重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床療效及骨代謝的影響

【摘要】 目的：探討重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體對(duì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）臨床療效及骨代謝的影響。方法：選取2019年8月—2022年3月于萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院就診并確診RA患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組和對(duì)照組，各30例。治療組采用重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體+甲氨蝶呤+穩(wěn)定劑量潑尼松治療，對(duì)照組采用甲氨蝶呤+穩(wěn)定劑量潑尼松治療。于治療前和治療3、6個(gè)月檢測(cè)兩組患者機(jī)體的C反應(yīng)蛋白、類(lèi)風(fēng)濕因子、血沉、骨鈣素（OC）、骨密度，評(píng)估兩組患者的視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分、Sharp評(píng)分及安全性。結(jié)果：兩組治療3、6個(gè)月的C反應(yīng)蛋白、類(lèi)風(fēng)濕因子、血沉、VAS評(píng)分均明顯低于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個(gè)月上述指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組（Plt;0.05）。兩組治療3、6個(gè)月的OC均高于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個(gè)月OC均高于對(duì)照組（Plt;0.05）；兩組治療前后股骨頸骨密度組間和組內(nèi)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。兩組治療3、6個(gè)月的Sharp評(píng)分均低于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個(gè)月的Sharp評(píng)分均低于對(duì)照組（Plt;0.05）。治療組不良事件發(fā)生率雖高于對(duì)照組，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體可有效降低RA患者的C反應(yīng)蛋白、類(lèi)風(fēng)濕因子及血沉水平，緩解其疼痛，升高OC，降低Sharp評(píng)分，且不會(huì)增加不良事件的發(fā)生，安全性較高。

【關(guān)鍵詞】 重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 骨代謝

Effect of Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody on Clinical Efficacy and Bone Metabolism in Rheumatoid Arthritis/GE Hongliang， XIE Jie， LIU Yuwen， HU Jiankang. //Medical Innovation of China， 2023， 20（26）： 0-023

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody on the clinical efficacy and bone metabolism in rheumatoid arthritis （RA）. Method： A total of 60 patients diagnosed with RA in Pingxiang People's Hospital from August 2019 to March 2022 were selected and divided into treatment group and control group according to random number table method， with 30 patients in each group. The treatment group was treated with Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody + Methotrexate + stable dose Prednisone， while the control group was treated with Methotrexate + stable dose Prednisone. The C reactive protein， rheumatoid factor， erythrocyte sediment， osteocalcin （OC） and bone mineral density of the two groups were detected before treatment and 3 and 6 months after treatment， visual analogue scale （VAS） score， Sharp score and safety of the two groups were evaluated. Result： After 3 and 6 months of treatment， the C reactive protein， rheumatoid factor， erythrocyte sedimentation rate and VAS scores in two groups were significantly lower than those before treatment （Plt;0.05）， and the above indexes in the treatment group were significantly lower than those in the control group （Plt;0.05）. The OC of 3 and 6 months after treatment in both groups were higher than those before treatment （Plt;0.05）， and the OC of 3 and 6 months after treatment in the treatment group were higher than those of control group （Plt;0.05）. There were no significant differences in femoral neck bone mineral density before and after treatment between the two groups and within two groups （Pgt;0.05）. Sharp scores of 3 and 6 months after treatment in the two groups were lower than those before treatment （Plt;0.05）， and Sharp scores of 3 and 6 months after treatment in the treatment group were lower than those in the control group （Plt;0.05）. The incidence of adverse events in the treatment group was higher than that in the control group， but there was no significant difference between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody can effectively reduce the levels of C reactive protein， rheumatoid factor and erythrocyte sink in RA patients， relieve their pain， increase OC， reduce Sharp score， and do not increase the occurrence of adverse events， with high safety.

[Key words] Recombinant Humanized Anti IL-6R Monoclonal Antibody Rheumatoid arthritis Bone metabolism

First-author's address： Pingxiang People's Hospital， Jiangxi Province， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.26.005

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種全身性自身免疫性疾病，以對(duì)稱(chēng)性多關(guān)節(jié)受累和慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要臨床特征，其病機(jī)尚不清楚。RA主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)周?chē)腿砉琴|(zhì)侵蝕和骨質(zhì)疏松，隨著疾病進(jìn)展，可能導(dǎo)致骨折[1]。臨床治療一般采用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，糖皮質(zhì)激素治療會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，影響RA患者的生活質(zhì)量[2]。骨代謝指標(biāo)的變化通常先于全身性骨質(zhì)疏松和局部關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生。闡明骨代謝指標(biāo)變化的機(jī)制對(duì)預(yù)防和減輕骨丟失至關(guān)重要[3]。腫瘤壞死因子抑制劑對(duì)傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥物療效差的RA患者有顯著療效，但仍有30%左右的患者因療效差、耐藥或不良反應(yīng)而終止治療[4]。白細(xì)胞介素-6（IL-6）是一種關(guān)鍵的促炎因子，在患者的血液和關(guān)節(jié)滑液中高度表達(dá)。其在激活免疫系統(tǒng)、破壞關(guān)節(jié)軟骨和全身癥狀中發(fā)揮重要作用，特異性地結(jié)合可溶性IL-6受體以阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制IL-6活性[5]。重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體是一種重要的生物制劑。與傳統(tǒng)類(lèi)風(fēng)濕藥相比，其可直接影響疾病相關(guān)炎癥因子。從而快速有效地緩解患者的臨床癥狀，抑制關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞[6]。本研究通過(guò)觀察重組人源化抗IL-6受體單克隆抗體治療RA的臨床效果及對(duì)骨代謝的影響，為RA的治療提供越來(lái)越積極的手段。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月—2022年3月于萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院就診并確診RA患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）18歲≤年齡≤70歲；（2）篩選期腫脹關(guān)節(jié)數(shù)≥6個(gè)（基于66個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)）和壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)≥6個(gè)（基于68個(gè)關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)）；如同一關(guān)節(jié)既有腫脹又有壓痛，則此關(guān)節(jié)同時(shí)納入腫脹關(guān)節(jié)和壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)（人工關(guān)節(jié)除外）；（3）篩選期C反應(yīng)蛋白≥4 mg/L或血沉≥28 mm/h。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往病史或現(xiàn)病史中有RA外的炎性關(guān)節(jié)疾病，伴RA繼發(fā)干燥綜合征；（2）存在其他系統(tǒng)性自身免疫性疾??；（3）存在未經(jīng)控制的疾病狀態(tài)。按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為治療組和對(duì)照組，各30例，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

治療組采用重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體+甲氨蝶呤+穩(wěn)定劑量潑尼松。重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體注射液（生產(chǎn)廠家：北京偉德杰生物科技有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：206Mab/20220402或206MabF20220402或B2110B01，規(guī)格：每支60 mg/3 mL），靜脈滴注60～90 min，每4周給藥一次，按照體重計(jì)算用藥量。甲氨蝶呤（生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg）口服，一次5 mg，1次/d，每周1、2次。潑尼松（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg），口服，一次5 mg，10 mg/d。對(duì)照組采用甲氨蝶呤+穩(wěn)定劑量潑尼松，甲氨蝶呤和潑尼松用法用量同治療組。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）分別抽取兩組患者清晨空腹肘正中靜脈血5 mL，高速離心后取上清液，置于-20 ℃冰箱中保存待測(cè)，于治療前和治療3、6個(gè)月比較C反應(yīng)蛋白（采用定量法）、類(lèi)風(fēng)濕因子（采用膠乳凝集試驗(yàn)）、血沉（采用魏氏法）、視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）評(píng)分（采用0～10分目視模擬標(biāo)尺法）。（2）分別于治療前和治療3、6個(gè)月，采用放免法測(cè)量骨鈣素（OC）、采用BMD-A1超聲骨密度檢測(cè)儀測(cè)量?jī)山M患者股骨頸的骨密度。（3）于治療前和治療3、6個(gè)月拍攝雙手腕數(shù)值化X線片，由經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師用改良Sharp評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)盲法計(jì)算Sharp總評(píng)分，評(píng)價(jià)部位包括患者雙手腕，關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分共包括15個(gè)區(qū)域（手近側(cè)指間+掌指+3～5腕掌+多角骨-舟骨+頭狀骨-舟骨+橈舟關(guān)節(jié)），每個(gè)區(qū)域評(píng)分0～4分；骨侵蝕評(píng)分包括16個(gè)區(qū)域（手近側(cè)指間關(guān)節(jié)+掌指關(guān)節(jié)第1掌骨基底部+舟骨+月骨+多角骨+尺橈骨遠(yuǎn)端），每個(gè)區(qū)域評(píng)分0～5分。Sharp評(píng)分為上述兩項(xiàng)評(píng)分之和。（4）安全性評(píng)價(jià)：定期檢查血常規(guī)、肝腎功能、自身及抗結(jié)核抗體、乙肝病毒5項(xiàng)等并記錄不良事件發(fā)生情況，以觀察用藥安全性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組C反應(yīng)蛋白、類(lèi)風(fēng)濕因子、血沉、VAS評(píng)分比較

治療前，兩組C反應(yīng)蛋白、類(lèi)風(fēng)濕因子、血沉、VAS評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療3、6個(gè)月，兩組C反應(yīng)蛋白、類(lèi)風(fēng)濕因子、血沉、VAS評(píng)分均明顯低于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個(gè)月上述指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組（Plt;0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組骨代謝指標(biāo)比較

兩組治療前OC比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組治療3、6個(gè)月OC均高于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個(gè)月OC均高于對(duì)照組（Plt;0.05），但兩組治療前后股骨頸骨密度組間和組內(nèi)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組Sharp評(píng)分比較

治療前，兩組Sharp評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；兩組治療3、6個(gè)月Sharp評(píng)分均低于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個(gè)月的Sharp評(píng)分均低于對(duì)照組（Plt;0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組安全性比較

兩組均未發(fā)生視力下降、肝功能損害、呼吸道感染、急性腸炎。治療組不良事件發(fā)生率雖高于對(duì)照組，但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=2.450，P=0.117），見(jiàn)表5。

3 討論

C反應(yīng)蛋白不僅是一種急性期反應(yīng)蛋白，也是一種免疫調(diào)節(jié)因子。當(dāng)許多疾病發(fā)生時(shí)，如組織受損、癌變、心血管梗死和感染等，其水平會(huì)上升，并能與淋巴細(xì)胞表面的C反應(yīng)蛋白受體結(jié)合[7]。因此，在炎癥反應(yīng)期間其水平也會(huì)升高。C反應(yīng)蛋白不受紅白細(xì)胞、血脂和年齡等的影響，可作為感染的良好診斷指標(biāo)[8]。類(lèi)風(fēng)濕因子最初用于RA的診斷，但在癌癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的存在下，類(lèi)風(fēng)濕因子的水平也會(huì)增加，因此將類(lèi)風(fēng)濕因子水平作為診斷RA的唯一標(biāo)準(zhǔn)，很容易出現(xiàn)誤診，從而延誤病情，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)[9]。血沉升高表明機(jī)體或組織處于病理狀態(tài)，此指標(biāo)被廣泛用于一些癌癥、炎癥、感染等疾病活動(dòng)度的鑒別診斷[10]。本研究中，治療前兩組C反應(yīng)蛋白、類(lèi)風(fēng)濕因子、血沉、VAS評(píng)分中差異不大；治療3、6個(gè)月，兩組C反應(yīng)蛋白、類(lèi)風(fēng)濕因子、血沉、VAS評(píng)分均明顯低于治療前（Plt;0.05），且治療組治療3、6個(gè)月上述指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組（Plt;0.05），提示重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體可有效降低了C反應(yīng)蛋白、類(lèi)風(fēng)濕因子及血沉水平，緩解疼痛。

RA因成骨細(xì)胞功能受損，致局部新骨形成缺陷。當(dāng)前認(rèn)為Wnt信號(hào)通路在發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，即RA-κB受體激活因子（RANK）及其配體（RANKL）系統(tǒng)。股骨頸骨密度主要由成骨細(xì)胞合成，是RANKL的阻斷受體，可阻斷其與RANK結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞增殖。影響體內(nèi)破骨細(xì)胞激活的大多數(shù)調(diào)控都匯聚到RANK和RANKL途徑。RANKL/RANK系統(tǒng)在RA骨質(zhì)破壞中起著非常重要的作用[11]。OC是最豐富的骨非膠原蛋白，由成骨和肥大細(xì)胞合成。其作用尚未完全確定。OC水平可間接反映成骨細(xì)胞活性，反映骨代謝狀況。OC廣泛用于骨疾病的臨床診斷。國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，RA患者血清OC水平可反映患者的病情進(jìn)展[12]。

研究表明，RA與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和滑膜血管增生有關(guān)，其中炎癥細(xì)胞釋放的IL-6可致滑膜細(xì)胞和關(guān)節(jié)周?chē)Y(jié)構(gòu)受損。在RA患者中，中性粒細(xì)胞分泌蛋白水解酶并產(chǎn)生活性自由基，導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷，而IL-6則與其膜受體結(jié)合，使其發(fā)揮作用[13]。本研究中，治療組患者在使用重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體后，股骨頸骨密度未改善，很可能與治療時(shí)間太短有關(guān)。

Sharp評(píng)分作為評(píng)價(jià)RA病情和關(guān)節(jié)破壞的重要指標(biāo)，受臨床醫(yī)生和科研的重視，Grosse等[14]納入108例RA患者，Sharp評(píng)分由兩個(gè)或三個(gè)不知情的讀者評(píng)估（以防不一致），對(duì)6個(gè)雙側(cè)關(guān)節(jié)的侵蝕進(jìn)行評(píng)分，采用四點(diǎn)量表計(jì)算Sharp評(píng)分。結(jié)果Pearson相關(guān)性良好（r=0.68，Plt;0.05），Sharp評(píng)分似乎是評(píng)估RA侵蝕性損傷的有價(jià)值工具。在本研究中，治療組治療3、6個(gè)月的Sharp評(píng)分均低于對(duì)照組（Plt;0.05），文獻(xiàn)[15]評(píng)估了90例RA患者在104周內(nèi)接受連續(xù)或劑量調(diào)整英夫利昔單抗治療的臨床反應(yīng)和影像學(xué)結(jié)果。在放射學(xué)評(píng)估中，Sharp評(píng)分的平均變化也顯著降低。藥物安全性方面，本研究顯示治療組的主要不良事件為4例注射部位局部反應(yīng)，局部反應(yīng)均較輕，無(wú)需處理和停藥。筆者認(rèn)為失眠可能與使用的藥物無(wú)關(guān)，繼續(xù)用藥不良事件在治療期間自行消退，白細(xì)胞降低為一過(guò)性的。

原因分析，重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體治療后，可在體內(nèi)快速與IL-6結(jié)合，使其失活，阻斷IL-6細(xì)胞表面受體的相互作用，產(chǎn)生抗炎作用。其是一種用于治療RA的抗體藥物，可顯著改善患者的相關(guān)臨床癥狀，促進(jìn)患者康復(fù)，對(duì)疾病治療具有重要意義[16-18]。重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體是一種新型的臨床研究生物制劑，能很好地治療RA。該藥使用后能迅速控制炎性物質(zhì)，阻斷關(guān)節(jié)骨的破壞，有效緩解疾病[19]。該藥不良反應(yīng)小，不經(jīng)胃腸道吸收，胃腸道不良反應(yīng)小。由于RA是一種慢性病，長(zhǎng)期用藥的安全有效性非常關(guān)鍵，不能僅通過(guò)3或6個(gè)月的試驗(yàn)來(lái)確定，因此，本研究存在一定的局限性。

綜上所述，重組人源化抗白介素-6受體單克隆抗體可有效降低RA患者的C反應(yīng)蛋白、類(lèi)風(fēng)濕因子及血沉水平，緩解其疼痛，升高OC，降低Sharp評(píng)分，且不會(huì)增加不良事件的發(fā)生，安全性較高。

參考文獻(xiàn)

[1] KRGER H，PENTTIL I M，ALHAVA E M.Low serum vitamin D metabolites in women with rheumatoid arthritis[J].Scandinavian Journal of Rheumatology，2019，22（4）：172.

[2]謝文慧，張卓莉.新型糖皮質(zhì)激素制劑用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：現(xiàn)狀與發(fā)展[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志，2019，13（1）：86-90.

[3]李玉琳，趙虬.骨密度和骨代謝指標(biāo)在強(qiáng)直性脊柱炎合并骨質(zhì)疏松患者中的水平變化[J].重慶醫(yī)學(xué)，2021，50（2）：198-201，206.

[4] MARJAN G M，KLOOSTER P M，VONKEMAN H E，et al.Impact of stopping tumor necrosis factor inhibitors on rheumatoid arthritis patients' burden of disease[J].Arthritis Care amp; Research，2018，20（4）：70.

[5] ZEYU XIONG Z Y，LEME A S，RAY P，et al.CX3CR1+ lung mononuclear phagocytes spatially confined to the interstitium produce TNF-α and IL-6 and promote cigarette smoke-induced emphysema[J].Journal of Immunology （Baltimore，Md.：1950），2021，186（5）：3206.

[6] ASHLEY V，NORIKO A，EDMUND H，et al.Evaluation of the safety and tolerability of clazakizumaba （r） （anti-IL-6 monoclonal） for desensitization in highly-hla sensitized esrd patients （NCT 03380962）[J].Transplant International，2019，20（32）：65.

[7]劉娜.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)損害及疾病活動(dòng)與IL-6、IL-17、JAK3、STAT3、MMP-3、MMP-13等相關(guān)性臨床研究[D].合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2017.

[8] CHU R，MANSOUR S，WOULFE J，et al.Seronegative rheumatoid arthritis and persistently high C-reactive protein： a seven year misdiagnosis[J].The Journal of Rheumatology，2021，12（7）：48.

[9] ERIK O，KRISTI A，TIIA R，et al.Patients with down syndrome have increased prevalence of rheumatoid factor but not autoantibodies to anti-cyclic citrullinated peptide[J].Clinica Chimica Acta，2019，495（20）：40-42.

[10] STOHL W，KENOL B，KELLY A J，et al.Elevated serum globulin gap as a highly reliable marker of elevated erythrocyte sedimentation rate in patients with systemic rheumatic diseases[J].Seminars in Arthritis and Rheumatism，2019，20（3）：49.

[11]李正萍，袁慧慧.Wnt信號(hào)通路及其在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的作用進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2019，16（36）：29-32.

[12]劉威，王海榮，李雪.骨鈣素與風(fēng)濕免疫疾病的關(guān)系研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2020，26（20）：4022-4026.

[13] BOYCE E G，ROGAN E L，VYAS D，et al.Sarilumab： review of a second IL-6 receptor antagonist indicated for the treatment of rheumatoid arthritis[J].The Annals of Pharmacotherapy，2018，52（8）：780-791.

[14] GROSSE J，ALLADO E，ALBUISSON L，et al.Evaluation of bone erosions in rheumatoid arthritis： the ultrasound score for erosions versus the modified sharp/van der heijde score for erosions[J].The Journal of Rheumatology，2021，20（3）：58.

[15] NOZAKI Y，NAGARE Y，ASHIDA C，et al.Infliximab dose adjustment can improve the clinical and radiographic outcomes of rheumatoid arthritis patients： REVIVE study results[J].Biologics，2018，27（12）：171-182.

[16] BIGGIOGGERO M，CROTTI C，BECCIOLINI A，et al.Tocilizumab in the treatment of rheumatoid arthritis： an evidence-based review and patient selection[J].Drug Design， Development and Therapy，2019，32（12）：57.

[17]李開(kāi)通，劉金青，蔡望偉，等.靶向人白介素-6蛋白的治療性單克隆抗體研究進(jìn)展[J].中國(guó)生物工程雜志，2022，42（4）：58-67.

[18]李春曉，陳丹，馬項(xiàng)雨，等.偏頭痛預(yù)防性治療新藥人源化單克隆抗體galcanezumab[J].中國(guó)新藥雜志，2020，29（3）：254-257.

[19]孫立，邸欣，淡墨，等.重組人源化抗人IL-6R單克隆抗體BAT-1806注射液?jiǎn)未谓o藥藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].藥物分析雜志，2018，38（10）：1775-1780.