研究西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX6方案治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的臨床效果

杜心儀，錢垠

【摘要】目的 研究轉(zhuǎn)移性大腸癌患者聯(lián)合使用西妥昔單抗和常規(guī)化療（FOLFOX6方案）治療的效果及不良反應情況。方法 選取2020年1月至2022年12月南京市中醫(yī)院收治的轉(zhuǎn)移性大腸癌患者86例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組（FOLFOX6方案，43例）和觀察組（西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX6方案，43例）。兩組患者治療周期均為12周。比較兩組患者臨床療效，治療前后腫瘤標志物指標、外周血T細胞亞群水平、臨床癥狀積分，以及治療期間不良反應發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者臨床總有效率高于對照組；與治療前比，治療后兩組患者血清癌胚抗原、糖類抗原199、糖類抗原242，外周血CD8+百分比，臨床癥狀積分指標均降低，且觀察組低于對照組；與治療前比，治療后觀察組外周血CD4+、CD3+百分比及CD4+/CD8+比值均升高，且觀察組更高（均P<0.05）；兩組不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論 在常規(guī)化療治療的基礎上，聯(lián)合運用西妥昔單治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的臨床療效突出，可降低患者腫瘤標志物水平，提高免疫功能，改善患者癥狀，且安全性良好。

【關鍵詞】西妥昔單抗 ; FOLFOX6方案 ; 轉(zhuǎn)移性大腸癌 ; 腫瘤標志物 ; 療效

【中圖分類號】R574.61【文獻標識碼】A【文章編號】2096-3718.2023.20.0069.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.20.023

大腸癌為一種消化道惡性腫瘤疾病，更是一種高致死率的癌癥類型。因其早期檢出率比較低，大多數(shù)大腸癌患者在首次接受診斷時，疾病已經(jīng)進入到了晚期或是出現(xiàn)癌細胞轉(zhuǎn)移，其中轉(zhuǎn)移性大腸癌患病概率較高，常見轉(zhuǎn)移部位是肝臟與肺部，患者接受常規(guī)化療，可在一定程度上抑制病情進展，但整體上患者五年生存率較低，因此其治療已經(jīng)成為大腸癌疾病治療的難點和重點。西妥昔單抗藥物是單克隆抗體靶向藥物，以表皮生長因子受體（EGFR）為特異性靶點，通過和腫瘤細胞上的EGFR特異性結(jié)合，阻斷細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑，加速腫瘤細胞凋亡，進而使腫瘤病灶縮小，同時其還能提升腫瘤對于放化療治療的敏感性[2]。本研究旨在分析FOLFOX6方案聯(lián)合西妥昔單抗藥物治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取南京市中醫(yī)院2020年1月至2022年12月收治的86例轉(zhuǎn)移性大腸癌患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為兩組，每組43例。對照組患者男性22例，女性21例；年齡47～81歲，平均（63.14±2.24）歲；類型：結(jié)腸癌13例，直腸癌30例；遠端轉(zhuǎn)移：肺轉(zhuǎn)移12例，肝轉(zhuǎn)移13例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例，腹腔轉(zhuǎn)移8例。觀察組患者男性23例，女性20例；年齡46～82歲，平均（63.16±2.28）歲；類型：結(jié)腸癌12例，直腸癌31例；遠端轉(zhuǎn)移：肺轉(zhuǎn)移13例，肝轉(zhuǎn)移14例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例，腹腔轉(zhuǎn)移7例。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組間具有可比性。納入標準：①符合《結(jié)腸癌規(guī)范化診療指南（試行）》 [3]中的相關診斷標準；②經(jīng)影像學檢查確診；③肝、腎功能正常。排除標準：①對本研究中藥物過敏；②伴有其他系統(tǒng)惡性腫瘤。本研究經(jīng)南京市中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，且患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對照組患者FOLFOX6方案，第

1天靜脈滴注注射用奧沙利鉑（先聲藥業(yè)有限公司，國藥準字H20093899，規(guī)格：50 mg），用藥劑量為100 mg/m2；第1天靜脈滴注亞葉酸鈣注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20000584，規(guī)格：0.1 g∶10 mL），用藥劑量為400 mg/m2，2 h內(nèi)完成滴注；氟尿嘧啶注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H12020959，規(guī)格：0.25 g∶10 mL），用藥劑量為400 mg/m2，先靜脈推注，然后以2 400 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注46 h，第1、2天；3周重復1次，4個療程后對治療效果進行評定。

在對照組的基礎上給予觀察組西妥昔單抗注射液（Merck Healthcare KGaA，注冊證號SJ20171039，規(guī)格：100 mg），首次運用劑量控制為400 mg/m2，后每周以250 mg/m2維持量治療，1次/周。在用藥之前，需給予鹽酸帕諾洛司瓊注射液（湖南科倫制藥有限公司，國藥準字H20223448，規(guī)格：1.5 mL∶0.075 mg），靜脈滴注0.225 g，地塞米松磷酸鈉注射液[上海現(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司，國藥準字H41021924，規(guī)格：1 mL∶5 mg]靜脈推注5 mg。3周為1療程，兩組患者均治療4個療程。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。治療后患者病灶全部消失，無新病灶為完全緩解（CR）；病灶縮小幅度≥ 30%，無新病灶為部分緩解（PR）；病灶縮減，但沒有到達PR診斷標準，增加沒有到達PD為疾病穩(wěn)定（SD）；全部病灶增加≥ 20%，出現(xiàn)新病灶，為疾病進展（PD） [3]。治療總控制率=CR率+PR率+SD率。②腫瘤標志物。采集患者治療前后的外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min，離心10 min取血清，運用電化學發(fā)光法檢測癌胚抗原、糖類抗原199、糖類抗原242。③外周血T淋巴細胞亞群水平測定。采集患者治療前后的外周靜脈血5 mL，抗凝處理，溶血素去紅細胞后，以流式細胞儀[安捷倫生物（杭州）有限公司，型號：NovoCyte D1040]檢測CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計算CD4+/CD8+比值。④臨床癥狀積分。以疾病癥狀神疲乏力、腹脹、腹痛、便中帶血、舌質(zhì)癥狀評估，各項滿分4分，分數(shù)高代表癥狀明顯[4]。⑤不良反應情況。治療期間，記錄患者消化道反應、皮疹、神經(jīng)毒性、變態(tài)反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法 用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗；計量資料經(jīng)S-W法檢驗證實符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨立t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與對照組比，觀察組患者總控制率更高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者腫瘤標志物指標比較 與治療前比，治療后兩組患者血清腫瘤標志物指標均降低，且觀察組更低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者外周血T淋巴細胞亞群水平比較 與治療前比，治療后兩組患者CD3+百分比和觀察組患者CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均升高，觀察組CD8+百分比降低，且與對照組比，觀察組CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值更高，CD8+百分比更低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者臨床癥狀積分比較 與治療前比，治療后兩組患者各項臨床癥狀積分均降低，且觀察組更低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05），見表4。

2.5 兩組患者不良反應情況比較 兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表5。

3 討論

對于轉(zhuǎn)移性大腸癌患者，臨床常采用FOLFOX6化療方案，其中奧沙利鉑藥物作為一種鉑類衍生物，為具有細胞毒作用的抗癌藥物，可在機體內(nèi)轉(zhuǎn)化為烷化結(jié)合物，后作用在腫瘤細胞的DNA上，產(chǎn)生鏈內(nèi)與鏈間的交聯(lián)作用，抑制DNA合成，抑制腫瘤細胞增殖；5-氟尿嘧啶是尿嘧啶的同類物，可作用在處于S期的腫瘤細胞，被活躍分裂的腫瘤所優(yōu)先攝取，進入細胞中轉(zhuǎn)變成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸，對DNA合成產(chǎn)生影響[5]。

近年來，靶向藥物治療成為抗腫瘤治療的新方向，具有不良反應小、特異性高等優(yōu)勢，運用在轉(zhuǎn)移性大腸癌治療中也發(fā)揮了較好的治療作用。西妥昔單抗藥物目前被廣泛應用在轉(zhuǎn)移性大腸癌治療中，患者普遍存在表皮生長因子過度表達，和預后不良存在密切的聯(lián)系，而西妥昔單抗可特異性結(jié)合腫瘤細胞上的EGFR，會將腫瘤細胞的增殖傳導阻斷，阻滯腫瘤細胞生長，誘導腫瘤細胞凋亡，進而發(fā)揮抑制腫瘤進展的目的[6-7]。

癌胚抗原為多糖蛋白復合物癌胚抗原之一，糖類抗原199為腫瘤標志物之一，其水平在大多數(shù)腫瘤組織中呈現(xiàn)為不同程度上的升高。糖類抗原242是一種唾液酸化的糖類抗原，是近年來應用于臨床的一種較新的腫瘤標志物，其水平與病情嚴重程度呈正相關[8-9]。本研究中，治療后觀察組患者腫瘤標志物指標低于對照組，疾病總控制率高于對照組；且兩組患者不良反應總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，這一結(jié)果表明，轉(zhuǎn)移性大腸癌患者在經(jīng)FOLFOX6方案聯(lián)合西妥昔單抗藥物治療之后，腫瘤病灶得到了有效的控制。

轉(zhuǎn)移性大腸癌患者隨著病情進展會有免疫力降低的現(xiàn)象，而測定CD4+、CD3+、CD8+，可明確患者免疫情況，CD4+ T淋巴細胞可誘導和輔助細胞及體液免疫，CD8+ T淋巴細胞通過抑制細胞產(chǎn)生抗體及毒素進而對細胞及體液免疫產(chǎn)生抑制作用，CD4+/CD8+可衡量機體免疫功能，其比值降低則表明機體免疫功能受損。本研究中，治療后觀察組患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值更高，CD8+百分比及臨床癥狀各項積分均更低，提示在常規(guī)化療治療的基礎上，聯(lián)合運用西妥昔單治療轉(zhuǎn)移性大腸癌，可使患者癥狀和免疫功能改善，患者預后良好。西妥昔單抗藥物治療具備逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞耐受性的作用，可將DNA修復阻斷，能夠和奧沙利鉑藥物和5-氟尿嘧啶藥物協(xié)同作用，發(fā)揮出較強的抗腫瘤治療效果[10]。

綜上，在常規(guī)化療治療的基礎上，聯(lián)合運用西妥昔單治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的臨床療效突出，可降低患者腫瘤標志物指標，提高免疫功能，改善患者臨床癥狀，且安全性良好。但本研究考察時間有限，關于患者的遠期預后情況還需要進一觀察研究。

參考文獻

[1]周晶， 衛(wèi)真真， 浦勻舟， 等. 左金丸逆轉(zhuǎn)KRAS突變型大腸癌西妥昔單抗耐藥的作用機制研究[J]. 上海中醫(yī)藥雜志， 2023， 57（5）： 37-45.

[2]江璧鋒， 林華明. 西妥昔單抗對轉(zhuǎn)移性大腸癌患者血清CEA、CA199水平的影響[J]. 吉林醫(yī)學， 2018， 39（1）： 124-126.

[3]中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會. 結(jié)腸癌規(guī)范化診療指南（試行）[J/CD]. 中國醫(yī)學前沿雜志（電子版）， 2013， 5（8）： 50-55.

[4]李婧. 附子理中湯聯(lián)合化療方案對脾腎陽虛型晚期轉(zhuǎn)移性大腸癌患者的臨床療效觀察[D]. 南寧： 廣西中醫(yī)藥大學， 2021.

[5]KOSUGI C， KODA K， ISHIBASHI K et al. Safety of mFOLFOX6/XELOX as adjuvant chemotherapy after curative resection of stage III colon cancer： phase II clinical study （The FACOS study）[J]. Int J Colorectal Dis， 2018， 33（6）： 809-817.

[6]張壯苗， 鄧黎黎， 張巖， 等. 下調(diào)整合素β1對大腸癌細胞的西妥昔單抗化療敏感性的影響及機制研究[J]. 廣西醫(yī)科大學學報， 2021， 38（12）： 2272-2278.

[7]于登峰， 張文俊， 張福杰， 等. 西妥昔單抗聯(lián)合SOX方案治療大腸癌患者的效果及對血清miR-29b和miR-92a-1水平的影響[J]. 胃腸病學和肝病學雜志， 2020， 29（1）： 53-57.

[8]王國杰， 翟得欣， 任洋洋， 等. 結(jié)腸鏡聯(lián)合CEA、CA242在診斷結(jié)腸息肉癌變中的作用及結(jié)腸息肉癌變相關因素分析[J]. 罕少疾病雜志， 2022， 29（6）： 89-91， 101.

[9]陶曉軍， 陳桂明， 陳林琴， 等. 腫瘤標志物CEA、CA199和AFP在直結(jié)腸惡性腫瘤診斷中的應用及對近期有效率的影響[J]. 河北醫(yī)藥， 2018， 40（24）： 3753-3755， 3759.

[10]薛鵬龍， 李夢麗， 霍禮超， 等.西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4/FOLFIRI治療晚期結(jié)腸癌的Meta分析[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學， 2019， 27（5）： 817-823.