不同腦區(qū)高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對(duì)輕、中度阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的影響

夏青春,那萬(wàn)秋,薛鳳玲

阿爾茨海默病(AD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性腦病。隨著世界人口老齡化的進(jìn)展,其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)[1]。目前,AD藥物治療療效欠佳[2],非藥物治療越來(lái)越受到臨床關(guān)注。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是一種無(wú)創(chuàng)、安全且易操作的神經(jīng)調(diào)控技術(shù),已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神領(lǐng)域。已有研究顯示,rTMS能夠改善AD患者的認(rèn)知功能[3-4],但是上述研究主要集中在背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(DLPFC)和顳頂葉。目前,比較不同腦區(qū)高頻rTMS對(duì)輕、中度AD患者的認(rèn)知功能的影響的研究甚少。本研究采用不同腦區(qū)、高頻rTMS對(duì)AD患者進(jìn)行干預(yù),觀察其對(duì)輕、中度AD患者認(rèn)知功能的影響,為AD患者rTMS治療提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

納入2018年1月至2020年12月在湖州市第三人民醫(yī)院住院治療的AD患者150例,隨機(jī)分為DLPFC組(49例),顳頂葉組(50例)和假刺激組(51例)。入組標(biāo)準(zhǔn):符合美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版(DSM-5)AD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]和美國(guó)神經(jīng)病學(xué)、語(yǔ)言障礙和卒中——老年性癡呆和相關(guān)疾病學(xué)會(huì)工作組(NINCDS-ADRDA)制定的“可能性AD”診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];入組前2周未服用任何抗精神病藥和抗癡呆藥;所有入組患者或家屬對(duì)本研究知情同意,并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn): 帕金森病、癲癇、額顳葉癡呆、亨廷頓病或其他病因?qū)е碌陌V呆;嚴(yán)重的軀體疾病、心臟支架者及安置心臟起搏器、頭顱內(nèi)置有金屬異物者;失語(yǔ)、視聽(tīng)力障礙及其他原因等無(wú)法合作者;合并其他精神障礙。本研究經(jīng)湖州市第三人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),全部患者均完成了28 d的認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練,沒(méi)有脫落病例。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療 所有的患者要求是未經(jīng)治療的,或者在進(jìn)入研究前至少有2周的藥物清洗期。三組均常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用非典型抗精神病藥物治療,口服奧氮平片(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20010799),2.5～10 mg/次,1次/d,連續(xù)治療28 d為1療程。三組均常規(guī)聯(lián)合應(yīng)用改善認(rèn)知功能藥物治療,口服多奈哌齊分散片(山東羅欣藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20080381),5～10 mg/次,1次/d,連續(xù)治療28 d為1療程。

1.2.2 rTMS治療 ①導(dǎo)航定位: 每個(gè)受試者在進(jìn)行磁刺激治療前一天晚上在1.5TMRI掃描儀(128個(gè)切片)上進(jìn)行3D矢狀面T1加權(quán)結(jié)構(gòu)MR掃描。然后在治療當(dāng)天接受神經(jīng)導(dǎo)航靶向程序[7],定位最接近左側(cè)DLPFC和左側(cè)顳頂葉皮質(zhì)位置的頭皮位置為進(jìn)行磁刺激的位置;②確定靜息運(yùn)動(dòng)閾值(motor threshold,MT): 通過(guò)刺激患者的初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)確定的,即10次刺激中至少誘發(fā)5次對(duì)側(cè)拇短展肌可辨識(shí)收縮的最小剌激強(qiáng)度[8]。③治療過(guò)程: 三組均采用Magstim Super Rapid刺激儀(Magstim,Shefeld,UK)。DLPFC組:刺激探頭安裝于左側(cè)背外側(cè)前額葉,線圈為“8”字型線圈,刺激的強(qiáng)度設(shè)置為120%MT,頻率為20 Hz,刺激時(shí)間為2 s,間歇時(shí)間為28 s,刺激序列為30個(gè),每次治療15 min,每日1次,每周5 d,療程28 d;顳頂葉組:刺激探頭安裝于左側(cè)顳頂葉,治療參數(shù)、治療頻率同前額葉組;假刺激組:刺激探頭安裝于左側(cè)背外側(cè)前額葉,治療參數(shù)、治療頻率同前額葉組,但線圈與頭皮的角度為90°,實(shí)質(zhì)為假刺激。

1.2.3 認(rèn)知功能康復(fù)訓(xùn)練 三組患者均接受了認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練,認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練是由湖州市第三人民醫(yī)院康復(fù)科的醫(yī)師和護(hù)士進(jìn)行操作,具體安排及內(nèi)容如下:入院第1周開(kāi)始訓(xùn)練,周一至周六下午14:30～15:30進(jìn)行。周一:定向力訓(xùn)練,包括人物辨別(區(qū)分家庭成員與陌生人的照片);時(shí)間辨別(教會(huì)患者認(rèn)識(shí)時(shí)間,然后說(shuō)出時(shí)間,讓患者把紙質(zhì)的時(shí)針、分針指向正確的時(shí)間);找家訓(xùn)練(木盤(pán)一塊,上面有不同的動(dòng)物和各種動(dòng)物的家,將每種動(dòng)物送到有自己家的圖案前即可)。周二:理解、注意、判斷力訓(xùn)練,指導(dǎo)患者從報(bào)紙中尋找所需信息,進(jìn)行物品分類(lèi)、數(shù)字排列、從一般到特殊、假設(shè)問(wèn)題的處理、做預(yù)算等邏輯推理訓(xùn)練;下載找不同的圖片,陪同患者比較兩組圖片的不同,難度從低到高過(guò)渡;準(zhǔn)備標(biāo)有字母或數(shù)字的卡片,陪同患者從中找出特定符號(hào)等。周三:生活自理能力訓(xùn)練,主要包括完成日常生活性事物的能力和完成日常生活工具性事物的自理能力,日常生活性事物包括:進(jìn)食、轉(zhuǎn)移、穿脫衣服、上下樓梯、洗漱、入浴等,進(jìn)食時(shí)可讓患者使用粗柄勺子,先完成進(jìn)食動(dòng)作,再慢慢完成將飯盛到勺子、送入口中等動(dòng)作;日常生活工具性事物包括打電話、理財(cái)?shù)?。周?戶外散步,天晴或陰天就組織患者去醫(yī)院的院子里面散步,能走路的自己慢慢走,坐輪椅的由護(hù)士推著輪椅在院子里面慢慢走;下雨天就在院子的走廊內(nèi)面慢慢走。周五:記憶力訓(xùn)練,讓患者背誦家庭住址、電話號(hào)碼、唐詩(shī)等;通過(guò)編簡(jiǎn)單的故事幫助鞏固記憶;讓患者回憶年輕時(shí)經(jīng)歷的事情;幫助患者識(shí)別日常生活用品等;電子游戲訓(xùn)練等。周六:體能鍛煉,能夠活動(dòng)的患者可以騎單車(chē)、跑步機(jī)上跑步、扭腰器、按摩椅及氣球等鍛煉增強(qiáng)體質(zhì);坐輪椅的由護(hù)士按摩患者的手腳及活動(dòng)關(guān)節(jié)幫助患者被動(dòng)運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)體質(zhì)。所有入組患者的認(rèn)知康復(fù)訓(xùn)練均是按實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)進(jìn)行的,即從星期一到星期六,每天1次,一周6次,連續(xù)4周,即28 d為一個(gè)療程,所有的入組患者均完成了全部訓(xùn)練計(jì)劃。

1.2.4 治療效果評(píng)價(jià) ①在入組時(shí),采用Hachinski缺血指數(shù)量表(HIS)排除血管性癡呆,評(píng)分≤4分排除血管性癡呆[9];采用臨床癡呆評(píng)定量表(CDR)評(píng)估癡呆程度,CDR=0,表示沒(méi)有癡呆;CDR=1,表示輕度癡呆;CDR=2,表示中度癡呆;CDR=3,表示重度癡呆。②在治療前后,采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)和AD評(píng)定量表認(rèn)知分表(ADAS-cog)評(píng)估認(rèn)知功能,MMSE量表:文盲≤17分,小學(xué)文化≤19分,中學(xué)及以上≤24分表示有認(rèn)知功能受損,分?jǐn)?shù)越高表示認(rèn)知功能越好;AD評(píng)定量表認(rèn)知分表:包括四個(gè)因子,因子1:記憶和注意力(0～32分);因子2:執(zhí)行功能(0～20分);因子3:口頭言語(yǔ)能力(0～15分);因子4:定向力(0～8分),評(píng)分范圍為0～75分,分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明認(rèn)知受損越重。

1.2.5 盲法 研究期間,研究者和患者均不知道接受磁刺激治療的類(lèi)型。研究結(jié)束時(shí),由雙人分別將研究數(shù)據(jù)錄入計(jì)算機(jī)的數(shù)據(jù)庫(kù),并核對(duì)無(wú)誤后,研究者和統(tǒng)計(jì)人員共同第一次開(kāi)盲,分出A組,B組和C組。在進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出結(jié)果后方進(jìn)行第二次開(kāi)盲,確定DLPFC組,顳頂葉組和假刺激組。

1.2.6 觀察指標(biāo) 每次治療前及治療結(jié)束時(shí)測(cè)血壓及心率。分別于治療前和治療28 d后,對(duì)三組患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)定和進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、腦電圖等檢查。

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)資料比較

DLPFC組:男18例,女31例;輕度27例,中度22例;平均年齡(70.43±6.82)歲;平均受教育年限 (10.12±1.78)年;平均病程(3.31±2.12)年。顳頂葉組:男20例,女30例;輕度29例,中度21例;平均年齡(69.32±7.05)歲;平均受教育年限 (10.23±1.81)年;平均病程(3.11±2.03)年。假刺激組:男19例,女32例;輕度28例,中度23例;平均年齡(70.98±6.74)歲;平均受教育年限(10.31±1.89)年;平均病程(3.97±2.21)年。三組性別、癡呆嚴(yán)重程度、年齡、受教育年限、病程等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 三組間治療藥物劑量比較

①三組間奧氮平片劑量比較:治療后,DLPFC組奧氮平片的平均劑量為(4.18±2.13)mg,顳頂葉組奧氮平片的平均劑量為(3.97±2.09)mg,假刺激組奧氮平片的平均劑量為(4.21±2.15)mg,三組間奧氮平片的劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。②三組間多奈哌齊分散片劑量比較:治療后,DLPFC組多奈哌齊分散片的平均劑量為(5.14±2.37)mg,顳頂葉組多奈哌齊分散片的平均劑量為(4.98±2.31)mg,假刺激組多奈哌齊分散片的平均劑量為(5.23±2.39)mg,三組間多奈哌齊分散片的劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 三組治療前后MMSE評(píng)分比較

治療前,三組間MMSE評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,三組間MMSE評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.96,P<0.01)。治療后DLPFC組和顳頂葉組MMSE評(píng)分均較組內(nèi)治療前明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.9917、2.4218,P<0.05),而假刺激組MMSE評(píng)分較組內(nèi)治療前升高不明顯,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組治療前后MMSE評(píng)分的比較

2.4 三組治療前后ADAS-cog總分及各因子分比較

治療前,三組間ADAS-cog總分及各因子分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療后,三組間ADAS-cog總分及各因子分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.18、6.07、6.13、6.22、6.34,P均<0.01)。治療后,DLPFC組和顳頂葉組ADAS-cog總分及各因子分均較組內(nèi)治療前有明顯降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.9859、2.6119、2.2312、2.3011、2.1307、1.9981、2.2113、2.2571、2.2245、2.1273,P均<0.05),而假刺激組ADAS-cog總分及各因子分均較組內(nèi)治療前降低不明顯,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組治療前后ADAS-cog總分及各因子分的比較

2.5 三組治療后不良反應(yīng)的比較

在本研究中,三組的不良反應(yīng)主要有頭痛、頭部不適、耳鳴、純音聽(tīng)力障礙等。頭痛、頭部不適可能與頭皮肌肉緊張性收縮有關(guān),停止治療自行緩解。耳鳴、純音聽(tīng)力影響通過(guò)佩戴耳塞而預(yù)防。治療結(jié)束后未發(fā)現(xiàn)有癲癇發(fā)生。治療前后心電圖、腦電圖、肝腎功能無(wú)明顯變化。每次治療前后心率和血壓等都無(wú)明顯差異。

3 討論

AD是一種與年齡相關(guān)的漸進(jìn)性、退行性腦病。臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征,其確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚,一般認(rèn)為是多因素作用的結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn),AD患者早期就出現(xiàn)額葉的功能障礙[10],特別是DLPFC功能障礙,而DLPFC功能障礙會(huì)引起認(rèn)知功能下降[11],同時(shí)AD患者早期也會(huì)出現(xiàn)皮層萎縮,而萎縮最明顯的部位是顳頂葉,特別是內(nèi)側(cè)海馬[12],而海馬功能障礙會(huì)引起認(rèn)知功能下降[13]。目前臨床上改善AD患者的認(rèn)知功能多采用益智藥物,但藥物治療療效欠佳,不良反應(yīng)大[2],近年來(lái)非藥物治療越來(lái)越受到重視[14]。

rTMS是一種無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便、安全可靠的新型電生理技術(shù)。通過(guò)不同頻率、不同腦區(qū)的刺激來(lái)改變大腦局部皮質(zhì)的興奮性,改變皮質(zhì)代謝及腦血流來(lái)改善患者腦組織的可塑性促進(jìn)功能恢復(fù),促進(jìn)腦部受損網(wǎng)絡(luò)的重組或修復(fù)從而改善AD患者的認(rèn)知功能[15]。左側(cè)DLPFC高頻rTMS主要通過(guò)改變左側(cè)DLPFC皮質(zhì)可塑性來(lái)輕微改善認(rèn)知功能[16];左側(cè)顳頂葉高頻rTMS主要通過(guò)調(diào)制海馬的神經(jīng)元興奮性來(lái)改善認(rèn)知功能[13],其次通過(guò)改變顳頂葉皮質(zhì)可塑性來(lái)輕微改善認(rèn)知功能[17]。

本研究結(jié)果顯示:經(jīng)過(guò)4周的高頻rTMS治療,DLPFC組和顳頂葉組MMSE評(píng)分均較治療前明顯升高,但顳頂葉組升高更明顯;經(jīng)過(guò)4周的高頻rTMS治療,DLPFC組和顳頂葉組ADAS-cog總分及各因子分均較治療前明顯降低,但顳頂葉組降低更明顯,與以往研究結(jié)果基本一致[16-17]。總之,左側(cè)DLPFC和左側(cè)顳頂葉高頻rTMS均可以改善輕、中度AD患者的認(rèn)知功能,但左側(cè)顳頂葉高頻rTMS對(duì)改善認(rèn)知功能效果更好,這可能因?yàn)?①輕中度AD患者不同腦區(qū)功能障礙所引起的精神癥狀不一樣。②高頻rTMS刺激不同腦區(qū),作用機(jī)制不一樣。

在本研究中,三組的不良反應(yīng)主要有頭痛、頭部不適、耳鳴、純音聽(tīng)力障礙等,停止治療自行緩解,治療結(jié)束無(wú)癲癇發(fā)生。治療前后心率、血壓和肝腎功能均無(wú)明顯差異。這說(shuō)明高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療輕中度AD患者安全性高。

本研究仍存在一些不足之處,因研究時(shí)間只有4周,故遠(yuǎn)期療效不能肯定。另外,本研究的樣本量不大,在臨床上還需收集更多樣本資料,延長(zhǎng)隨訪時(shí)間。此外,增加治療時(shí)間對(duì)AD的作用有待進(jìn)一步研究。