放血療法聯(lián)合羥基脲、阿司匹林對真性紅細(xì)胞增多癥患者的影響

【摘要】 目的：探究放血療法聯(lián)合羥基脲、阿司匹林治療真性紅細(xì)胞增多癥患者的效果。方法：選取內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2021年1月—2022年1月收治的60例真性紅細(xì)胞增多癥患者，根據(jù)擲硬幣法隨機(jī)分成觀察組和對照組，各30例。對照組患者給予羥基脲聯(lián)合放血療法治療，觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量阿司匹林治療。比較兩組臨床療效、凝血功能、血液學(xué)指標(biāo)、不良反應(yīng)、骨髓增殖性腫瘤總癥狀評估量表（MPN-SAF-TSS）評分及血栓發(fā)生率。結(jié)果：觀察組治療總有效率較對照組更高，血栓發(fā)生率較對照組更低（Plt;0.05）。治療前，兩組凝血功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）較治療前均有所延長，且觀察組的APTT、PT、TT均較對照組更長，兩組纖維蛋白原（FIB）水平均降低，且觀察組FIB水平顯著低于對照組（Plt;0.05）。治療前，兩組紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、白細(xì)胞（WBC）水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組RBC、Hb、PLT、WBC水平均有所降低，且觀察組RBC、Hb、PLT、WBC水平均顯著低于對照組（Plt;0.05）。治療后，觀察組MPN-SAF-TSS評分低于對照組（Plt;0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）。結(jié)論：放血療法聯(lián)合羥基脲、阿司匹林治療真性紅細(xì)胞增多癥，不僅可以改善患者的凝血功能和血液學(xué)指標(biāo)，而且能夠提高治療效果，降低患者的血栓發(fā)生率，且不增加不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 放血療法 羥基脲 阿司匹林 真性紅細(xì)胞增多癥 血栓

Effect of Blood Letting Therapy Combined with Hydroxycarbamide and Aspirin on Patients with Polycythemia Vera/NI Wenjuan， YUN Yan. //Medical Innovation of China， 2023， 20（26）： 00-005

[Abstract] Objective： To explore the effect of blood letting therapy combined with Hydroxycarbamide and Aspirin in the treatment of polycythemia vera. Method： A total of 60 patients with polycythemia vera admitted to the First Affiliated Hospital of Baotou Medical Col-lege， Inner Mongolia University of Science and Technology from January 2021 to January 2022 were selected and randomly divided into observation group and control group according to coin toss method， with 30 cases in each group. Patients in the the control group were treat-ed with Hydroxycarbamide combined with blood letting therapy， and patients in the the observation group were treated with low-dose Aspi-rin based on the control group. The clinical efficacy， coagulation function， hematological indexes， adverse reactions， myeloproliferative neo-plasm symptom assessment form total symptom score （MPN-SAF-TSS） and incidence of thrombus were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， and the incidence of thrombus was lower than that of the control group （Plt;0.05）. Before treatment， there were no significant differences in coagulation function indexes between the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， the activated partial thromboplastin time （APTT）， prothrombin time （PT） and thrombin time （TT） in both groups were longer than those before treatment， and the APTT， PT and TT in the observation group were longer than those in the con-trol group， and the fibrinogen （FIB） levels of both groups were decreased， and the FIB level of observation group was significantly lower than that of control group （Plt;0.05）. Before treatment， there were no significant differences in red blood cell （RBC）， hemoglobin （Hb）， platelet （PLT） and white blood cell （WBC） levels between the two groups （Pgt;0.05）; after treatment， RBC， Hb， PLT and WBC levels in both groups were decreased， and RBC， Hb， PLT and WBC levels in observation group were significantly lower than those in control group （Plt;0.05）. After treatment， MPN-SAF-TSS score of observation group was lower than that of control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （Pgt;0.05）. Conclusion： Blood letting therapy combined with Hydroxycarbamide and Aspirin in the treatment of polycythemia vera can not only improve the coagulation function and hematological indexes of patients， but also improve the therapeutic effect， reduce the incidence of thrombus in patients， and do not increase adverse reactions.

[Key words] Blood letting therapy Hydroxycarbamide Aspirin Polycythemia vera Thrombus

First-author's address： The First Affiliated Hospital of Baotou Medical College， Inner Mongolia University of Science and Technology， Baotou 014010， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.26.001

真性紅細(xì)胞增多癥（PV）的臨床表現(xiàn)為單純紅細(xì)胞增多，常合并白細(xì)胞和血小板增多，從而導(dǎo)致高黏血癥，伴隨有動靜脈血栓形成、脾腫及皮膚瘙癢癥狀，該病具有向骨髓纖維化和白血病轉(zhuǎn)化的可能性[1-2]，病情進(jìn)展緩慢，影響患者的生活質(zhì)量及生命安全。臨床上對PV主要是通過藥物治療，其中羥基脲、干擾素等均是常用藥物，也可以通過放血療法，使患者的紅細(xì)胞保持正常水平。羥基脲能夠控制造血干細(xì)胞，減少紅細(xì)胞生成，從而減少紅細(xì)胞和血小板增多，還能抑制骨髓增生，但該治療方式的遠(yuǎn)期治療效果不佳，停藥后復(fù)發(fā)率較高[3-4]。干擾素作為一種細(xì)胞因子，不僅能抑制異常造血細(xì)胞及骨髓成纖維細(xì)胞的增殖，還可以調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，增強(qiáng)免疫力。阿司匹林對血栓素A2具有抑制作用，也是PV患者的常用藥物[5]?；诖?，本研究將放血療法聯(lián)合羥基脲、阿司匹林應(yīng)用于PV患者的治療中，旨在探究三者聯(lián)合對PV患者臨床癥狀、血栓發(fā)生情況及療效等方面的具體影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2021年1月—2022年1月收治的60例PV患者。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[6]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。主要診斷標(biāo)準(zhǔn)包括①血細(xì)胞比容gt;49%（男），gt;48%（女），或血紅蛋白≥165 g/L（男），≥160 g/L（女）；②骨髓活檢示與年齡不符的細(xì)胞過多伴紅系、粒系、巨核系增生；③有JAK2V617F或JAK2第12號外顯子基因突變。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清EPO水平降低。確診需要符合主要診斷標(biāo)準(zhǔn)的①+②+③，或主要診斷標(biāo)準(zhǔn)的①+②和次要診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PV的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②病例資料完全。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神障礙或其他血液系統(tǒng)疾??；②妊娠期或哺乳期；③合并肝腎功能疾病；④對本次研究所用藥物過敏；⑤中途退出本次研究。根據(jù)擲硬幣法將患者隨機(jī)分成觀察組和對照組，各30例。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)進(jìn)行?；颊咦栽竻⑴c并簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均進(jìn)行血常規(guī)、凝血四項(xiàng)等檢查。

對照組采用羥基脲聯(lián)合放血療法。羥基脲（生產(chǎn)廠家：山西振東安欣生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H14020411，規(guī)格：0.5 g）口服，初始劑量：15 mg/（kg·d），可根據(jù)患者的病情逐漸減量至10 mg/（kg·d），1次/d。放血療法：采集患者肘正中靜脈血液，單次采血不超過400 mL，2次/周，對存在慢性病的患者放血量可以適當(dāng)減少，單次采血不超過250 mL，1次/周。于采血結(jié)束后輸注同等采血量的生理鹽水或5%葡萄糖溶液。放血療法治療至患者維持血細(xì)胞比容小于45%。

觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予小劑量阿司匹林腸溶片（生產(chǎn)廠家：湖南爾康制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H43021765，規(guī)格：50 mg）治療，口服，1次/d，100 mg/次。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）比較兩組患者的療效及血栓發(fā)生率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[7]。完全緩解：臨床癥狀全部消失，血象恢復(fù)正常，脾臟明顯消腫，凝血功能恢復(fù)正常；部分緩解：臨床癥狀及血象有所改善，脾臟尚能觸及或凝血功能未恢復(fù)至正常水平；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)甚至病情加重。總有效率=（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。記錄兩組患者治療期間發(fā)生血栓的情況。（2）比較兩組患者治療前后的凝血功能。用全自動凝血分析儀檢測活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）及纖維蛋白原（FIB）水平。（3）比較兩組患者治療前后的血液學(xué)指標(biāo)。采集外周靜脈血6 mL，使用全自動血細(xì)胞分析儀檢測紅細(xì)胞（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、白細(xì)胞（WBC）水平。（4）比較兩組患者治療前后的癥狀評分。采用骨髓增殖性腫瘤總癥狀評估量表（MPN-SAF-TSS）評估兩組患者治療前后的癥狀，該量表包含早飽感、腹部不適、活動力不佳等10個癥狀，每個癥狀評分0～10分，量表滿分0～100分，得分與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8]。（5）比較兩組不良反應(yīng)。包括頭痛、虛弱、眩暈、疲乏、耳鳴、眼花、健忘等類似神經(jīng)癥癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析處理本次數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

對照組男17例，女13例；年齡54～62歲，平均（58.23±2.29）歲；體重49～62 kg，平均（56.62±3.97）kg。觀察組男18例，女12例；年齡53～61歲，平均（57.61±2.37）歲；體重49～61 kg，平均（55.93±4.06）kg。兩組患者上述一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 療效及血栓發(fā)生率

與對照組相比，觀察組的總有效率更高，血栓發(fā)生率更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表1。

2.3 凝血功能

治療前，兩組APTT、PT、TT、FIB比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組APTT、PT、TT、FIB較治療前均有所改善，與對照組相比，觀察組患者的APTT、PT、TT均更長，F(xiàn)IB水平更低（Plt;0.05）。見表2。

2.4 血液學(xué)指標(biāo)水平

治療前，兩組RBC、Hb、PLT、WBC水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組RBC、Hb、PLT、WBC水平均有所降低，與對照組相比，觀察組RBC、Hb、PLT、WBC水平均更低（Plt;0.05）。見表3。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.098，P=0.754），見表4。

2.6 癥狀評分

治療前，兩組MPN-SAF-TSS評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后，兩組MPN-SAF-TSS評分均有所下降，與對照組相比，觀察組MPN-SAF-TSS評分更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表5。

3 討論

PV發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有研究顯示，PV的發(fā)生與JAK2V617F基因突變、JAK2第12號外顯子突變等密切相關(guān)，且PV患者同時存在血栓栓塞和出血的風(fēng)險[9-10]。該病多發(fā)生于老年人群，易引發(fā)血栓形成，對患者的生命健康造成威脅，但給予PV患者科學(xué)的治療，能夠控制病情進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量。關(guān)于PV的治療，目前臨床主要通過放血、化療或藥物治療，達(dá)到改善臨床癥狀的目的[11-12]。但是單純的靜脈放血效果有限，且隨著放血次數(shù)的增加會導(dǎo)致大量血漿成分丟失，影響機(jī)體的凝血功能，使患者發(fā)生血栓的風(fēng)險增加，而化療和干擾素會給患者帶來一系列不良反應(yīng)[13-14]，因此，對于PV患者，需要探索更為科學(xué)安全的治療方式。有研究顯示，羥基脲、阿司匹林應(yīng)用于PV患者的治療中效果顯著[15-16]，但關(guān)于放血療法、羥基脲及阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用于PV患者的報道并不多見。因此，本研究將放血療法、羥基脲及阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用于PV患者的治療中。

PV患者的RBC、Hb、PLT、WBC會異常表達(dá)，導(dǎo)致血液黏度增高，血流速度緩慢，這極大地增加了患者發(fā)生血栓的風(fēng)險，而血栓是PV患者死亡的主要原因。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的FIB、RBC、Hb、PLT、WBC水平均低于對照組，且觀察組患者的APTT、PT、TT均長于對照組。說明放血療法聯(lián)合羥基脲及阿司匹林能夠有效地改善PV患者的凝血功能及血液學(xué)指標(biāo)。分析原因在于，阿司匹林作為一種非選擇性的環(huán)氧合酶抑制劑，能夠與COX-1發(fā)生不可逆的乙酰化反應(yīng)，抑制COX-1的活性，阻止AA代謝，從而抑制AA代謝產(chǎn)物血栓素A2生成，有效抑制血小板聚集[17]。而羥基脲屬于核苷二磷酸還原酶抑制劑，可選擇性抑制DNA的合成[18-19]，從抑制紅細(xì)胞和血小板增殖。

PV患者的主要臨床表現(xiàn)為乏力、早飽感、腹部不適、盜汗、瘙癢等癥狀，本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的癥狀均有所改善，且與對照組相比，觀察組患者的MPN-SAF-TSS評分更低，此外，觀察組的總有效率更高，血栓發(fā)生率更低（Plt;0.05），說明放血療法聯(lián)合羥基脲及阿司匹林能夠有效的改善PV患者的臨床癥狀、提高治療效果，降低血栓發(fā)生率。分析原因在于，通過放血療法，能夠使患者體內(nèi)增殖的紅細(xì)胞快速降低，從而對臨床癥狀的緩解起到一定的促進(jìn)作用。而羥基脲可以激活TGFB和TNF凋亡途徑，使骨髓紅系增殖中JAK2基因能夠正常表達(dá)，使增生的骨髓紅系細(xì)胞凋亡，從而進(jìn)一步使紅細(xì)胞降低。有研究顯示，放血療法聯(lián)合羥基脲治療PV患者，較單一的放血療法效果更佳[20]。此外，給予患者小劑量的阿司匹林，能夠通過降低血小板的大量激活和聚集，降低血漿抗凝血酶Ⅲ水平，抑制纖維結(jié)合蛋白的生成，舒張血管來改善患者的凝血功能，進(jìn)一步提高治療效果。三者聯(lián)合使用，使患者的臨床癥狀得以顯著改善，且不增加不良反應(yīng)。

綜上所述，對于PV患者采用放血療法、羥基脲、阿司匹林三者聯(lián)合治療，可以改善患者的凝血功能和血液學(xué)指標(biāo)，降低血栓發(fā)生率，提高治療效果，且安全可靠。

參考文獻(xiàn)

[1] TUN P W W，BUKA R J，GRAHAM J，et al.Germline JAK2 E846D substitution as the cause of familial erythrocytosis.[J].Br J Haematol，2022，198（5）：923-926.

[2]康虹陽，劉潔，陳哲，等.真性紅細(xì)胞增多癥患者外周血JAK/STAT信號通路中關(guān)鍵因子表達(dá)意義[J].分子診斷與治療雜志，2022，14（5）：861-865.

[3]常明霞.α-干擾素聯(lián)合羥基脲治療原發(fā)性血小板增多癥的效果[J].臨床醫(yī)學(xué)，2022，42（2）：113-114.

[4]李琳，彭雪揚(yáng)，李威，等.JAK2V617F突變真性紅細(xì)胞增多癥及真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化臨床特點(diǎn)[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2022，35（1）：44-49.

[5]于國強(qiáng)，李育英，石紹順，等.阿司匹林聯(lián)合平肺化瘀湯治療慢性阻塞性肺疾病合并繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥臨床研究[J].世界中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，14（11）：1588-1590，1595.

[6]史仲珣，肖志堅(jiān).《真性紅細(xì)胞增多癥診斷與治療中國專家共識（2016年版）》解讀[J].中華血液學(xué)雜志，2016，37（10）：852-857.

[7]龍燕.高三尖杉酯堿治療JAK2V617F突變的真性紅細(xì)胞增多癥的療效觀察[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2018，25（11）：1457-1458.

[8]皇玲玲，趙曉峰，郭立中.涼血化瘀方加減治療原發(fā)性血小板增多癥單病例隨機(jī)對照研究[J].中醫(yī)雜志，2019，60（8）：680-683.

[9]高冠論，魏婷，許娜，等.原發(fā)性血小板增多癥及真性紅細(xì)胞增多癥患者炎性指標(biāo)與血栓事件的相關(guān)性研究[J].天津醫(yī)藥，2022，50（1）：78-83.

[10]吳慶，潘銘，黃建霞，等.中西醫(yī)結(jié)合治療真性紅細(xì)胞增多癥的療效觀察[J].中醫(yī)臨床研究，2021，13（31）：98-100.

[11]雷林子，王耀美，劉玉章，等.干擾素α聯(lián)合亞砷酸治療JAK2V617F突變陽性真性紅細(xì)胞增多癥和原發(fā)性血小板增多癥的療效[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2022，30（6）：1072-1075.

[12]史曉英，許靜，陳慧芳，等.典型真性紅細(xì)胞增多癥繼發(fā)反復(fù)顱內(nèi)靜脈竇血栓1例[J].神經(jīng)損傷與功能重建，2022，17（12）：820-821.

[13]劉丹，徐澤鋒，秦鐵軍，等.真性紅細(xì)胞增多癥患者干擾素和（或）羥基脲治療后癥狀負(fù)荷改善與血液學(xué)療效之間的關(guān)系[J].中華血液學(xué)雜志，2021，42（8）：635-641.

[14]陳默，周英.羥基脲聯(lián)合小劑量阿司匹林治療真性紅細(xì)胞增多癥對凝血功能的影響[J].血栓與止血學(xué)，2020，26（1）：88-90.

[15]鄧來軍，董楊，陳煥蕾，等.大黃蟄蟲丸聯(lián)合羥基脲治療JAK2-V617F陽性真性紅細(xì)胞增多癥的療效機(jī)制分析[J].時珍國醫(yī)國藥，2020，31（3）：630-632.

[16]劉潔.干擾素α-2b聯(lián)合腸溶阿司匹林治療真性紅細(xì)胞增多癥的療效及對凝血功能的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2018，47（1）：61-63.

[17]王子卿，胡曉梅，李芋錦，等.阿司匹林抵抗的真性紅細(xì)胞增多癥及原發(fā)性血小板增多癥患者臨床特征及凝血狀態(tài)分析[J].臨床血液學(xué)雜志，2021，34（11）：790-794.

[18]杜紅，周建華.血府逐瘀湯加減聯(lián)合羥基脲治療原發(fā)性血小板增多癥療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2020，29（30）：3381-3384.

[19]田麗萍，李碩輝.羥基脲聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療骨髓增殖性疾病臨床效果分析[J].北方藥學(xué)，2019，16（7）：40-41.

[20]譚怡，饒治嫦，陽梅，等.放血療法聯(lián)合羥基脲或干擾素治療真性紅細(xì)胞增多癥的療效及對血清EPO和血象指標(biāo)的影響[J].西部醫(yī)學(xué)，2021，33（10）：1468-1472，1477.