消癰乳康湯聯(lián)合中醫(yī)換藥對(duì)肉芽腫性乳腺炎臨床療效及Treg/Th17免疫平衡機(jī)制的影響*

唐 眾，凌 潔，黃維芳

湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410008

肉芽腫性乳腺炎（granulomatous mastitis，GM），因其病癥特點(diǎn)中醫(yī)稱之為“粉刺性乳癰”，本病好發(fā)于非哺乳期，病理上以導(dǎo)管擴(kuò)張及漿細(xì)胞浸潤為主［1］。本病病程漫長且易反復(fù)發(fā)作，達(dá)數(shù)年或數(shù)十年，GM 多突然起病，快速進(jìn)展，多伴有乳頭外形改變或乳頭溢液，乳房包塊多位于乳暈周圍，在包塊成膿后其擠壓可見粉刺樣雜質(zhì)［2］。GM臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，臨床誤診率高達(dá)40%［3］。本病極易復(fù)發(fā)，易在乳房表面生成瘺管，較難治愈，現(xiàn)階段尚無公認(rèn)有效的治療GM 的手段［4-5］。研究表明，GM 發(fā)病、進(jìn)展及預(yù)后與調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）/輔助性T 細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）免疫平衡機(jī)制存在密切關(guān)聯(lián)，其復(fù)雜的生理病理過程可能伴隨著一系列相關(guān)指標(biāo)的變化［6］?，F(xiàn)階段西醫(yī)治療本病多采取手術(shù)結(jié)合激素、抗感染等治療方式，雖然一定程度上能夠改善臨床癥狀，但長期來看，其疾病復(fù)發(fā)率仍處于較高水平，同時(shí)激素、抗生素等治療產(chǎn)生的不良反應(yīng)嚴(yán)重地降低了患者生活質(zhì)量及治療依從性，而采取中西醫(yī)結(jié)合治療本病具有顯著優(yōu)勢(shì)［7］。本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上內(nèi)服消癰乳康湯及中醫(yī)換藥治療GM，療效滿意，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2019 年2 月至2020 年2 月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的97 例女性GM 患者，按照完全隨機(jī)原則分為兩組。觀察組48例，平均年齡（35.33±7.81）歲；病程2～67 天，平均（40.28±0.62）天；其中已婚已育36 人。對(duì)照組49 例，平均年齡（36.91±8.25）歲；病程2～70天，平均（40.95±0.57）天；其中已婚已育34 人。兩組年齡、病程、婚育情況，哺乳史等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合GM診斷標(biāo)準(zhǔn)［8-9］者；2）未在外院進(jìn)行治療者；3）單側(cè)乳房發(fā)病者；4）3個(gè)月內(nèi)未使用激素類藥物或外用藥物治療者；5）依從性好，醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)號(hào)：2019C1395），且自愿簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；2）認(rèn)知行為異常、酗酒者；3）并發(fā)其他重要器官嚴(yán)重疾病者；4）伴有嚴(yán)重精神疾病或情緒障礙者；5）伴有重度糖尿病或內(nèi)分泌疾病者；6）依從性不佳者。

1.4 治療方法兩組均實(shí)施乳腺導(dǎo)管切除術(shù)，對(duì)照組術(shù)后予西醫(yī)常規(guī)治療：利福平膠囊（康青制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H21021905，規(guī)格：0.15 g/粒），每次0.3 g，每日1次；鹽酸乙胺丁醇片（民生制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H33021602，規(guī)格：0.25 g/片），每次0.25 g，每日1 次；異煙肼片（民生制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H33021636，規(guī)格：0.1 g/片），每次0.3 g，每日1 次，使用方法均為口服。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加服消癰乳康湯及中醫(yī)外治法治療。消癰乳康湯藥物組成：柴胡15 g，黃芪15 g，丹參10 g，連翹15 g，醋香附10 g，沒藥10 g，貓抓草10 g，茯苓10 g，黃芩 10 g，土茯苓12 g，焦梔子10 g，山慈菇15 g，蒲公英30 g，金銀花10 g，瓜蔞15 g，甘草10 g。水煎早晚分服2 次，連服4周。中醫(yī)換藥：在患者完成無菌換藥之后用礬冰納米乳浸濕無菌紗布，單層外敷于皮膚紅腫處，再將金黃膏（主要成分為天花粉、姜黃、白芷、蒼術(shù)、大黃、黃柏、小磨麻油、黃丹等）均勻涂抹在無菌輔料上進(jìn)行外敷，控制藥物厚度約2～3 mm，每2 日換藥1次，連續(xù)4周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 臨床癥狀及QLQ-C30評(píng)分 臨床癥狀包括乳房包塊最大直徑、乳房皮膚評(píng)分和疼痛視覺模擬評(píng)分（visual analogue scale，VAS）；通過腫瘤生存質(zhì)量調(diào)查表評(píng)分（tumor quality of life questionnaire，QLQ-C30）對(duì)患者的自我感覺、情感、社交等領(lǐng)域進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5.2 血Th17細(xì)胞水平［6］采集患者空腹靜脈血，lixin分離后采用RPMI 1640培養(yǎng)液將其密度調(diào)整至1×106/mL，添加TPA（25 μg/mL）、CAS（1 μg/mL）及莫能菌素（1.7 μg/mL），靜置6 h。添加CD3+及CD8+單抗孵育0.5 h，離心棄去上清。細(xì)胞打洞后添加IL-17 抗體并孵育0.5 h 后離心棄去上清并重懸，對(duì)Th17細(xì)胞水平進(jìn)行檢測(cè)。上述步驟所使用的試劑及抗體均購于上海翊圣生物科技有限公司。其余指標(biāo)均由醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

1.5.3 外周血Treg 細(xì)胞［6］抽取患者晨起靜脈血，對(duì)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞水平進(jìn)行檢測(cè)，操作方法按照試劑盒嚴(yán)格執(zhí)行。

1.5.4 免疫細(xì)胞檢測(cè) 采用免疫球蛋白（IgG、IgA）檢測(cè)試劑盒（免疫比濁法）檢測(cè)血IgG及IgA水平。

1.5.5 臨床療效［10］痊愈：臨床癥狀或體征基本消失，乳房無新生膿液，皮膚紅腫消失，表皮瘺管愈合。顯效：臨床癥狀或體征顯著改善，乳房包塊體積減少＞50%，乳房仍見少量膿液生成。有效：臨床癥狀或體征在一定程度上緩解，乳房包塊體積減少26%～50%，乳房膿液生成較治療前明顯減少。無效：臨床癥狀或體征無緩解或緩解不明顯，乳房包塊體積減少＜26%，或疾病進(jìn)展。

1.5.6 不良反應(yīng) 記錄兩組出現(xiàn)的消化道反應(yīng)、頭疼、眩暈等不良反應(yīng)情況。

1.5.7 復(fù)發(fā)率 兩組患者均在治療出院后隨訪1 年，每半年1 次。如原病灶處再次發(fā)生GM，視為復(fù)發(fā)并統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采取SPSS 22.0對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n，%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀及QLQ-C30 評(píng)分治療后，兩組乳房包塊直徑、疼痛評(píng)分、乳房皮膚評(píng)分均小于治療前（P＜0.05）；且觀察組明顯小于對(duì)照組（P＜0.05）。兩組QLQ-C30各維度評(píng)分均高于治療前（P＜0.05）；且觀察組明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床癥狀指標(biāo)及QLQ-C30評(píng)分比較（±s）

注：△表示與同組治療前比較，P＜0.05；▲表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

臨床癥狀指標(biāo)組別例數(shù)時(shí)間觀察組社交領(lǐng)域66.41±5.56 92.34±8.97△65.75±5.47 80.17±5.58△▲48對(duì)照組49治療前治療后治療前治療后乳房包塊直徑（mm）6.31±1.87 2.64±0.51△6.13±1.75 4.28±0.81△▲VAS評(píng)分（分）4.35±1.02 0.99±0.28△4.27±0.94 2.21±0.53△▲乳房皮膚評(píng)分（分）5.54±1.45 3.01±0.59△5.49±1.38 4.50±0.94△▲QLQ-C30評(píng)分（分）自我感覺46.77±5.62 84.03±7.25△46.24±5.24 53.54±6.48△▲情感領(lǐng)域59.81±6.01 87.04±9.33△58.06±6.37 71.42±8.04△▲

2.2 Treg/Th17 免疫平衡機(jī)制相關(guān)指標(biāo)及免疫指標(biāo)治療后觀察組外周血Treg 細(xì)胞、Treg/Th17 比值、IL-10、TGF-β1及IgG、IgA 水平均明顯高于治療前和對(duì)照組治療后（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組Treg/Th17免疫平衡機(jī)制相關(guān)指標(biāo)及免疫指標(biāo)比較（±s）

注：△表示與同組治療前比較，P＜0.05；▲表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

組別例數(shù)Treg/Th17免疫平衡機(jī)制相關(guān)指標(biāo)時(shí)間免疫相關(guān)指標(biāo)IgG（pg/mL）IgA（ng/mL）Treg（%）Treg/Th17比值IL-10（pg/mL）TGF-β1（pg/mL）48對(duì)照組觀察組49治療前治療后治療前治療后14.57±1.95 9.13±1.48△4.62±2.04 11.81±1.86△▲3.05±0.93 1.91±0.19△2.93±0.84 2.51±0.36△▲5.03±0.95 8.95±1.36△5.13±0.93 7.46±1.24△▲25.26±12.37 79.34±27.7△24.97±12.04 57.62±25.46△▲70.57±24.4 146.58±37.84△72.24±23.45 112.65±34.96△▲82.18±14.3 157.26±42.61△83.05±16.94 122.49±34.14△▲

2.3 臨床療效觀察組痊愈16例，顯效22例，有效8 例，無效2 例，總有效率95.83%（46/48）；對(duì)照組痊愈8 例，顯效12 例，有效17 例，無效12 例，總有效率75.51%（37/49）。觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.4 不良反應(yīng)在治療期間，觀察組出現(xiàn)消化道反應(yīng)1 例，頭疼1 例，眩暈1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.25%（3/48）；對(duì)照組出現(xiàn)消化道反應(yīng)3例，頭疼3例，眩暈2例，不良反應(yīng)發(fā)生率16.33%（8/49）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)照組（χ2=1.836，P＜0.05）。

2.5 隨訪復(fù)發(fā)率經(jīng)過為期1 年的隨訪，觀察組半年隨訪復(fù)發(fā)率31.25%（15/48），1 年隨訪復(fù)發(fā)率45.83%（22/48）；對(duì)照組半年隨訪復(fù)發(fā)率24.49%（12/49），一年隨訪復(fù)發(fā)率77.55%（38/49）。觀察組隨訪復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。

3 討論

現(xiàn)階段GM 的發(fā)病機(jī)理仍未明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本病可能與女性乳頭凹陷、乳腺導(dǎo)管阻塞或擴(kuò)張、自身免疫因素、內(nèi)分泌紊亂、生活或環(huán)境等因素相關(guān)［11］。乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張是GM 的病理學(xué)基礎(chǔ)，本病的主要病理過程是各種因素造成的乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞脫落、各類分泌物阻塞乳腺導(dǎo)管導(dǎo)致其擴(kuò)張，加之各類刺激乳腺導(dǎo)管壁與周圍組織，導(dǎo)致乳腺導(dǎo)管的無菌性炎癥反應(yīng)及脂肪壞死［12］。劉敏等［13］研究表明，GM 多數(shù)為乳腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞發(fā)生壞死、脫落，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)，與壞死、脫落的細(xì)胞相互促進(jìn)、互為因果，形成惡性循環(huán)，故GM 往往遷延難愈、反復(fù)發(fā)作?，F(xiàn)階段越來越多的研究者認(rèn)為GM 應(yīng)歸為自身免疫性疾病，有研究者運(yùn)用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)闡明本病的發(fā)病機(jī)制，證實(shí)GM 與免疫因子免疫球蛋白IgG、IgA 等水平直接相關(guān)，乳房局部炎性病灶能夠?qū)е翴gG、IgA 等免疫球蛋白水平上升，使乳腺處于持續(xù)的免疫損傷狀態(tài)中，并造成劇烈的免疫應(yīng)答反應(yīng)進(jìn)而損傷乳腺，嚴(yán)重者甚至誘發(fā)機(jī)體抗體產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用［14］。

Treg/Th17 免疫平衡機(jī)制可能是GM 發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制之一。FU等［6］研究發(fā)現(xiàn)，GM的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸等與Treg/Th17 免疫平衡機(jī)制密切相關(guān)，Treg/Th17 免疫平衡機(jī)制調(diào)控著諸多免疫及炎癥因子的變化。在Treg/Th17 免疫平衡機(jī)制中，由于CD4+T細(xì)胞所釋放分泌的細(xì)胞因子間存在差異，可將其區(qū)分為調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞、Th1、Th2、Th17 細(xì)胞等類型。Treg 細(xì)胞是一類控制體內(nèi)自身免疫反應(yīng)性的T 細(xì)胞亞群，與自身免疫性疾病的發(fā)生關(guān)系密切，其異常表達(dá)可導(dǎo)致自身免疫性疾病。Treg 細(xì)胞能夠分泌IL-10 以及TGF-β1等細(xì)胞因子，可較迅速地調(diào)控眾多免疫細(xì)胞效能及相關(guān)免疫反應(yīng)，維持人體內(nèi)環(huán)境的自身免疫耐受及相關(guān)免疫平衡［15］。Treg/Th17 免疫平衡機(jī)制中的Th17細(xì)胞是Treg 細(xì)胞誘導(dǎo)炎性機(jī)制的早期啟動(dòng)因子，可促進(jìn)自身免疫及炎性反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展。在GM的發(fā)生發(fā)展過程中，Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞間有著復(fù)雜而密切的關(guān)聯(lián)，在功能上二者相互拮抗，但在分化上二者卻存在相關(guān)性［16］?；诖?，研究組從Treg/Th17 免疫平衡機(jī)制出發(fā)，研究能夠較好地反映GM生理病理的相關(guān)指標(biāo)，以期改善GM患者的臨床管理及GM的診斷與防治。

現(xiàn)階段往往通過手術(shù)方式治療GM，常采取的術(shù)式有乳房區(qū)段切除術(shù)、乳腺導(dǎo)管切除術(shù)等，但因GM 包塊邊界模糊，難以準(zhǔn)確把握手術(shù)切除范圍，常因切除過多或過少而造成疾病復(fù)發(fā)或乳房缺損甚至全乳切除的不良后果。目前利福平膠囊、鹽酸乙胺丁醇片、異煙肼片等抗結(jié)核藥物已被納入GM的常規(guī)治療方案，雖然能夠明顯改善GM炎性作用及過度免疫應(yīng)答對(duì)乳腺造成的損害，但長時(shí)間使用其整體治療效果存在較大的個(gè)體差異，同時(shí)極易發(fā)生諸如消化道反應(yīng)、頭痛、眩暈等不良反應(yīng)［17］。

GM 在中醫(yī)學(xué)古籍中并無確切的論述，近代著名中醫(yī)學(xué)家顧伯華先生結(jié)合GM 的臨床特點(diǎn)將其命名為“粉刺性乳癰”，認(rèn)為本病發(fā)生于乳房，與肝、腎、脾等臟相關(guān)，其發(fā)病是在先天乳頭凹陷的基礎(chǔ)上，或因情志不遂，或因思慮過量，造成肝失疏泄，氣機(jī)不行，氣滯血瘀或肝脾不和，痰氣凝結(jié)，營血不從，經(jīng)絡(luò)阻滯，聚結(jié)成塊而發(fā)生。同時(shí)對(duì)本病的疾病演變過程進(jìn)行描述：GM 由乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張初期（溢液期），沿著乳腺導(dǎo)管蔓延至乳房大部，發(fā)為堅(jiān)硬之乳房包塊（腫塊期），后熱盛肉腐化膿（膿腫期），甚至在膿腫破潰后在乳房表面形成瘺管（瘺管期），經(jīng)常反復(fù)發(fā)作，使患者苦不堪言。在治療方法方面，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中癰疽篇記載：“寒邪客于血脈脈絡(luò)中化為血泣，不通則衛(wèi)氣難反而發(fā)為癰腫?！碧崾竞扒忠u，肝失疏泄，氣機(jī)不行，郁而化熱；加之飲食、起居等因素導(dǎo)致胃中濕熱，日久熱盛肉腐而發(fā)病。因此治療GM 的原則應(yīng)為扶正祛邪，運(yùn)用“通”法消其標(biāo)，熱毒宜清，痰瘀宜化，寒凝宜散，暢達(dá)氣機(jī)，疏通乳絡(luò)，同時(shí)注意補(bǔ)益正氣。治則應(yīng)以疏肝瀉熱，清熱解毒為主。本研究所使用的消癰乳康湯是湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療GM的經(jīng)驗(yàn)用方，在治療GM方面獲得了較顯著的臨床療效，其君藥為柴胡、黃芪。王鳳鴿的［18］研究表明，柴胡皂苷能夠有效促進(jìn)導(dǎo)管內(nèi)炎性脂性物質(zhì)的排泄，改善乳腺的炎性反應(yīng)并緩解對(duì)乳腺造成的損害，同時(shí)降低乳腺內(nèi)微小血管的擴(kuò)張程度；錢夢(mèng)［19］的研究結(jié)果顯示，黃芪水提物能夠有效促進(jìn)乳腺導(dǎo)管內(nèi)分泌物與炎性物質(zhì)的吸收，具有緩解治療不良反應(yīng)、提高機(jī)體免疫力等多種功效。礬冰納米乳［20］及金黃散是中醫(yī)外科的經(jīng)典外用制劑，其具有清熱解毒，消腫止痛的功效。周玲竹等［21］研究表明，金黃散能夠促進(jìn)乳房炎癥快速吸收，改善乳腺微環(huán)境，減少竇道形成，避免疾病進(jìn)一步發(fā)展。

本研究結(jié)果表明，觀察組在治療后臨床癥狀、疼痛評(píng)分及外周血Treg 細(xì)胞、Treg/Th17 比值、IL-10、TGF-β1、IgG、IgA 水平均明顯低于治療前與對(duì)照組治療后；QLQ-C30 總評(píng)分及自我感覺、情感領(lǐng)域、社交領(lǐng)域評(píng)分均明顯優(yōu)于治療前與對(duì)照組治療后。在治療安全性方面，觀察組優(yōu)于對(duì)照組。觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，且隨訪復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組。消癰乳康湯聯(lián)合中醫(yī)換藥治療GM 安全有效，能夠明顯緩解臨床癥狀，加速疾病康復(fù)，改善患者生活質(zhì)量，其可能是通過調(diào)控Treg/Th17 免疫平衡機(jī)制治療GM，并能夠提升患者免疫功能，同時(shí)降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。