度普利尤單抗注射液聯合克立硼羅在成人中重度特應性皮炎中的臨床研究

【摘要】 目的：探討度普利尤單抗注射液聯合克立硼羅在成人中重度特應性皮炎中的臨床效果。方法：選取2021年5月—2022年5月江蘇大學附屬醫(yī)院收治的102例成人中重度特應性皮炎患者，用隨機數字表法分為常規(guī)組、觀察組，各51例。常規(guī)組給予度普利尤單抗注射液，觀察組給予度普利尤單抗注射液聯合克立硼羅。對比兩組臨床療效及治療前后病情研究者整體評估（IGA）評分、濕疹面積及嚴重程度指數（EASI）評分、嗜酸性粒細胞（EOS）、免疫球蛋白E（IgE）變化情況，統(tǒng)計兩組治療期間不良反應發(fā)生情況。結果：觀察組總有效率高于常規(guī)組（Plt;0.05）。治療前，兩組IGA、EASI評分對比差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；兩組治療后IGA、EASI評分均低于治療前（Plt;0.05），觀察組IGA、EASI評分均更低（Plt;0.05）。治療前，兩組IgE、EOS水平對比差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；兩組治療后IgE、EOS均較治療前降低（Plt;0.05），觀察組均更低（Plt;0.05）。常規(guī)組治療期間出現1例局部紅腫、1例結膜炎，觀察組出現1例結膜炎、2例雙手多個指間關節(jié)疼痛，兩組不良反應總發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義（字²=0.210，P=0.647）。結論：度普利尤單抗注射液聯合克立硼羅治療成人中重度特應性皮炎可增強效果，減輕患者病情，降低IgE、EOS水平，且藥物安全性良好。

【關鍵詞】 成人中重度特應性皮炎 度普利尤單抗注射液 克立硼羅 免疫球蛋白E

Clinical Study of Dupilumab Injection Combined with Crisaborole in Adults with Moderate to Severe Atopic Dermatitis/HE Xiaoyu， MA Hong， WU Wei. //Medical Innovation of China， 2023， 20（26）： 005-009

[Abstract] Objective： To explore the clinical effect of Dupilumab Injection combined with Crisaborole in adults with moderate to severe atopic dermatitis. Method： A total of 102 adults with moderate to severe atopic dermatitis admitted to Affiliated Hospital of Jiangsu University from May 2021 to May 2022 were selected and divided into routine group and observation group by random number table method， with 51 cases in each group. The routine group was treated with Dupilumab Injection， while the observation group was treated with Dupilumab Injection combined with Crisaborole. The clinical efficacy and the changes of investigator global assessment （IGA） score， eczema area and severity index （EASI） score， eosinophils （EOS） and immunoglobulin E （IgE） before and after treatment were compared between the two groups， and the occurrence of adverse reactions in the two groups during treatment was analyzed. Result： The total effective rate of the observation group was higher than that of the routine group （Plt;0.05）. Before treatment， there were no statistically significant differences in the IGA and EASI scores between the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， the IGA and EASI scores of both groups were lower than those before treatment （Plt;0.05）， while the IGA and EASI scores of the observation group were lower （Plt;0.05）. Before treatment， there were no statistically significant differences in the levels of IgE and EOS between the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， IgE and EOS in both groups decreased compared to before treatment （Plt;0.05）， while in the observation group， they were both lower （Plt;0.05）. During the treatment period， there was 1 case of local redness and swelling， 1 case of conjunctivitis in the routine group， 1 case of conjunctivitis and 2 cases of pain in multiple interphalangeal joints in both hands in the observation group， there was no statistically significant difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （字²=0.210， P=0.647）. Conclusion： The combination of Dupilumab Injection and Crisaborole in the treatment of adult moderate to severe atopic dermatitis can enhance the therapeutic effect， alleviate the patient's condition， reduce IgE and EOS levels， and have good drug safety.

[Key words] Adult moderate to severe atopic dermatitis Dupilumab Injection Crisaborole Immunoglobulin E

First-author's address： Affiliated Hospital of Jiangsu University， Zhenjiang 212001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.26.002

中重度特應性皮炎是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，也被稱為濕疹。它主要表現為皮膚干燥、瘙癢、紅腫、起皰、結痂等癥狀，并可能伴有皮膚的肥厚、開裂和感染等。特應性皮炎是一種遺傳性疾病，往往與家族史和過敏體質有關。其發(fā)病機制涉及免疫系統(tǒng)異常和皮膚屏障功能缺陷等因素。此外，環(huán)境因素、食物過敏、氣候變化、感染、刺激性物質和精神因素等也可能影響疾病的發(fā)生和加重。中重度特應性皮炎的癥狀嚴重，并且對患者的生活質量產生明顯的影響[1-2]。中重度特應性皮炎患者常常出現嚴重的瘙癢感，尤其在夜間或者受到刺激時癥狀更為明顯。皮膚常常干燥、粗糙，出現局部或廣泛的紅腫，可能伴有熱感和刺痛[3-4]。治療中重度特應性皮炎通常需要綜合治療，包括局部藥物治療（例如激素和非激素類藥物）、全身抗過敏藥物、保濕護膚、避免過敏原接觸、心理支持等。對于嚴重病例，可能需要采用免疫調節(jié)劑或生物制劑進行治療[5-6]。因此，尋求一種有效、安全的治療方案對于中重度特應性皮炎患者具有重要意義。近年來，針對免疫球蛋白E（IgE）通路的克隆抗體治療方式備受矚目。度普利尤單抗注射液是一種單克隆抗體，屬于免疫檢查點抑制劑，可促進免疫細胞攻擊并殺死腫瘤細胞，度普利尤單抗注射液在治療炎癥疾病方面顯示出較好的療效和安全性[7]。近期，一項研究表明，度普利尤單抗注射液可通過抑制白細胞介素-4（IL-4）信號傳遞介導的炎癥反應，可進一步提高中重度特應性皮炎的治療效果[8]?？肆⑴鹆_是一種治療輕至中度特應性皮炎的新型外用磷酸酯酶-4抑制劑，能夠減輕病灶部位的炎癥反應和瘙癢感，近期研究顯示克立硼羅在治療成人中重度特應性皮炎方面具有一定優(yōu)勢[9]?；诩韧芯浚P者認為度普利尤單抗注射液聯合克立硼羅治療成人中重度特應性皮炎可進一步提升治療效果，但目前尚缺乏相關臨床數據報道，鑒于此，筆者特針對該問題開展了研究，以便為臨床治療成人中重度特應性皮炎提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年5月—2022年5月江蘇大學附屬醫(yī)院收治的102例成人中重度特應性皮炎患者，用隨機數字表法分為常規(guī)組、觀察組，各51例。納入標準：（1）符合文獻[10]《中國成人中重度特應性皮炎診療指南》中成人中重度特應性皮炎診斷標準；（2）入組前4周未接受中重度特應性皮炎系統(tǒng)治療；（3）年齡gt;18歲。排除標準：（1）合并心、肝及腎功能障礙；（2）合并免疫功能低下；（3）合并類似皮損樣其他皮膚疾?。唬?）合并可能影響皮膚狀態(tài)的其他疾??；（5）合并惡性腫瘤或其他可能對療效進行正確評估造成影響的嚴重疾?。唬?）合并血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病及慢性嚴重感染疾??；（7）本研究藥物過敏；（8）入組前兩周使用糖皮質激素或其他免疫抑制藥物；（9）皮損區(qū)伴有嚴重皮膚感染?；颊邔Ρ狙芯恐橥?，該研究已經本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

常規(guī)組患者給予度普利尤單抗注射液[生產廠家：法國Sanofi Winthrop Industrie，批準文號：注冊證號S20200017，規(guī)格：300 mg（2.0 mL）/支（預充式注射器）]600 mg皮下注射，每2周注射1次，至16周后全部患者調整治療為300 mg皮下注射，每4周注射1次，治療8周；并給予依巴斯汀（生產廠家：江蘇聯環(huán)藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20040119，規(guī)格：10 mg）10 mg口服，1次/d，治療8周。

觀察組在常規(guī)組基礎上采用適量克立硼羅軟膏（生產廠家：Pharmacia and Upjohn Company LLC，注冊證號：國藥準字HJ20200022，規(guī)格：30 g/支）涂抹于患處，2次/d，連續(xù)涂抹8周。

1.3 觀察指標與評價標準

1.3.1 病情 治療前后用濕疹面積及嚴重程度指數（EASI）評分、研究者整體評估（IGA）評分評價患者病情嚴重程度：（1）EASI評分包含頭頸、軀干、上肢、下肢，各部分按受累面積評分，再按照不同表現計算各部位皮損嚴重程度，最后將4部分評分相加為總分[11]。（2）IGA評分為0～4分，0分，無皮疹；1分，幾乎無皮疹；2分，輕度皮疹；3分，中度皮疹；4分，重度皮疹[12]。

1.3.2 臨床療效 參照文獻[10]《中國成人中重度特應性皮炎診療指南》，根據EASI評分情況評價治療后（持續(xù)治療8周）效果，（1）治愈：瘙癢、皮疹等癥狀消失，EASI評分較治療前下降≥90%；（2）顯效：瘙癢、皮疹等癥狀明顯減輕，EASI評分較治療前下降≥75%且lt;90%；（3）有效：瘙癢、皮疹等癥狀減輕，EASI評分較治療前下降≥50%且lt;75%；（4）無效：瘙癢、皮疹等癥狀未明顯減輕或惡化，EASI評分較治療前下降lt;50%。總有效率=（治愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。

1.3.3 外周血嗜酸性粒細胞（EOS）、IgE變化情況 分別于治療前、治療8周后采集患者空腹靜脈血3 mL，離心取上清液，采用酶聯免疫試劑盒檢測血清IgE水平，EOS通過血球分析儀計數。

1.3.4 安全性評價 統(tǒng)計治療期間局部紅腫、結膜炎、雙手多個指間關節(jié)疼痛等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

以SPSS 19.0為工具，以（x±s）表示計量資料，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；以率（%）表示計數資料，采用字²檢驗。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

兩組一般資料對比，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），具有可比性，見表1。

2.2 臨床療效

觀察組總有效率高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（字²=5.299，P=0.021），見表2。

2.3 病情變化情況

治療前，兩組IGA、EASI評分對比，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；兩組治療后IGA、EASI評分均低于治療前，且觀察組均更低（Plt;0.05）。見表3。

2.4 外周血EOS、IgE變化情況

治療前，兩組EOS、IgE水平對比，差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）；兩組治療后EOS、IgE均低于治療前，且觀察組均更低（Plt;0.05）。見表4。

2.5 藥物安全性

常規(guī)組治療期間出現1例局部紅腫、1例結膜炎，不良反應總發(fā)生率為3.92%；觀察組出現1例結膜炎、2例雙手多個指間關節(jié)疼痛，不良反應總發(fā)生率為5.88%；兩組不良反應總發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義（字²=0.210，P=0.647）。

3 討論

成人中重度特應性皮炎是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，通常由過敏原引起，主要癥狀為嚴重的瘙癢和皮膚干燥、發(fā)紅、結痂、滲液、擴散等。成人中重度特應性皮炎病情較為嚴重，可能影響患者的生活質量和身心健康[13]。藥物治療是目前成人中重度特應性皮炎最常用的治療方法，包括口服和外用藥物。常用口服藥物包括抗組胺藥、免疫抑制劑，如環(huán)孢素、甲氨蝶呤、糖皮質激素等。文獻[14]研究發(fā)現，成人中重度特應性皮炎患者體內的磷酸二酯酶Ⅳ（PDE-4）水平明顯高于健康者，同時，具有一定抗炎作用的PDE-4抑制劑，如克立硼羅軟膏被批準用于成人中重度特應性皮炎的治療。度普利尤單抗注射液聯合克立硼羅治療成人中重度特應性皮炎是否可進一步增強治療效果值得探討。

本研究發(fā)現，觀察組總有效率高于常規(guī)組，兩組治療后IGA、EASI評分均低于治療前，觀察組均更低，提示度普利尤單抗注射液聯合克立硼羅治療成人中重度特應性皮炎可增強治療效果，減輕患者病情?？肆⑴鹆_是一種外用藥物，主要成分為磷酸二甲酰葡糖胺（DMG）和磷酸二乙酰葡糖胺（DEG），DMG和DEG均具有較強的抗氧化和抗炎效應，可以減少自由基的產生和炎癥介質的釋放，從而降低皮膚的炎癥反應[15]。度普利尤單抗是一種新型免疫調節(jié)劑，能夠針對免疫系統(tǒng)中的T淋巴細胞和B淋巴細胞進行調節(jié)，降低免疫系統(tǒng)的活性，從而減輕皮膚炎癥反應[16]。特應性皮炎是一種由過敏原引起的免疫病理反應，免疫系統(tǒng)的異常激活和T細胞分泌的多種炎癥介質等導致發(fā)病。度普利尤和克立硼羅均具有一定的免疫調節(jié)作用，能夠抑制T細胞的活性、減少炎癥細胞的浸潤和炎癥細胞因子的分泌，從而減輕病情。特應性皮炎患者皮屏障受損、水分蒸發(fā)過快，導致皮膚干燥、瘙癢等癥狀?？肆⑴鹆_具有一定的保濕和修護作用，能夠加強皮膚屏障功能，從而減輕癥狀?？肆⑴鹆_還具有調節(jié)細胞外基質（ECM）成分的作用[17]。ECM是皮膚基底層和真皮層之間的一種結構基質，對皮膚保持健康狀態(tài)和修復受損皮膚起到重要作用。特應性皮炎患者的ECM成分異常，克立硼羅能夠調節(jié)ECM成分的合成和分解，從而促進皮膚修復[18]。因此，這是度普利尤單抗注射液聯合克立硼羅治療成人中重度特應性皮炎效果增強的主要原因。同時，療效增強還與兩種藥物共同作用的協同效應有關，兩種藥物同時發(fā)揮其藥理學作用，相互促進，從而達到更好的治療效果。

本研究還發(fā)現，兩組治療后IgE、EOS均降低，觀察組均更低，提示度普利尤單抗注射液聯合克立硼羅治療成人中重度特應性皮炎可降低IgE、EOS水平。度普利尤和克立硼羅均具有抑制炎癥介質如白介素-6、腫瘤壞死因子-α等的能力，從而減輕皮膚炎癥反應[19]。過度的皮膚炎癥反應和免疫激活會導致體內IgE和EOS水平升高。有研究指出，克立硼羅會引起患者總IgE水平下降，在一定程度上改善了患者自身免疫調節(jié)[20]。還有研究指出，特應性皮炎患者的皮膚屏障受損，會導致水分流失加劇，從而誘發(fā)過敏反應[21-22]。而克立硼羅具有保濕和修護作用，能夠加強皮膚屏障功能，減少水分流失，減輕瘙癢和過敏反應，從而間接降低IgE和EOS水平[23]。此外，兩組不良反應總發(fā)生率對比差異無統(tǒng)計學意義，提示度普利尤單抗注射液聯合克立硼羅治療成人中重度特應性皮安全可靠。

綜上，度普利尤單抗注射液聯合克立硼羅治療成人中重度特應性皮炎可增強效果，減輕患者病情，降低IgE、EOS水平，且藥物安全性良好。

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