累及血管神經(jīng)的軟組織肉瘤患者的不同外科治療方法探討

曹世聰 姜大為 田齊 吳記 楊欣 田征

軟組織肉瘤 (soft tissue sarcoma，STS) 是一類來源于間葉組織的罕見骨外惡性腫瘤，發(fā)病率低，有70 多種組織學(xué)亞型[1]，2021 年美國 Siegel 等[2]估計美國軟組織肉瘤的新發(fā)病例約 13 460 例。STS 好發(fā)年齡為 30～50 歲，全身各個部位均可發(fā)病，但以四肢最為多見，約 60%。

STS 的外科治療中，局部控制是至關(guān)重要的，而手術(shù)切除是惟一能實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞消除的治療方法，切緣為陰性的外科邊界已被證明可以明顯降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險[3]。STS“累及”血管神經(jīng)并不常見，一項多機構(gòu)研究顯示,“累及”血管神經(jīng)的 STS 占9.0% (133 例中有 12 例)[4]。當(dāng)腫瘤與鄰近血管神經(jīng)間，有一層疏松結(jié)締組織時，術(shù)中可較容易分解離開，切緣多為陰性；2022 中國臨床腫瘤學(xué)會 CSCO(Chinese Society of Clinical Oncology) STS 指南[5]中提到，當(dāng)腫瘤“累及”重要的血管神經(jīng)結(jié)構(gòu) (MRI 上腫瘤與血管神經(jīng)間無正常組織) 時，Ⅲ 級推薦采用局部邊緣切除+血管神經(jīng)外膜切除+放療。對于血管置換，已有研究表明在保肢手術(shù)中是合理的[6]。對于神經(jīng)受累者，既往截肢是其適應(yīng)證，目前神經(jīng)切除的保肢手術(shù)則已被廣泛接受[7]。

影像學(xué)上，認(rèn)為腫瘤與血管神經(jīng)間有脂肪或肌肉組織時，提示血管神經(jīng)沒有受累，當(dāng)腫瘤完全包裹血管神經(jīng)時，則被認(rèn)為血管神經(jīng)受到侵犯[8]。然而，腫瘤與血管神經(jīng)接觸而且沒有被完全包裹時，尚難以判斷血管神經(jīng)是否真正受累。張如明等[9]通過 MRI 將血管壁與腫瘤的關(guān)系分為了三類，緊鄰、粘連、瘤化，在 MRI 影像上，常以血管壁層次是否清晰，判斷受侵犯程度。受主觀因素的影響，常無法準(zhǔn)確地判斷是否被侵犯。本研究擬研判腫瘤對血管神經(jīng)的受累程度并尋找理想的治療方法。

資料與方法

一、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 術(shù)前活檢病理明確診斷為 STS者；(2) 術(shù)前 CT 或 MRI 掃描顯示腫瘤和血管神經(jīng)之間沒有一層正常組織，確定腫瘤“累及”血管神經(jīng)者；(3) 心肺功能評估良好，能行手術(shù)者；(4) 局限于四肢的 STS 者；(5) 手術(shù)記錄完整的病例。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 患有其它腫瘤影響預(yù)后者；(2)截肢手術(shù)者；(3) 依存性差、資料不完善者；(4) 術(shù)前已發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病者；(5) 低級別脂肪肉瘤者。

二、一般資料

本組 48 例，男 27 例 (56.3%)，女 21 例(43.7%)；年齡 11～89 歲，其中 ≥ 60 歲 18 例，占37.5%，<60 歲 30 例，占 62.5%，中位年齡 40 歲，上肢 10 例，占 20.9%，下肢 38 例，占 79.1%。病理分型：脂肪肉瘤 7 例，占 14.6%，未分化肉瘤 12 例，占 25.0%，滑膜肉瘤 10 例，占 20.9%，上皮樣肉瘤3 例，占 6.2%，纖維肉瘤 5 例，占 10.4%；橫紋肌肉瘤 4 例，占 8.3%；其它 7 例，占 14.6%。腫瘤大?。?10 cm 者 27 例，占 56.3%，≥ 10 cm 者 21 例，占 43.7%，最小值為 1.5 cm，最大值為 33.62 cm。組織學(xué)分級：G1 8 例，占 16.7%，G2 15 例，占 31.2%，G3 25 例，占 52.1%。Ⅰ 期 8 例，占 16.7%，Ⅱ 期7 例，占 14.6%，Ⅲ 期 32 例，占 66.7%。術(shù)前患者分型：A 型 7 例，占 14.6%，B 型 9 例，占 18.8%，C 型32 例，占 66.6%。輔助治療：化療 28 例，占 58.3%，放療 11 例，占 22.9% (表 1)。

三、腫瘤“累及”血管神經(jīng)關(guān)系的分類

A 型：腫瘤與血管神經(jīng)的接觸周長 ≥ 180°(圖 1)，B 型：腫瘤與血管神經(jīng)的接觸周長 <180°(圖 2)。

四、手術(shù)方法

A 型：腫瘤聯(lián)同血管神經(jīng)一同切除，通過人工血管或自體血管移植進(jìn)行血管重建；B 型：腫瘤完整切除及剝離血管神經(jīng)外膜；C 型：行腫瘤完整切除，保留血管神經(jīng)外膜。

術(shù)中根據(jù)視診及觸診進(jìn)一步判斷血管神經(jīng)與腫瘤的關(guān)系，如果腫瘤與血管神經(jīng)分解離開，按照術(shù)前規(guī)劃進(jìn)行手術(shù)；如果腫瘤與血管粘連嚴(yán)重，不容易分離，則不可強行分離，以免造成血管破裂，須將血管神經(jīng)聯(lián)同腫瘤一并切除 (圖 3)。

五、術(shù)后隨訪

術(shù)后 2 年內(nèi)每 3 個月復(fù)查 1 次，2 年后 1 年復(fù)查 1 次。每次隨訪復(fù)查肺部 CT 及局部病變部位的MRI，記錄復(fù)發(fā)的時間，計算患者的無局部復(fù)發(fā)生存時間。

六、統(tǒng)計學(xué)處理

生存分析采用 Kaplan-Merer 及 COX 回歸模型。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、一般特征

所有病例均術(shù)前行穿刺或切開活檢術(shù)，并證實為實體腫瘤。根據(jù)本分類方法，A 型 7 例 (14.6%)，B 型 9 例 (18.8%)，C 型 32 例 (66.6%)。A 型7 例，1 例腘動靜脈受累，行腘動靜脈人工血管置換術(shù)，1 例股動靜脈受累，行股動靜脈人工血管置換術(shù)，1 例肱靜脈受累行肱靜脈切除術(shù)，2 例股神經(jīng)受累行股神經(jīng)切除術(shù)，1 例脛神經(jīng)受累行脛神經(jīng)切除術(shù)，1 例橈神經(jīng)受累行橈神經(jīng)切除術(shù)。B 型患者中均行神經(jīng)血管外膜剝離術(shù)。C 型患者腫瘤完整切除，神經(jīng)血管外膜均保留。所有患者術(shù)后病理切緣均為陰性。

圖3 患者，女，78 歲。左側(cè)大腿未分化肉瘤 G3 累及坐骨神經(jīng)，術(shù)前影像學(xué)檢查腫瘤與神經(jīng)的關(guān)系屬于 B 型，計劃術(shù)中縱向剝離被腫瘤累及的坐骨神經(jīng)外膜 a、b：完整病理標(biāo)本；c：病理標(biāo)本縱向切開面；d：黑色箭頭所指為神經(jīng)外膜；e：術(shù)前 MRI T2 橫斷面。Fig.3 A 78-year-old female with undifferentiated sarcoma of the left thigh G3 involving the sciatic nerve.The relationship between the tumor and the nerve was type B,and the sciatic nerve involved by the tumor was planned a -b: Complete pathology specimen;c: Longitudinal pathology surface of specimen;d: Black arrow indicated the epineurium;e: The MRI T2 cross section before surgery

二、腫瘤學(xué)結(jié)果

局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，B 型和 C 型 (有或沒有血管神經(jīng)外膜剝離) 患者相似 (表 2)。A 型局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均高于 B 型 C 型；B 型9 例，2 例發(fā)生局部復(fù)發(fā)，1 例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；C 型 32 例，7 例發(fā)生局部復(fù)發(fā)，2 例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(表 2)。Kaplan-Merer 生存分析結(jié)果顯示局部復(fù)發(fā) B、C 兩型間，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.958) (圖 4)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 B、C 兩型間，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (圖 5)(P=0.646) 。

三、各種臨床病理因素與軟組織肉瘤疾病進(jìn)展或生存期的單因素分析

圖4 局部無復(fù)發(fā)的 Kaplan-Merer 生存曲線Fig.4 Kaplan-Merer survival curves without local recurrence

圖5 遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移的 Kaplan-Merer 生存曲線Fig.5 Kaplan-Merer survival curves without distant metastasis

本組 48 例至隨訪結(jié)束，死亡 18 例，存活30 例。組織學(xué)級別是影響 STS 的預(yù)后因素，影響STS 的生存率，組織學(xué)分級為 G3 的患者中位生存期為 42 個月，組織學(xué)分級為 G2 的患者中位生存期為58 個月 (P=0.007)，可見組織學(xué)級別低的患者比組織學(xué)級別高的患者生存期長。分期是影響 STS 的預(yù)后因素，Ⅲ 期的患者生存率明顯低于 Ⅰ、Ⅱ 期的患者，Ⅲ 期患者的中位生存期為 50 個月 (P=0.025)。另外，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也是影響 STS 的預(yù)后因素，無轉(zhuǎn)移的患者中位生存時間為 56 個月，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者中位生存時間為 26 個月 (P=0.000)，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者生存期明顯比有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者長?；颊叩哪挲g、腫瘤的部位、腫瘤的大小、局部是否復(fù)發(fā)、輔助治療對患者生存期沒有統(tǒng)計學(xué)意義 (表 3)。

四、多因素分析無局部復(fù)發(fā)生存時間

多因素分析結(jié)果，顯示 A 型 B 型 C 型患者疾病的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 (P=0.034) 有統(tǒng)計學(xué)意義，是軟組織肉瘤總生存期的獨立危險因素。A 型 B 型 C 型患者的分期 (P=0.259)、組織學(xué)分級 (P=0.488) 均無統(tǒng)計學(xué)意義 (表 4)。組織學(xué)分級是 STS 局部復(fù)發(fā)的關(guān)鍵預(yù)后因素[10]，對于分期而言，美國癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC) 分期為Ⅲ～Ⅳ 期，均是局部復(fù)發(fā)的影響因素。

表2 腫瘤學(xué)結(jié)果Tab.2 Oncology results

表4 多因素分析Tab.4 Multivariate analysis results

討論

外科手術(shù)仍是 STS 局部控制的主要方法[11]，保留患肢功能和邊緣 R0 切除是外科醫(yī)師追求的目標(biāo)，手術(shù)方法通常分為保肢和截肢。20 世紀(jì)初，STS的手術(shù)多采取簡單切除，局部復(fù)發(fā)率高達(dá) 60%～80%。20 世紀(jì)中，手術(shù)方式以根治性及截肢切除為主，使得局部復(fù)發(fā)率明顯降低。20 世紀(jì) 80 年代，Enneking 等[12]最早提出間室切除，將外科切緣分為囊內(nèi)、邊緣性、廣泛性和根治性，提出根據(jù)不同的惡性級別、分期，需要不同的手術(shù)邊界。這使得外科邊緣有了突破性的進(jìn)展，如今，間室切除已逐漸被廣泛切除取代，目前廣泛切除的 5 年無病生存率約為 50%，截肢率也下降到了 5%～10%[13]。

有學(xué)者提出，當(dāng)腫瘤“累及”血管時，應(yīng)當(dāng)切除受累的血管并行血管置換[14]。1977 年，F(xiàn)ortner等[15]首次報道了四肢肉瘤切除后的動脈置換術(shù)。此外，Imparato 等[16]描述了保肢手術(shù)中的靜脈置換術(shù)。從歷史上看，截肢一直是累及主要血管神經(jīng)的骨骼或 STS 患者的首選治療方法。然而，現(xiàn)在手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步允許進(jìn)行保肢手術(shù)。當(dāng)腫瘤累及血管神經(jīng)時，擴大切除是難以完成的，安全的邊緣切除給外科醫(yī)師帶來了挑戰(zhàn)?，F(xiàn)在 STS 外科手術(shù)有爭議的是當(dāng)腫瘤累及血管神經(jīng)時要不要切除或者保留血管神經(jīng)？保留血管神經(jīng)的外科切緣安不安全？對于外科切緣川口智義建立了一套比較精細(xì)的切緣評價方法[17]，通過結(jié)合切緣的寬度和腫瘤表面正常組織的質(zhì)量來綜合判斷切緣狀態(tài)，將任何抵抗腫瘤侵襲的組織稱為屏障，屏障分為薄屏障和厚屏障，薄屏障包括肌筋膜、成人骨膜、血管外膜和神經(jīng)外膜，其等同于 2 cm 的正常組織。厚屏障包括髂脛束、骶前筋膜和關(guān)節(jié)囊、嬰兒或幼兒的骨膜，等同于 3 cm 的正常組織。完整的關(guān)節(jié)軟骨等同于 5 cm 厚的正常組織。同一方向上的厚度疊加之后得出的最小切緣即為最終切緣。廣泛切除的目的是切緣陰性 (R0) 切除、包括 1～2 cm 正常組織及活檢道，從而達(dá)到陰性外科切緣[18]。因此當(dāng)腫瘤累及血管神經(jīng)時，血管神經(jīng)外膜就等同于 1 cm 正常組織結(jié)構(gòu)。最新版美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (National Comprehensive Cancer Network，NCCN) 指南提出，如果腫瘤靠近或壓迫主要血管或神經(jīng)，則不需要切除這些血管或神經(jīng)，如果血管神經(jīng)外膜下的主干結(jié)構(gòu)未被肉眼所見的腫瘤侵犯，則切除血管神經(jīng)外膜。因此，當(dāng)腫瘤累及血管神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)時，只要主干未被侵犯，可以保留血管神經(jīng)。對于神經(jīng)血管受浸潤的分類，Holzapfel等[19]的研究納入 174 例，通過比較術(shù)前 MRI 和術(shù)后組織標(biāo)本病理切緣，得出 MRI 影像學(xué)預(yù)測動靜脈神經(jīng)被浸潤的最佳閾值是 >180°，診斷動脈、靜脈和神經(jīng)受浸潤的敏感性分別為 84.6%，84.6%，77.8%，動脈、靜脈和神經(jīng)受浸潤的特異性分別為 97.5%，97.5%，93.2%，作者提出 MRI 成像可以使 STS 局部分期準(zhǔn)確可靠。如果腫瘤與血管或神經(jīng)周圍的接觸超過 180°，則應(yīng)診斷為動脈、靜脈和神經(jīng)受浸潤。因此，腫瘤與血管或神經(jīng)周圍的接觸 <180° 時，血管神經(jīng)的外膜剝離應(yīng)該不會增加腫瘤的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險。為了評估這一點，筆者團(tuán)隊比較了一組神經(jīng)血管外膜剝離的患者和一組血管神經(jīng)外膜沒有剝離的患者，這兩組理論上血管神經(jīng)主干都是沒有被侵犯的，局部復(fù)發(fā)風(fēng)險是相似的。最后通過分析得出B 型局部復(fù)發(fā)率 22.2%，C 型局部復(fù)發(fā)率 21.9%，B 型和 C 型局部無復(fù)發(fā)生存時間之間無統(tǒng)計學(xué)差異，驗證了之前學(xué)者[19]提出的觀點，腫瘤與血管或神經(jīng)周圍的接觸 <180° 時外膜剝離是一個安全的過程。在一項 169 例邊緣陽性的局限性 STS 患者研究中，發(fā)現(xiàn)保留關(guān)鍵結(jié)構(gòu)不會增加局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險，也不會降低生存率，還會帶來優(yōu)越的功能結(jié)果[20]。一項針對 1041 例 STS 的前瞻性研究，結(jié)果顯示局部復(fù)發(fā)率為 17% 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為 22%[21]，局部復(fù)發(fā)率與本研究 B 型 C 型患者的結(jié)果相似 (22.2%，21.9%)，轉(zhuǎn)移率本研究更低 (11.1%，6.0%)，可能是因為圍術(shù)期化療及術(shù)后放療的影響。A 型患者轉(zhuǎn)移率遠(yuǎn)高于 B、C 型患者，可能與 A 型患者腫瘤包繞血管神經(jīng)范圍大或其它因素有關(guān)，因此 A 型患者更應(yīng)該切除血管神經(jīng)。另外，筆者還研究了各種臨床病理因素對 STS總生存期的影響，發(fā)現(xiàn)肉瘤的組織學(xué)分級、分期及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是預(yù)后發(fā)生的風(fēng)險因素，而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的獨立危險因素。本組 A 型患者中沒有剝離血管神經(jīng)外膜的患者，因此無法去驗證 A 型患者剝離外膜后是否影響疾病的預(yù)后。

隨著聯(lián)合治療模式的發(fā)展，手術(shù)加輔助治療已經(jīng)成為 STS 的綜合治療模式，特別是 STS 術(shù)前化療的意義重大，使保肢率和生存率得到了很大的提升，術(shù)前行 3 個周期異環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星的化療方案。輔助放療可以有效地減少局部復(fù)發(fā)率[22]。本組有 11 例行術(shù)后輔助放療治療，其中只有 2 例局部復(fù)發(fā)，占 18.1% (2/ 11)。放療在 STS 的治療中有著舉足輕重的地位，術(shù)前放療，還是術(shù)后放療？目前仍有爭議。術(shù)前放療和術(shù)后放療都提供了相似的局部控制率，但是毒性特征有所不同，術(shù)前放療會增加傷口并發(fā)癥的風(fēng)險，而術(shù)后放療將會影響長期的功能，因此大多數(shù)外科醫(yī)師會選擇術(shù)后放療。在高級別惡性肉瘤中，術(shù)前放療可以使陰性切緣和計劃陽性切緣獲得相同的預(yù)后[23]。對于放療敏感并鄰近重要結(jié)構(gòu) (血管神經(jīng)) 的 STS，應(yīng)補充術(shù)后放療。歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會認(rèn)為 (European Society for Medical Oncology，ESMO) 放療可以降低局部復(fù)發(fā)率，因此強烈建議將放療作為手術(shù)的輔助手段。術(shù)前放療也愈來愈占有優(yōu)勢，相關(guān)文獻(xiàn)提出術(shù)前輔助化療可以減少最小手術(shù)切緣，但僅限于脂肪肉瘤[24]。術(shù)前放療仍存在增加術(shù)后近期并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險，因此國內(nèi)專家接受度不高，尚需更多地研究數(shù)據(jù)及技術(shù)支持。本組 40 例高級別肉瘤患者 (G2、G3) 中，只有11 例在手術(shù)后接受了放射治療，筆者不能確定這些患者術(shù)前為何沒有行放射治療，然而，復(fù)發(fā)的 11 例中有 9 例術(shù)后沒有接受輔助放療。輔助放療對腫瘤結(jié)果的影響在本研究中顯示差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，可能是樣本量太少所致。

因此，建議只有當(dāng)血管神經(jīng)被腫瘤包裹 ≥ 180°時切除被包裹的血管神經(jīng)，本研究提出的分類系統(tǒng)，提供了一種簡單且臨床適用的算法，便于因STS 合并血管神經(jīng)受累而接受保肢手術(shù)的患者在切除或外膜剝離之間進(jìn)行選擇。其意義在于對符合條件的患者 (B 型) 進(jìn)行有限的外膜剝離，而不會影響術(shù)后局部復(fù)發(fā)率或不必要地犧牲患者的血管神經(jīng)。這一分類可用于術(shù)前設(shè)置，以告知患者預(yù)期的手術(shù)及其替代方案。在本研究中，血管神經(jīng)切除的程度對疾病復(fù)發(fā)或總存活率沒有顯著影響。因此，對血管神經(jīng)受累的精確分類有助于選擇適當(dāng)?shù)氖中g(shù)方案。當(dāng)然，本研究結(jié)論還需大樣本的前瞻性研究來驗證和優(yōu)化其方案。