肝臟惡性腫瘤的局部微創(chuàng)介入治療進(jìn)展

劉光德，張燦明，王斌哲

解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第940醫(yī)院第一派駐門診部,甘肅 蘭州 730050

肝臟惡性腫瘤是世界上第二位與癌癥相關(guān)死亡的致死因素。肝移植是治療肝癌的最佳選擇，但由于器官供體不足，作用有限。只有10%～23%的患者可以施行手術(shù)治療［1-2］，但經(jīng)常復(fù)發(fā)。不能采取手術(shù)切除的患者可以采用經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、微波治療、冷凍及選擇性內(nèi)照射等局部微創(chuàng)治療。本文對(duì)肝惡性腫瘤的局部介入治療做一綜述。

1 TACE

TACE 是巴塞羅那B級(jí)肝功能以上的多結(jié)節(jié)性肝癌無血管侵犯或肝外擴(kuò)散、無法手術(shù)治療或者射頻消融者的首選方式［3］。TACE治療的基礎(chǔ)就是通過微小顆粒栓塞阻斷靶腫瘤病灶的動(dòng)脈血供，并以超選擇性的方式注射化療藥物，保護(hù)鄰近的健康肝臟，通過化療藥物的細(xì)胞毒性作用和栓塞，引起缺血相結(jié)合達(dá)到控制腫瘤的目的。TACE有兩種治療方式，包括碘油的常規(guī)TACE（conventional-TACE，c-TACE）和載藥微球TACE。

1.1 c-TACEc-TACE 是將細(xì)胞毒藥物（如阿霉素、表柔比星、絲裂霉素C 或順鉑）在碘油中乳化再通過動(dòng)脈注射入腫瘤中，然后再注射栓塞劑，如明膠海綿、聚乙烯醇顆?；蛭⑶颉Ｔ谶@個(gè)過程中，碘油將化療藥物傳遞到腫瘤組織中，同時(shí)栓塞腫瘤的微循環(huán)，最大限度減少化療藥物對(duì)身體其他部位的損傷。此外，腫瘤內(nèi)滯留的碘油還可通過CT 掃描來預(yù)測(cè)患者的總生存期［4-5］。c-TACE優(yōu)于最佳支持治療，這已經(jīng)是很多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析顯示的結(jié)果。2002 年，LLOVET 等［6］報(bào)道c-TACE 組的平均生存期為28.6 個(gè)月，明顯長(zhǎng)于最佳支持治療組的17.9 個(gè)月。另外一項(xiàng)薈萃分析［7］也發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，改善了2 年生存率。敏感性分析顯示，順鉑或阿霉素化療栓塞術(shù)有顯著療效。但單獨(dú)栓塞術(shù)無明顯療效。因此認(rèn)為化療栓塞術(shù)可以提高不能切除的肝癌患者的生存率，并可能成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，在2012 年c-TACE 被認(rèn)為是治療中期肝癌的金標(biāo)準(zhǔn)，具有最高的推薦等級(jí)（1A）［8］。系統(tǒng)回顧常規(guī)治療TACE10 108 例肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular cancer，HCC）患者的療效，發(fā)現(xiàn)中位總生存期為19.4 個(gè)月，5 年生存率為32.4%［9］，再次證實(shí)了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和Meta分析的歷史數(shù)據(jù)。

1.2 載藥微球TACE載藥微球TACE（drugeluting beads，DEB-TACE）和c-TACE 相比可以增強(qiáng)化療藥物的遞送，同時(shí)以最小的全身毒性提供標(biāo)準(zhǔn)化的栓塞效果。DEBs 是一種不可吸收的載藥栓塞微球（主要是阿霉素），具有藥物緩釋能力，能獲得更為持久的作用，保證高局部和低全身藥物濃度。體外分析表明，根據(jù)微球的類型和大小，阿霉素的載藥和釋放存在重要差異［10-11］。事實(shí)上，接受DEB-TACE 的患者體內(nèi)阿霉素水平明顯低于接受碘化油c-TACE 的患者［12］。而在療效方面，研究表明，藥物洗脫微球化療栓塞的療效比常規(guī)化療栓塞要好，組織反應(yīng)性也比較高［13］。但1 項(xiàng)包括4 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和8 項(xiàng)觀察研究的薈萃分析中，觀察了患者1、2、3 年的生存期，并未發(fā)現(xiàn)有利于藥物洗脫微球化療栓塞的非顯著趨勢(shì)［14］。而且客觀的匯總數(shù)據(jù)顯示這兩種治療方法之間沒有顯著差異。不良事件也無顯著性差異。因此，c-TACE 和DEB-TACE 之間的比較仍然是一個(gè)有爭(zhēng)論的問題。另外，c-TACE 和DEB-TACE 之間還存在藥物方面的爭(zhēng)議，目前用于TACE 的主要藥物是阿霉素類和鉑類制劑，這兩者療效有無差異及聯(lián)合用藥和單藥之間的差異是否存在，目前還沒有明確的結(jié)論，需要進(jìn)一步研究。

2 選擇性內(nèi)照射療法

由于肝臟對(duì)放射線比較敏感，只能耐受低放射劑量，傳統(tǒng)的外照射療法在治療肝臟惡性腫瘤方面的應(yīng)用有限。選擇性內(nèi)照射療法（selective internal radiation therapy，SIRT）也叫經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞（transcatheter arterial redioembolization TARE），是一種將高劑量的輻射傳遞給肝臟腫瘤，同時(shí)將劑量限制在正常肝實(shí)質(zhì)和鄰近器官內(nèi)的技術(shù)。最常用的放射性核素是與玻璃或樹脂微球結(jié)合的釔-90（Y-90）。Y-90 發(fā)射β粒子，可以在組織中平均移動(dòng)距離2.5 mm。所使用的劑量根據(jù)微球類型、肝內(nèi)腫瘤體積、肺分流術(shù)分?jǐn)?shù)和橫斷面成像估計(jì)的總肝質(zhì)量等因素計(jì)算［15］。

由于TARE和TACE比較類似，臨床研究多限于這兩者的比較。一項(xiàng)大型、單中心、比較有效性分析［16］顯示，TARE 組的進(jìn)展時(shí)間明顯更長(zhǎng)。在總生存率和應(yīng)答率上沒有差異，但TARE 治療無進(jìn)展生存率更好，這對(duì)于等待移植的患者是有利的。由于TACE 組的腹痛和轉(zhuǎn)氨酶增加更頻繁（P＜0.05），TARE比TACE具有更好的耐受性，表現(xiàn)較差的患者應(yīng)予以考慮。

3 消融技術(shù)

除了手術(shù)和肝移植之外，消融技術(shù)它是最有希望達(dá)到腫瘤根治目的治療方法［17］。由于其有微創(chuàng)和較好的療效，多年來，已經(jīng)開發(fā)出不同的方法，包括熱消融技術(shù)射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、激光誘導(dǎo)腫瘤治療（laser-induced thermal therapy，LITT）、化學(xué)消融（乙醇或乙酸注射）、冷凍消融（cryoablation）、不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）、高功率聚焦超聲（highintensity focused ultrasound，HIFU）等。消融術(shù)通常適用于小肝癌患者，尤其是患有Child-Pugh A 級(jí)或B 級(jí)肝功能不全的患者，直徑小于或等于3 cm 的腫瘤［18-19］。研究表明，早期肝癌消融提供了與外科切除術(shù)相媲美的生存獲益。因此，EASL-EROTC指南建議非常早期（單個(gè)，小于2 cm）肝癌的一線治療方法是消融技術(shù)，而不是手術(shù)切除［8］。

3.1 乙醇消融20世紀(jì)80年代初乙醇注射治療肝癌被首次提出［20-22］。它是一種耐受性好、成本低、相當(dāng)安全的治療方法。乙醇消融（percutaneous ethanol injection，PEI）治療HCC 的良好結(jié)果歸因于病灶周圍存在硬化的肝組織、包膜和門靜脈血流量減少，導(dǎo)致乙醇流出較少。然而，近年來逐漸被RFA所取代，主要是因?yàn)樗cRFA相比需要重復(fù)進(jìn)行，并且大于3 cm的腫瘤很難完全壞死。隨著腫瘤體積的增大，PEI 治療腫瘤的壞死率降低、復(fù)發(fā)率升高。POMPILI 等［23］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于2 cm 以下單發(fā)肝癌病灶的肝硬化患者，PEI 和RFA 在5 年生存率方面是一致的，但PEI 組5 年復(fù)發(fā)率和局部腫瘤進(jìn)展率較高。這個(gè)結(jié)論也在其他研究中得以證實(shí)，在比較RFA 和PEI 的HCC 患者的4 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析［24-27］中，RFA 的3 年生存率明顯高于PEI。因此，大多數(shù)歐洲中心的RFA 已經(jīng)取代了PEI。目前，PEI 僅限于治療靠近血管的腫瘤或在腫瘤與胃腸道粘連，或其他原因RFA 不可行［28］的情況下選用PEI。然而，如果腫瘤位于肝門，PEI 也有引起膽管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。而另外一種經(jīng)皮醋酸注射，并沒有給PEI 帶來實(shí)質(zhì)性的優(yōu)勢(shì)［29］。

3.2 RFA射頻消融術(shù)是近年來應(yīng)用最廣泛的肝癌消融技術(shù)［24］。射頻消融的原理是利用高頻交流電從電極暴露部分發(fā)射的射頻能量轉(zhuǎn)化為熱量破壞實(shí)體腫瘤組織。電極有3 種類型：多層可膨脹電極、內(nèi)冷電極和灌注電極。與PEI 相比，RFA 的主要優(yōu)點(diǎn)是減少了腫瘤壞死所需的治療時(shí)間。對(duì)于小于2 cm 的肝癌結(jié)節(jié)，RFA 有比PEI 更高的腫瘤完全壞死率。RFA 的療效受到局部組織碳化和局部血流的影響，碳化導(dǎo)致電阻增大，縮小了消融范圍，而局部血流可以帶走熱傳遞，血流量大會(huì)使消融范圍減少。因此采用了電極冷卻、雙極模式或多個(gè)電極來形成重疊的消融區(qū)，但這些方式會(huì)增加出血和鄰近器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)［30-31］。引導(dǎo)穿刺的手段，一般使用B 型超聲，但是超聲波對(duì)病灶的顯示有限，多達(dá)三分之一的病灶易出現(xiàn)漏診［32］，為此可將液體注入胸膜腔或腹膜腔以改善不充分的聲窗，更好地顯示病灶，而且有助于減少鄰近器官的損傷。目前越來越多地使用融合成像和容積CT/MRI數(shù)據(jù)來規(guī)避這一缺陷［33］。

3.3 微波消融微波在所有生物組織中能均勻輻射，無需阻抗，治療效果受腫瘤附近血管的影響較小，每次使用都能加熱更大體積的組織。微波消融（microwave ablation，MWA）最初是為了解決肝臟內(nèi)RFA 的散熱部件和組織阻抗的限制［30］。因此MWA與RFA的適應(yīng)證幾乎是一樣的，但在更大的病變或更接近血管和其他內(nèi)臟結(jié)構(gòu)的病變方面，MWA比RFA有優(yōu)勢(shì)。FACCIOR USSO等［34］認(rèn)為，MWA 患者的完全緩解率升高趨勢(shì)不顯著。兩個(gè)治療組的總體局部復(fù)發(fā)率相似，但在較大結(jié)節(jié)中，MWA 優(yōu)于RFA。MWA 患者的主要并發(fā)癥發(fā)生率更高，但差異不顯著。表明兩種經(jīng)皮穿刺技術(shù)的療效相似，在較大腫瘤中MWA 具有明顯的優(yōu)勢(shì)。CHINNARATHA 等［35］通過Mata 分析顯示，10 項(xiàng)研究總體局部腫瘤進(jìn)展率為13.6%。RFA和MWA的局部腫瘤進(jìn)展率無差異。兩種治療方法的完全消融率、1年和3年總生存率與主要不良事件相似（P＞0.05）。在亞組分析中，根據(jù)研究質(zhì)量，局部腫瘤進(jìn)展率沒有差異，但MWA 治療較大腫瘤的局部腫瘤進(jìn)展率較低。總體來說，在治療較大腫瘤時(shí)，MWA 在預(yù)防局部腫瘤進(jìn)展方面可能比RFA更有效。

3.4 冷凍消融技術(shù)與其他消融技術(shù)一樣，冷凍消融可以通過皮膚或腹腔鏡進(jìn)行。而經(jīng)皮膚冷凍消融可在CT、MRI 或超聲引導(dǎo)下進(jìn)行。盡管冷凍消融在腫瘤消融中有很多用途，但它在肝臟中的應(yīng)用有限。冷凍消融的缺點(diǎn)也很明顯，可出現(xiàn)由于周圍血流不恒定導(dǎo)致的消融面積不可預(yù)測(cè)，以及發(fā)生如冰球骨折引起的大出血、冷損傷、鄰近器官和冷休克綜合征等重大并發(fā)癥。與其他消融技術(shù)相比，冷凍消融的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在CT 和超聲引導(dǎo)下，冰球可以在手術(shù)過程中顯示出來，以便更好地調(diào)節(jié)。與其他消融技術(shù)相比其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)包括消融區(qū)域更大，治療邊界更清晰，疼痛更小，成像效果 更 好［36］。RONG 等［37］對(duì)866 例 符 合 米 蘭 標(biāo) 準(zhǔn)Child-Pugh A-B 級(jí)肝硬化和肝癌患者進(jìn)行經(jīng)皮冷凍，共有1197 個(gè)肝癌病灶，消融1401 次。1163例（97.2%）病灶和832 例（96.1%）患者完全緩解，34 例（2.8%）出現(xiàn)主要并發(fā)癥，但無治療相關(guān)死亡率。中位隨訪30.9個(gè)月后，502例（60.3%）獲得CR的患者出現(xiàn)不同類型的復(fù)發(fā)。5 年累計(jì)局部腫瘤復(fù)發(fā)率為24.2%。多發(fā)性腫瘤病灶、腫瘤大?。? cm、同一病灶反復(fù)消融是局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。5年總生存率為59.5%。

3.5 激光消融激光作為能量源也可以進(jìn)行熱消融，是研究最少的燒蝕療法之一。這種消融是光通過水冷式激光應(yīng)用護(hù)套內(nèi)的多個(gè)柔性石英光纖傳輸，到達(dá)組織后引起組織的消融。由于使用水冷式激光應(yīng)用護(hù)套，可以在防止碳化的同時(shí)獲得更高的激光功率輸出（與以前的5 瓦設(shè)備相比，高達(dá)50 瓦），從而允許直徑高達(dá)80 mm 的燒蝕區(qū)［38］。這種方式的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它與核磁共振成像兼容。主要缺點(diǎn)是成本高，而且耗時(shí)。意大利的1 項(xiàng)多中心回顧性研究中［39］，經(jīng)皮激光消融后在338 例（78%）患者中觀察到初始完全反應(yīng)。中位總生存時(shí)間為47 個(gè)月。3 年和5 年累計(jì)生存率分別為61%和34%。Child-Pugh A 級(jí)患者5 年累計(jì)生存率為41%；而在腫瘤≤2.0 cm 的患者中增加到60%，中位生存時(shí)間為63個(gè)月。在另外1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中［40］，140 例157 個(gè)肝癌結(jié)節(jié)被隨機(jī)分為RFA 和LA 兩組，RFA 和LA 的每結(jié)節(jié)腫瘤完全消融率分別為97.4%和96.3%，兩組平均總生存期為42個(gè)月，RFA 組1 年和3 年生存率分別為94%和89%，LA 組分別為94%和80%。因此認(rèn)為L(zhǎng)A 的結(jié)果不亞于RFA，是肝硬化患者小肝癌熱消融的一個(gè)有價(jià)值的選擇。

3.6 不可逆電穿孔不可逆電穿孔（irreversible electroporation，IRE）是近年來發(fā)展起來的一種非熱消融技術(shù)，它利用低電壓、高能量、電脈沖在細(xì)胞脂質(zhì)膜內(nèi)產(chǎn)生小孔，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。該手術(shù)使用多個(gè)單極19 號(hào)探針進(jìn)行，由于其非熱性質(zhì)，快速消融時(shí)間和對(duì)鄰近組織的最小損傷，使得IRE 非常適合治療敏感部位的病變，對(duì)于血管周圍病變和靠近大膽管的病變來說，是一種有效的熱替代方法。初步結(jié)果顯示對(duì)于3 cm 以下的HCC 病變，IRE 等同于熱消融技術(shù)，并且是安全的。IRE 具有一定的局限性，在操作過程中產(chǎn)生的電流會(huì)導(dǎo)致肌肉痙攣和心律失常，需要進(jìn)行全身麻醉，IRE 的發(fā)生器與ECG 觸發(fā)裝置需要同步［41］。IRE 的一個(gè)潛在缺點(diǎn)是在超聲下消融區(qū)域的成像可能需要幾分鐘才能顯示出來［42］。

3.7 高強(qiáng)度聚焦超聲對(duì)高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）治療肝癌的研究相對(duì)較少。但有人認(rèn)為，HIFU 相對(duì)安全有效，小于3 cm 的小肝癌的療效與經(jīng)皮射頻消融相當(dāng)。HIFU 治療肝癌最大的優(yōu)勢(shì)在于其他治療肝癌的方法都要求有一定的肝功能，而腹水是禁忌，但HIFU 卻特別適用于有腹水的患者，因?yàn)楦顾旧硎荋IFU的良好聲學(xué)介質(zhì)［43］。

4 中醫(yī)外治法

近年來，中醫(yī)藥治療肝癌同樣作為臨床的一種重要手段。中醫(yī)認(rèn)為肝癌屬于“膨脹”“肥氣”“黃疸”“積聚”等范疇，主因是飲食內(nèi)傷、情志失調(diào)、外邪侵襲、臟腑虛弱等因素的長(zhǎng)期影響?！独礤壩摹分赋觯骸巴庵沃?，即內(nèi)治之理論；外治之藥，亦即內(nèi)治之藥，所異者法耳。”認(rèn)為中醫(yī)外治法與內(nèi)治法治療機(jī)理相同，中藥外治法將藥物直接作用于人體皮膚或黏膜，同樣發(fā)揮治療作用。

4.1 中藥介入近年來中藥介入治療應(yīng)用廣泛，其中鴉膽子油乳劑是我國(guó)最早創(chuàng)制且療效顯著的抗癌藥。有研究采用鴉膽子油經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞治療晚期肝癌，結(jié)果顯示患者生存質(zhì)量有所改善。與經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療藥物治療相比，其毒副作用顯著減少。

4.2 膏藥外敷膏藥療法是將藥物制成膏方敷于皮膚或黏膜處，達(dá)到治療目的的方法。張永科等以露蜂房、土鱉蟲、苦參、半枝蓮、白花蛇舌草、乳香、沒藥、三棱、莪術(shù)、海藻、昆布、山慈菇、紫草、皂角刺、附子、白芥子等組成具有解毒、活血、散結(jié)、溫陽等功效的攻毒化瘤散外敷于肝區(qū)，可明顯減輕肝癌晚期患者的臨床癥狀，對(duì)肝功能、甲胎蛋白水平有一定的降低作用。

4.3 中藥聯(lián)合熱療腫瘤熱療法具有直接殺滅腫瘤細(xì)胞的作用，對(duì)放化療具有增敏作用。閆向勇等采用中藥聯(lián)合熱療治療晚期肝癌，可提高患者1年累積生存率。

5 小結(jié)

就目前來看，晚期肝癌的治療還不是很理想，局部微創(chuàng)治療對(duì)減輕腫瘤負(fù)荷，改善生活質(zhì)量，提高生存期有一定的優(yōu)勢(shì)。如何選擇適合患者的方法進(jìn)行局部微創(chuàng)治療，甚至各種局部微創(chuàng)治療的聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)于臨床醫(yī)生掌握各種局部微創(chuàng)治療方法及其適用人群至關(guān)重要。通過進(jìn)一步進(jìn)行局部療法的結(jié)合，提高患者生存期，并聯(lián)合進(jìn)行多中心RCT的臨床研究獲得高質(zhì)量數(shù)據(jù)是未來研究的方向。