阿立哌唑+氟哌啶醇治療抽動穢語綜合征患兒的藥理及對ASO水平的影響

【摘要】 目的：觀察阿立哌唑+氟哌啶醇聯(lián)合治療對抽動穢語綜合征患兒的效果，探討藥理機制，并觀察聯(lián)合治療對抗鏈球菌溶血素O（ASO）水平的影響。方法：選擇福建省兒童醫(yī)院2021年5月—2022年5月收治的122例抽動穢語綜合征患兒，隨機分為對照組和觀察組，各61例，對照組采取氟哌啶醇治療，觀察組在此基礎上增加阿立哌唑治療。隨訪12周，對比兩組臨床療效、神經(jīng)功能指標、ASO水平和藥物不良反應。結果：治療后觀察組運動性抽動、發(fā)聲性抽動耶魯綜合抽動嚴重程度量表（YGTSS）評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；觀察組多巴胺（DA）、5-羥色胺（5-HT）、ASO水平均低于對照組，γ-氨基丁酸（GABA）水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；兩組不良反應發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。結論：阿立哌唑聯(lián)合氟哌啶醇可有效改善抽動穢語綜合征患兒運動性抽動和發(fā)聲性抽動癥狀，降低ASO水平，具有安全性。

【關鍵詞】 抽動穢語綜合征 阿立哌唑 氟哌啶醇 藥理分析 抗鏈球菌溶血素O

Pharmacology of Aripiprazole Combined with Haloperidol in the Treatment of Tics-coprolalia Syndrome Children and Its Effect on ASO Levels/HUANG Ting， LIU Xiumei， WANG Jingrong， CHEN Rong， CHEN Xin. //Medical Innovation of China， 2023， 20（26）： 0-032

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Aripiprazole combined with Haloperidol in the treatment of tics-coprolalia syndrome children， explore the pharmacological mechanism and observe the effect of combined treatment on antistreptolysin O （ASO） levels. Method： A total of 122 children with tics-coprolalia syndrome admitted to Fujian Children's Hospital from May 2021 to May 2022 were randomly divided into the control group and the observation group， with 61 cases each group. The control group was treated with Haloperidol， and the observation group was treated with Aripiprazole combined with Haloperidol. After 12 weeks of follow-up， clinical efficacy， neurological function indexes， ASO levels and adverse drug reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， the Yale global tic severity scale （YGTSS） scores of motor tic and vocal tic in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）; the total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （Plt;0.05）， the levels of dopamine （DA）， 5-hydroxytryptamine （5-HT） and ASO in the observation group were lower than those in the control group， the level of γ-aminobutyric acid （GABA） was higher than that in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Aripiprazole combined with Haloperidol can effectively improve motor tic and vocal tic symptoms in children with tics-coprolalia syndrome， and reduce the level of ASO， it is safety.

[Key words] Tics-coprolalia syndrome Aripiprazole Haloperidol Pharmacological analysis Antistreptolysin O

First-author's address： Fujian Children's Hospital， Fuzhou 350001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.26.007

抽動穢語綜合征是一種以不自主發(fā)生抽動和多組肌肉抽動為主要癥狀的慢性神經(jīng)精神障礙疾病，多在兒童期和青少年時期起病，抽動動作表現(xiàn)出波動性、多發(fā)性、慢性特征，并會出現(xiàn)一系列行為、心理伴發(fā)癥，包括情緒障礙、強迫障礙、注意缺陷與多動障礙、自殘行為等。抽動穢語綜合征的發(fā)病機制與環(huán)境因素、神經(jīng)因素、心理因素、遺傳因素相關[1]，真正終身緩解極為罕見，大部分患兒病情反復且遷延，對正常生活和學習造成極大的負面影響，采取有效的藥物控制病情對改善生存質(zhì)量有重要意義。氟哌啶醇是治療抽動穢語綜合征的經(jīng)典用藥方案，對行為沖動和焦慮癥狀有良好的控制效果，但小劑量單一用藥方案導致總有效率較低，且需長期用藥，停藥后容易復發(fā)，不良反應明顯；阿立哌唑多用于治療抽動障礙患者激惹，與氟哌啶醇聯(lián)用可從肌肉功能、神經(jīng)功能等方面發(fā)揮協(xié)同效應。近年來研究指出，A族溶血鏈球菌感染導致的抽動穢語綜合征在所有患者中占比達11%[2]，說明感染、自身免疫過程參與到發(fā)病過程中，且患者機體運動失調(diào)嚴重程度與抗鏈球菌溶血素O（antistreptolysin O，ASO）滴度升高有直接關聯(lián)。以下將觀察阿立哌唑+氟哌啶醇聯(lián)合用藥方案對抽動穢語綜合征患兒的療效，探討藥理機制，并觀察聯(lián)合用藥對患兒ASO水平的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇福建省兒童醫(yī)院2021年5月—2022年5月收治的122例抽動穢語綜合征患兒，納入標準：（1）年齡4～15歲；（2）符合文獻[3]中抽動穢語綜合征診斷標準，患兒臨床表現(xiàn)包括運動肌抽搐，且呈多發(fā)性、慢性、波動性，口出穢語或發(fā)出怪聲，肢體抽掣；（3）耶魯綜合抽動嚴重程度量表（Yale global tic severity scale，YGTSS）評分≥25分[4]。排除標準：（1）內(nèi)科疾病導致的抽動穢語綜合征；（2）全身組織或系統(tǒng)疾??；（3）認知功能障礙；（4）精神疾??；（5）對本研究所用藥物過敏；（6）用藥期間不能按時正常接受隨訪。將122例患兒隨機分為對照組和觀察組，各61例，所有患兒監(jiān)護人均簽署知情同意書，研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組采取氟哌啶醇片（生產(chǎn)廠家：北京太洋藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H11020647，規(guī)格：2 mg）治療，初始劑量為1 mg/d，1次/d，每周加量1 mg，直至患兒癥狀消失或達到6 mg/d的最大劑量；觀察組采取阿立哌唑（生產(chǎn)廠家：上海上藥中西制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20041506，規(guī)格：5 mg）聯(lián)合氟哌啶醇治療。氟哌啶醇用法用量同對照組，阿立哌唑初始劑量為2.5 mg/d，1次/d，每周加量2.5 mg，直至患兒癥狀消失或達到10 mg/d的最大劑量。兩組均以連續(xù)用藥7 d為1個療程，共治療4個療程。隨訪頻次為用藥第2、4、8、12周。

1.3 觀察指標及判定標準

（1）臨床療效。在入組時、用藥第2、4、8、12周分別進行YGTSS評分，包括運動性抽動和發(fā)聲性抽動兩個分項，每項均進行抽動類型、抽動頻度、抽動強度、復雜程度、干擾程度5個維度的評定，每個維度均為0～5分，總分25分，分值越高表示抽動癥狀越嚴重。以第12周末的YGTSS減分率對療效進行評定，減分率=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。治愈：YGTSS減分率gt;80%，減分率50%～80%為顯效，減分率30%～49%為好轉，減分率在30%以下為無效?？傆行?治愈率+顯效率+好轉率。（2）神經(jīng)功能指標和ASO水平。抽取空腹肘中靜脈血3 mL，以離心半徑10 cm，3 500 r/min速率離心10 min分離上清液，對多巴胺（DA，正常值lt;888 pmol/L）、5-羥色胺（5-HT，正常值0.22～2.06 μmol/L）、γ-氨基丁酸（GABA，正常值18.80～47.30 μmol/L）進行檢測，儀器使用MED經(jīng)顱神經(jīng)遞質(zhì)多譜分析儀（上海玉研科學儀器有限公司提供）；使用免疫比濁法測定ASO水平，根據(jù)膠乳試劑盒說明書進行相關操作，ASO正常值lt;116 IU/mL。（3）安全性。藥物不良反應以副反應量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評定[5]。詢問患兒及其家屬，對每次出現(xiàn)的不良反應事件進行歸類記錄，在入組時和隨訪結束時檢查每例患兒肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖和血常規(guī)。

1.4 統(tǒng)計學處理

所得數(shù)據(jù)以SPSS 20.0進行統(tǒng)計分析，計量結果以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗；計數(shù)結果以率（%）表示，行字2檢驗。以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料對比

對照組男41例，女20例，年齡6～12歲，平均（9.81±2.09）歲，病程7～35個月，平均（17.38±3.52）個月，伴隨疾病包括：強迫癥18例，焦慮/抑郁障礙21例，注意缺陷多動障礙22例；觀察組男39例，女22例，年齡6～12歲，平均（9.01±1.88）歲，病程8～36個月，平均（18.83±3.37）個月，伴隨疾病包括：強迫癥16例，焦慮/抑郁障礙22例，注意缺陷多動障礙23例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組運動性抽動、發(fā)聲性抽動YGTSS評分對比

治療前兩組運動性抽動、發(fā)聲性抽動YGTSS評分對比差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；第12周末兩組組內(nèi)運動性抽動和發(fā)聲性抽動YGTSS評分均低于治療前，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表1。

2.3 兩組總有效率對比

觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（字2=4.896，P=0.027），見表2。

2.4 兩組神經(jīng)功能指標和ASO水平對比

治療前兩組神經(jīng)功能指標、ASO水平對比，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；第12周末兩組患兒DA、5-HT、ASO水平均低于治療前，GABA水平均高于治療前，且觀察組DA、5-HT、ASO水平均低于對照組，GABA水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組安全性對比

對照組有7例（部分患兒合并多個不良反應）發(fā)生不良反應，包括1例口干，1例食欲差，3例認知功能下降，5例錐體外系癥狀；觀察組5例發(fā)生不良反應，包括1例焦慮，2例失眠，2例頭痛。兩組不良反應癥狀均輕微，未對繼續(xù)用藥治療造成影響，治療期間到隨訪結束時患兒肝腎功能、血尿常規(guī)均未出現(xiàn)明顯變化。兩組不良反應發(fā)生率對比[對照組11.48%（7/61），觀察組8.20%（5/61）]差異無統(tǒng)計學意義（字2=0.370，P=0.543）。

3 討論

抽動穢語綜合征屬于神經(jīng)發(fā)育性抽動障礙，高發(fā)年齡區(qū)間為6～18歲，且該年齡段患病率（3～8）/1 000，患兒抽動癥狀屬于受意志控制但不必要、重復且無意的肌肉收縮，涉及離散肌肉群，4～13歲發(fā)病的患兒約占總體95%[6]，病情呈進行性發(fā)展，青春期達到峰值，有30%的患兒可持續(xù)到成年期。抽動穢語綜合征的其他刻板行為包括共現(xiàn)現(xiàn)象、模仿現(xiàn)象、社交中不恰當?shù)难哉摵褪謩莸?。余智榮等[7]研究指出抽動穢語綜合征為患兒發(fā)育過程中環(huán)境因素、心理因素和遺傳因素相互作用的結果，例如父母離婚、長期關系不和睦、更換幼兒園等環(huán)境和家庭因素會導致發(fā)病。腦電圖分析則認為抽動穢語綜合征與神經(jīng)遞質(zhì)失衡、DA神經(jīng)元異?；顒佑嘘P[8]。

患兒體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)不平衡和受體異常均會誘發(fā)抽動穢語綜合征[9]，缺乏微量元素會導致生化功能受影響，從而出現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)和腦部能量代謝異常，引發(fā)患兒異常發(fā)聲、不自主動作和面部動作等異常行為[10]，YGTSS運動性和發(fā)聲性抽動狀況評分能用于了解病情嚴重程度。西醫(yī)強調(diào)以心理治療為抽動穢語綜合征的主要療法，兼顧藥物治療，首選藥物為小劑量氟哌啶醇，效果肯定，張宏等[11]研究認為根據(jù)病情增減劑量，最大劑量不超過6 mg，持續(xù)1～2個月后逐漸減量，6個月后停藥，有效率可達90%。本研究中治療后觀察組運動性抽動、發(fā)聲性抽動YGTSS評分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。與上述研究結果相符，原因分析為：氟哌啶醇與氯丙嗪具有相似作用，屬于丁酰苯類抗精神病藥物，對DA受體具有強效拮抗作用，同等劑量的氟哌啶醇對DA受體的拮抗效果要高出氯丙嗪的20倍[12]，屬強效低劑量抗精神病藥物，其藥理作用為對中腦邊緣系統(tǒng)中的DA神經(jīng)突觸后膜DA-2（D2）受體進行阻斷，并促進其轉化，從而發(fā)揮抗興奮躁動、抗幻覺妄想的效果。對于錐體外系DA，氟哌啶醇同樣存在較強作用，但對α-腎上腺素受體和膽堿受體的阻斷效果以及鎮(zhèn)靜作用較弱[13]；阿立哌唑則對DA功能具有雙重作用，既能上調(diào)DA功能不足，又能下調(diào)DA功能亢進，與氟哌啶醇聯(lián)用時能基于調(diào)整DA功能起到抗抽動作用，控制運動性抽動和發(fā)聲性抽動癥狀，提高總有效率。

皮層內(nèi)、皮質(zhì)下神經(jīng)網(wǎng)絡發(fā)育異常是抽動穢語綜合征發(fā)病的主要因素[14]，這些神經(jīng)網(wǎng)絡控制感覺輸入和運動輸出的選擇和抑制，且與紋狀體、小腦區(qū)和丘腦的DA能增強，以及5-HT、GABA傳輸有關[15]。作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中抑制性神經(jīng)傳達的重要遞質(zhì)，GABA對50%的中樞神經(jīng)突觸部位發(fā)揮作用，GABA表達過低會產(chǎn)生焦慮不安、憂慮疲倦的情緒[16]。此外，鏈球菌感染已成為抽動穢語綜合征最廣泛的免疫源觸發(fā)因素，與同年齡階段的兒童相比，抽動穢語綜合征患兒ASO滴度更高[17]。本研究中觀察組DA、5-HT、ASO水平均低于對照組，GABA水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。原因分析為：（1）阿立哌唑?qū)儆诘诙咕癫∷帲⊿GAs），為D2受體部分激動劑，可阻斷紋狀體D2受體，同時又能作為DA系統(tǒng)的穩(wěn)定劑，既能對前額皮質(zhì)層D2受體起到部分激動作用，又對5-羥色胺1A（5-HT1A）受體存在部分激動活性和5-羥色胺2A（5-HT2A）受體拮抗活性[18]，與氟哌啶醇聯(lián)用時，可將DA和5-HT水平維持在理想狀態(tài)，控制抽動癥狀；（2）感染鏈球菌后ASO滴度升高，產(chǎn)生抗基底神經(jīng)節(jié)抗體，透過受損的血腦屏障后與基底節(jié)區(qū)神經(jīng)細胞發(fā)生的交叉免疫會產(chǎn)生抗原抗體免疫復合物，引起細胞因子活化，導致抽動癥狀加重。阿立哌唑?qū)毎蜃咏閷У拿庖吖δ芪蓙y有明顯作用，可抑制免疫病理損傷，降低腫瘤壞死因子（TNF-α）水平，并提高白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）水平[19]，能阻斷鏈球菌感染導致的抗基底神經(jīng)節(jié)抗體產(chǎn)生過程，抑制基底節(jié)區(qū)神經(jīng)細胞的免疫反應，從而降低ASO水平。而自身免疫機制和炎癥反應受淋巴細胞系統(tǒng)中的GABA總體抑制影響，阿立哌唑通過對免疫相關通路中的基因表達進行調(diào)節(jié)，可提高GABA水平，減輕抽動癥狀嚴重程度。

兩組不良反應發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。原因分析為：氟哌啶醇對紋狀體中DA神經(jīng)突觸后膜D2受體有阻斷作用，可引發(fā)錐體外系癥狀，長期用藥存在遲發(fā)性運動障礙甚至認知功能障礙的風險。阿立哌唑則對突觸后D1、D2受體，以及5-HT2A受體的親和性更高，5-HT2A受體被阻斷后，發(fā)生錐體外系癥狀的風險更低，對5-HT1A受體的部分激動作用則能控制D2受體拮抗誘導的錐體外系癥狀[20]，因此與氟哌啶醇聯(lián)用時出現(xiàn)的錐體外系癥狀和其他不良反應更少。

綜上所述，阿立哌唑聯(lián)合氟哌啶醇可有效改善抽動穢語綜合征患兒運動性抽動和發(fā)聲性抽動癥狀，降低ASO水平，且聯(lián)合用藥可減少單用氟哌啶醇產(chǎn)生的錐體外系癥狀，具有安全性。

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