相關(guān)數(shù)據(jù)采集。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3個(gè)月使用影響胰島素、血糖、激素類藥物；因其他內(nèi)分泌疾病導(dǎo)致的高雄激素血癥；非PCOS導(dǎo)致的不孕。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為參照組與聯(lián)合組，每組41例。研究符合倫理要求，且經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開展。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

參照組采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療。經(jīng)期第2～4天給炔雌醇環(huán)丙孕酮片（生產(chǎn)廠家：Bayer Weimar GmbH und Co.KG，注冊證號：國藥準(zhǔn)字H20170209，規(guī)格：醋酸環(huán)丙孕酮2 mg和炔雌醇0.035 mg）1片口服，1次/d，睡前服用，連續(xù)21 d，此為1個(gè)療程，在下次月經(jīng)同一時(shí)期繼續(xù)服藥，循環(huán)治療3個(gè)療程。在第4個(gè)月經(jīng)周期第5天口服氯米芬[生產(chǎn)廠家：Medochemie Ltd （Central Factory），注冊證號：國藥準(zhǔn)字H20140688，規(guī)格：50 mg/片]50 mg進(jìn)行促排卵治療，1次/d，連續(xù)5 d，停藥后行陰道B超檢查卵泡發(fā)育情況，當(dāng)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，肌注1次注射用絨促性素（生產(chǎn)廠家：麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44020673，規(guī)格：2 000 單位）10 000單位，注射后36 h B超監(jiān)測排卵情況。聯(lián)合組則在參照組基礎(chǔ)上聯(lián)合坤泰膠囊（生產(chǎn)廠家：貴陽新天藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20000083，規(guī)格：每粒裝0.5 g）治療。炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療方法與參照組一致，此外，同時(shí)口服坤泰膠囊，4粒/次，3次/d，連續(xù)服用3個(gè)月經(jīng)周期，經(jīng)期停藥，其余用藥與參照組一致。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組治療前后月經(jīng)周期第4天生殖內(nèi)分泌指標(biāo)、竇卵泡計(jì)數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度及子宮頸黏液評分，肌注注射用絨促性素日雌二醇（estradiol，E2）水平，以及治療后排卵率與受孕率。（1）生殖內(nèi)分泌指標(biāo)：采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、催乳素（prolactin， PRL）、性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）。（2）竇卵泡計(jì)數(shù)在彩超下測定，探頭頻率8 MHz，取截石位，經(jīng)陰道觀察并記錄。子宮內(nèi)膜厚度采用超聲測量。（3）子宮頸黏液評分：采用Insler子宮頸評分法，包括黏液量、結(jié)晶、拉絲度、子宮頸口，每項(xiàng)0～3分，總分0～12分，分值越高表示子宮頸狀態(tài)越好[8]。（4）排卵與受孕：B超結(jié)果提示原優(yōu)勢卵泡消失或萎縮，子宮直腸窩存在明顯液性暗區(qū)則提示排卵；排卵后14 d血人絨毛膜促性腺激素水平升高，即得出受孕診斷，隨訪時(shí)間為6個(gè)月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，進(jìn)行字²檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

參照組年齡23～36歲，平均（27.89±3.86）歲；病程1～11年，平均（3.86±0.52）年。聯(lián)合組年齡25～36歲，平均（28.09±3.95）歲；病程2～12年，平均（3.94±0.58）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組生殖內(nèi)分泌指標(biāo)比較

兩組治療前各項(xiàng)生殖內(nèi)分泌指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后兩組FSH、LH、E2水平較治療前均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療后兩組PRL水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組治療后LH、E2、RPL水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），聯(lián)合組治療后SHBG水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；治療后聯(lián)合組FSH低于參照組，SHBG水平高于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表1。

2.3 兩組竇卵泡計(jì)數(shù)、肌注注射用絨促性素日E2水平、子宮內(nèi)膜厚度及子宮頸黏液評分比較

治療前，兩組竇卵泡計(jì)數(shù)、子宮內(nèi)膜厚度、Insler子宮頸評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后聯(lián)合組竇卵泡計(jì)數(shù)少于參照組，肌注注射用絨促性素日E2水平高于參照組，子宮內(nèi)膜厚度大于參照組，Insler子宮頸評分高于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表2。

2.4 兩組排卵率與受孕率比較

聯(lián)合組排卵率與受孕率均高于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表3。

3 討論

PCOS臨床較為常見，是包含胰島素抵抗、血脂異常、肥胖等代謝功能失調(diào)的內(nèi)分泌綜合征，主要臨床癥狀有月經(jīng)量減少、經(jīng)期延長、閉經(jīng)、不規(guī)則子宮出血、不孕等[9-11]，不僅影響患者生活工作，還對育齡期婦女生育造成巨大影響。炔雌醇環(huán)丙孕酮片作為一種非處方類的復(fù)合短效口服避孕藥，其在PCOS中的作用機(jī)制一方面為抑制下丘腦促性腺激素的分泌，另一方面為刺激肝臟合成SHBG，降低循環(huán)血中雄激素水平[12-14]。但炔雌醇環(huán)丙孕酮片長期應(yīng)用可導(dǎo)致患者肝腎功能受損，甚至降低機(jī)體免疫力，限制了其臨床應(yīng)用。

坤泰膠囊由熟地黃、黃連、白芍、阿膠、黃芩、茯苓共同組成，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)坤泰膠囊中有高達(dá)21個(gè)化合物，其中主要成分為黃酮類與生物堿類[15]。PCOS屬中醫(yī)學(xué)中“不孕”“閉經(jīng)”等范疇，認(rèn)為PCOS病因?yàn)槟I-天癸-沖任-胞宮軸調(diào)節(jié)功能的紊亂，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中下丘腦-垂體-卵巢軸激素反饋調(diào)節(jié)機(jī)制一致，本病以腎虛為本，痰濕、血瘀為標(biāo)，涉及腎、肝、脾[16-17]。研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎類中藥能調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸釋放激素的敏感度[17]。坤泰膠囊中熟地黃為君藥，主補(bǔ)腎活血、封填骨髓，合用阿膠可加強(qiáng)滋陰補(bǔ)血之功效；黃連、白芍柔肝止痙、清熱燥濕；黃芩清熱燥濕，茯苓健脾利水滲濕。

本研究對兩組分別采用炔雌醇環(huán)丙孕酮片，炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合坤泰膠囊治療，結(jié)果顯示治療后聯(lián)合組FSH低于參照組，SHBG水平高于參照組，竇卵泡計(jì)數(shù)少于參照組，肌注注射用絨促性素日E2水平高于參照組，子宮內(nèi)膜厚度大于參照組，Insler子宮頸評分高于參照組，排卵率與受孕率均高于參照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），提示炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合坤泰膠囊治療PCOS效果優(yōu)于單獨(dú)使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療，能夠改善患者生殖內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)，提升排卵率與受孕率?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，坤泰膠囊能發(fā)揮內(nèi)源性調(diào)節(jié)作用從而調(diào)控性激素，改善卵巢功能，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，有利于改善胚胎著床環(huán)境，從而提升受孕率[18]。但本研究也存在一定不足，所納入的樣本有限，未對兩組妊娠結(jié)局進(jìn)行比較，可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果存在一定偏倚，后期有必要開展大樣本研究，納入更多客觀指標(biāo)，豐富研究成果。

綜上所述，炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合坤泰膠囊治療PCOS效果優(yōu)于單獨(dú)使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片，能夠改善患者生殖內(nèi)分泌紊亂狀態(tài)，提升排卵率與受孕率。

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