IgA 腎病的現(xiàn)代中西醫(yī)治療研究進展*

劉 璐，田 耘

1 陜西中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，陜西 咸陽 712046； 2 陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710003

IgA 腎?。↖gA nephropathy，IgAN）是我國目前最常見的原發(fā)性腎小球疾病之一［1］，其特征表現(xiàn)為以IgA 為主的免疫復合物沉積在腎小球系膜區(qū)［2-3］，臨床表現(xiàn)差異較大，可以表現(xiàn)為單純鏡下血尿，伴或不伴蛋白尿，也可以表現(xiàn)為腎病綜合征，或進展性腎功能衰退，約30%～40%的患者在20～30年后逐漸發(fā)展為終末期腎臟?。?］，已經(jīng)成為嚴重威脅我國人民身心健康的主要問題之一，但由于IgA 的發(fā)病機制尚不明確，臨床上治療個體化差異較大，因此本文將就IgAN 的中西醫(yī)治療進展進行闡述。

1 西醫(yī)治療

1.1 腎素-血管緊張素受體阻滯劑主要包括血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibition，ACEI）和血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB），其主要作用機制除了降壓之外，還可通過擴張出球小動脈，降低球內壓及腎小球濾過率，進一步減少尿蛋白排泄，延緩腎小球硬化進程［5］。2003年PRAGA等［6］納入了44例尿蛋白≥0.5 g/d、血肌酐≤1.5 mg/dL的IgA 患者，隨訪7 年后發(fā)現(xiàn)，接受依那普利治療的患者的腎臟存活率明顯高于接受其他降壓藥治療的患者，而且依那普利組的患者尿蛋白排泄明顯減少。隨后，2009 年的1 篇薈萃分析納入了11個共包含了585 個患者的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），證實了相比于對照組，ACEI 和ARB 在減少尿蛋白排泄及保護腎臟功能方面有著更加顯著的作用［7］，因此改善全球腎臟病預后組織（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）［8］推薦24 h尿蛋白介于＞1 g/d 之間的IgA 患者均應接受ACEI 或ARB 治療，并建議對尿蛋白介于0.5～1 g/d之間的IgAN患者也采用ACEI或ARB治療，且如果患者耐受，應逐漸加至最大程度的RAS 阻斷治療。但由于增加高鉀血癥、腎功能損害及低血壓等風險，ACEI 和ARB聯(lián)合用藥，并不被指南推薦［9］。

1.2 糖皮質激素由于糖皮質激素具有強大的抗炎作用，可以調節(jié)炎癥細胞的活性、提高免疫調節(jié)、改善腎臟血流動力學［10］，因此被廣泛應用于IgAN的臨床治療。KDIGO指南推薦給予3～6月后的最佳支持治療后，尿蛋白定量仍＞1 g/d，腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）＞50 mL/min的患者，接受6 個月的糖皮質激素治療［8］。LV 等［11］納入了9個RCT（包含536個IgAN患者，其24 h尿蛋白＞1 g 且腎功能正常）的1 篇薈萃分析，總結出大劑量短期的糖皮質激素（潑尼松＞30 mg/d 或大劑量靜脈甲強龍沖擊≤1 年）治療可產(chǎn)生明顯的腎臟保護作用，而小劑量長期的糖皮質激素治療則無明顯的腎臟保護作用。VECCHIO 等［12］納入了32個RCT，共1781名患者的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)糖皮質激素在降低尿蛋白，延緩腎臟進展方面有一定的作用，且其中兩項RCT 發(fā)現(xiàn)糖皮質激素聯(lián)合腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑效果更加顯著。但這些研究及指南均排除了GFR＜50 mL/min 的患者，未能回答激素獲益是否隨著腎功能基線的改變而變化，因此2015 年TESAR［13］在IgAN 牛津分類的歐洲驗證研究中回顧性分析了1147 例IgA 患者，發(fā)現(xiàn)在相似進展的IgAN 患者中，接受糖皮質激素和RAS 阻斷劑的患者和僅接受RAS 阻斷劑治療的患者相比，前者24 h 尿蛋白減少相對明顯，腎功能下降的速率減慢，腎臟的存活率增加，并且這些益處也在115 例GFR＜50 mL/min 的患者中得到證實，其獲益程度和蛋白尿水平呈正相關。該研究還發(fā)現(xiàn)了“遺留效應”，即短療程的糖皮質激素治療（≤6 個月）也能產(chǎn)生長期作用，且遠遠超出了治療時間。但由于這項研究因其未知的激素給藥方案及與其他免疫抑制劑的頻繁組合，因此其臨床應用受到了一定得限制。近年來，來自德國的1項多中心、隨機對照臨床試驗，強化支持對比免疫抑制策略治療進展性IgAN 研究（support-ive versus suppressive therapy for the treatment of progressive IgA nephropathy，STOPIgAN）［14］和中國牽頭的IgAN 評估激素治療效果的全球研究（therapeutic evaluation of steroids in IgA nephropathy global study，TESTING）［15］對于糖皮質激素或糖皮質激素聯(lián)合免疫抑制劑是否可以延緩IgAN的進程卻得出了完全相反的結果。STOP-IgAN試驗入選了337名有進展風險的IgAN患者（年齡18～70歲、尿蛋白＞0.75 g/d但＜3.5 g，合并高血壓、GFR＜90 mL/（min·1.73 m2）但≥30 mL/（min·1.73m2），予以6 個月的支持治療（ACEI）后，最終有80名患者進入支持治療組（ACEI），有82 名患者進入免疫抑制劑組，6 個月糖皮質激素單藥治療；GFR 處于30～59 mL/（min·1.73 m2）者，環(huán)磷酰胺治療3 個月后接著口服硫唑嘌呤和潑尼松治療）。隨訪1 年后，免疫抑制組的蛋白尿水平明顯低于支持組。隨訪3 年后，免疫抑制組有17%患者達到完全臨床緩解，而支持組只有5%，并且免疫抑制組的鏡下血尿較支持組有所減輕。然而，兩組在GFR 降低速率方面并沒有顯著差異，且3 年后兩組的蛋白尿基線水平也無明顯差異。副作用方面，免疫抑制組出現(xiàn)了感染等不良反應，甚至出現(xiàn)了敗血癥病死病例，葡萄糖耐量降低及體質量增加等副作用在免疫抑制治療組中也都高于支持組。STOP-IgAN 試驗證實糖皮質激素單藥治療少數(shù)GFR相對良好且持續(xù)蛋白尿的IgAN患者可出現(xiàn)疾病緩解，而免疫抑制劑治療不能阻止GFR 降低，甚至發(fā)生了許多嚴重不良事件。相反，北京大學第一醫(yī)院參與的全球性TESTING 研究總共納入了262 名IgAN 患者，隨機分配為激素組和安慰組，其結果顯示激素組GFR 下降速率明顯低于安慰組，且同時減少2/3以上的腎臟終點事件風險，尿蛋白水平激素組下降接近40%。但激素組14.7%（20 例）的患者出現(xiàn)嚴重的致死或致殘性不良反應，而安慰組僅有3.2%（4例）。因為不良反應較多，該研究已被提前終止。TESTING研究表明，激素治療對有進展風險的IgAN患者來說可顯著降低其尿蛋白水平，并可降低其發(fā)展至終末期腎病事件的風險。兩大研究結果差異的原因可能是，STOPIgAN試驗納入的患者平均尿蛋白水平為1.7 g/d，且GFR 平均下降速率只有1.6 mL/（min·1.73m2），致使約12%的高風險患者（尿蛋白定量＞3.5 g，且GFR＜30 mL/min·1.73m2）被排除，而這些患者極有可能在激素或免疫抑制劑治療的情況下獲益，因此STOP-IgAN 試驗難以在短期內觀察激素治療的益處。相比之下，TESTING 研究納入的患者平均每年GFR 下降率為6.8 ml/（min·1.73m2），屬于高風險患者，可能使更多的患者從激素及免疫抑制劑中獲益，這與STOP-IgAN 試驗有顯著差別，但較一致的是兩個試驗的不良反應均是激素組（免疫抑制組）遠遠高于安慰組（支持組）。

1.3 免疫抑制劑由于缺乏可靠的臨床試驗來證明免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)孢素及利妥昔單抗等）對IgAN 是否有確切療效［16-17］，因此KDIGO 指南并不推薦在治療IgAN 時使用上述藥物，除非表現(xiàn)為新月體IgAN 或快速進展性IgAN。

1.3.1 環(huán) 磷酰 胺 PETERS 等［18］回顧 了1996—2008 年的10 例一般性IgAN 患者和9 例進展性IgAN 患者，其治療均以激素聯(lián)合細胞毒性藥物為主。在治療隨訪時間中位數(shù)35（7～133）月中發(fā)現(xiàn)激素聯(lián)合細胞毒性藥物明顯對進展性IgAN 較一般性IgAN 患者更加有益。RASCHE 等［19］對31 例進展性IgAN 患者予以激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療，并以霉酚酸酯維持治療，中位隨訪期6.2 年，患者在沖擊治療后蛋白尿水平從1.6 g/d 減少至1.0 g/d，并在維持治療中降低到0.6 g/d，提示了聯(lián)合免疫治療可顯著提高腎臟存活率。

1.3.2 鈣調磷酸酶抑制劑 主要包括環(huán)孢素與他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）。1 項納入了10 個RCT、472 例IgAN 患者的薈萃分析顯示，激素聯(lián)合FK506 可明顯減少IgAN 的蛋白尿，且與對照組比較，其不良反應風險也未有明顯增加［20］。然而，另外1 篇薈萃分析提示，F(xiàn)K506 或激素聯(lián)合FK506 在治療輕-中度腎功能不全的IgAN 中，對于減少尿蛋白以及保護腎功能方面不僅無明顯獲益，甚至還可能導致血清肌酐升高［21］。

1.3.3 霉酚酸酯 霉酚酸酯治療IgAN 目前仍存在爭議。TANG 等［22］納入了40 例IgAN 患者（蛋白尿＞1g），在ACEI/ARB 治療的基礎上隨機分為霉酚酸酯組和對照組，其結果顯示霉酚酸酯組有著更加顯著的減少蛋白尿效果，且霉酚酸酯可有效提高患者腎臟存活率。HOU 等［23］發(fā)現(xiàn)，低劑量激素聯(lián)合霉酚酸酯對于伴有活動性病理病變如新月體、毛細血管內皮細胞增多的IgAN 患者來說，在減少尿蛋白的療效上與單用高劑量強的松組相當，且副作用顯著減少。但在西方的3 項RCT［24-26］研究中，均未得出霉酚酸酯對于治療IgA 蛋白尿有任何作用。1 項薈萃分析總結出，霉酚酸酯療效在人種之間存在顯著差異，僅在亞洲能得出有益［27］，所以，霉酚酸酯治療IgAN 還需要進一步的研究。

1.3.4 利妥昔單抗 雖然利妥昔單抗治療其他原發(fā)性腎小球疾病有著一定的效果，但在治療IgAN中并未顯示出其良好的療效。1項納入了34例IgAN 患者的隨機對照試驗顯示，利妥昔單抗組無論是在減少蛋白尿還是在穩(wěn)定腎功能方面與對照組相比，差異均無統(tǒng)計學意義［28］。

1.4 其他藥物IgAN 主要是因多聚體IgA1 在腎臟的沉積而誘發(fā)系膜炎癥反應及補體系統(tǒng)的激活［29-30］，因此近年來包括羥氯喹及布地奈德釋放膠囊（TRF-布地奈德）等在內的臨床研究也在進行。北京大學第一醫(yī)院在2019 年納入了60 例蛋白 尿＞0.75 g/d 估 算GFR＞30 mL/（min·1.73m2）的IgAN 患者，隨機將其分配為羥氯喹組（300～400 mg/d）和安慰組。治療6 個月后，羥氯喹組在減少尿蛋白水平方面顯著高于安慰組［31］，但長期療效及對腎臟的保護作用還有待進一步研究證實。同樣，關于TRF-布地奈德［32］的2b期臨床試驗表明，在患者接受9個月的TRF-布地奈德治療后，其尿蛋白/肌酐較基線下降24.4%，而安慰組僅為0.74%，并且不良事件發(fā)生率并無明顯差異。

2 中醫(yī)治療方法

中醫(yī)并無IgAN的名稱，根據(jù)IgAN的主要臨床表現(xiàn)，常把IgAN 歸結于“尿血病”“溺血病”“腰痛病”“虛勞病”“腎風病”等范疇。

2.1 病因病機現(xiàn)代醫(yī)學家多認為IgAN 病機復雜［33］，張琪［34］認為IgAN 氣陰兩虛為本，邪熱瘀毒為標，發(fā)病之初以腎臟為病變中心，病程綿延不愈致使耗氣傷陰，腎病及脾，脾虛則血溢脈外，損傷血分，血行瘀阻。王少華［35］認為其病位主要在脾腎，病本在腎，病機主要為先天不足，腎陰虧虛導致內熱迫血外行，同時脾腎虧虛，無法升清，精微物質下泄而導致蛋白尿。張昱［36］則認為IgAN 病機復雜，其演變過程可概括為“虛-風-瘀-毒”，其中“虛”為本，是導致IgAN 發(fā)病的主要內在因素；“外風”為誘因，是IgAN 的始動因素；“伏風”則是IgAN 病程遷延難愈，反復發(fā)作的基本因素；“內風、瘀血、毒邪”是加重病情，導致惡化的繼發(fā)性因素。綜上所述，IgAN 其病因病機主要為先天不足，脾腎虧虛，瘀血阻絡。

2.2 中醫(yī)治療

2.2.1 分期論治 IgAN 臨床表現(xiàn)不一，治療應分標本緩急，不同階段，治法各異。張鐸［37］根據(jù)IgAN 的臨床表現(xiàn)及病理涂片總結出，腎氣陰兩虛為IgAN 發(fā)病的內在因素，風熱邪毒傷腎是發(fā)病的直接因素。急性期IgAN 臨床表現(xiàn)多為咽喉腫痛、腰疼、煩熱脅痛、泡沫尿等，病理顯示出較強的IgA 及補體C3（complement C3）等免疫復合物的沉積，且伴有內皮細胞的增生、新月體的形成及大量的淋巴細胞和單核細胞浸潤，符合中醫(yī)辨證的腎經(jīng)實熱證。治用瀉腎涼血、清熱解毒之法。在IgAN 慢性遷延期后期則多表現(xiàn)為口干舌燥、腰疼煩熱、神疲乏力等，病理表現(xiàn)為局灶節(jié)段硬化或伴腎間質灶狀纖維化等，中醫(yī)辨證為腎氣陰兩虛，治宜益氣養(yǎng)陰。張玉龍［38］認為，在治療時可分為急性發(fā)作期及慢性進展期，因急性發(fā)作多由感受外邪所致，尤其是風熱濕毒，多采用銀翹散、越婢加術湯、五味消毒飲及五苓散等加減治療。在慢性進展期，治療時應標本兼顧，如肺脾氣虛可用補中益氣湯，肺腎陰虛可用清心蓮子飲等治療，如有濕熱、痰飲等可加用清濕熱、化痰飲的藥物。同時還強調在治療過程中，患者的自身保養(yǎng)尤為重要。詹華奎教授［39］根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，將本病分為急性加重期和相對緩解期，急性加重期可分為濕熱蘊結和瘀血內阻兩證。其中濕熱蘊結下焦表現(xiàn)為口苦、陰部潮濕、尿色紅等癥，治宜清熱化濕，涼血止血，可用龍膽瀉肝湯合小薊飲子加減；瘀血內阻則表現(xiàn)為小便鮮紅、肌膚加錯、脈弦細澀等，治宜活血化瘀，并自擬活血止血方。相對緩解期可分為脾腎氣虛證及腎陰不足證。癥狀多見久病尿血、氣短聲低、頭暈耳鳴、顴紅潮熱等，多用無比山藥丸及二至丸合知柏地黃丸加減，并兼用化瘀止血等藥。丁櫻教授［40］將急性發(fā)作期分為風熱壅盛、迫血下行、下焦?jié)駸崛?，慢性遷延期分為脾腎氣虛、肝腎陰虛、氣陰兩虛、脾腎陽虛四型。

2.2.2 辨證論治 有學者認為，IgAN 本虛證可分為肺衛(wèi)風熱、迫血下行證，下焦?jié)駸?、迫血下行證，氣陰兩虛證，肝腎陰虛證，脾腎氣虛證［41］。陳香美等［42］認為，IgAN 其本虛主要以氣虛和陰虛為主，可分為氣陰兩虛證、脾肺氣虛證、脾腎陽虛證。邪實主要以濕熱與血瘀多見。葉傳蕙教授［43］認為，IgAN 為先天不足，后天調養(yǎng)失當，外邪侵襲所致，因此治療時應急則治其標，緩則治其本，并且強調應先以治療外感為主，因IgAN 患者易反復感受外邪導致病情加重，用藥主張辛涼、辛溫解表，迅速控制病情，然后針對本虛治療，脾虛健脾、腎虛益腎固澀、肺氣虛益氣等，后期還可通過飲用中藥茶飲鞏固療效。劉燕池［44］將IgA 的“本虛證”分為4 個漸進階段：脾肺氣虛證→氣陰兩虛證→肝腎陰虛證→脾腎陽虛證，并可夾雜“濕、瘀、風”三個病理因素，認為IgA 初期多以氣陰兩虛夾雜“濕、瘀、風”為主，中后期多以陽虛為主，并強調IgAN 病機多為腎氣不足，故補虛多以補腎陽、補腎陰及補腎精為主，同時可配合利濕及止血藥物。鄧躍毅教授［45］分析了209 例IgAN 患者的證候后，將IgAN 分為四型：肝腎陰虛型、氣陰兩虛型、脾腎陽虛兼瘀型及肺脾氣虛兼濕熱型，并得出脾腎陽虛兼瘀型患者血肌酐及24 h 尿蛋白定量水平均高于其他型，且發(fā)展至CKD5 期的比例也較高，而氣陰兩虛型患者血清肌酐水平較低。

2.2.3 名家經(jīng)驗 聶莉芳教授［46］認為，IgAN 病機以正虛為主，且疾病演變過程中易出現(xiàn)氣陰兩虛，治療應以益氣滋腎為主，其中益氣常用太子參、黨參、黃芪、白術，養(yǎng)陰常用生地黃、墨旱蓮、山萸肉、黃精等。此外，聶莉芳教授認為，人體氣血以通調為順，不可一味進補，所以用藥多平和，且常在補益方中加入金銀花，因其可疏散風熱，預防風熱外感；而在無癥狀血尿及蛋白尿患者中，聶莉芳教授也多用益氣滋腎法，并根據(jù)患者的體質進行加減用藥，常取得良好效果。邱模炎教授［47］認為，三焦不暢多與IgAN 的發(fā)生密切相關，三焦樞機不利，以致無法通利水道，產(chǎn)生濕熱瘀毒等病理產(chǎn)物，致使病情進展及惡化。邱模炎教授結合自身臨床治療經(jīng)驗及趙紹琴教授［48］“濕熱傷血”學術思想提出“調補分化”的治療方法，如“調”可用荊芥炭、防風宣暢肺氣，疏通氣機；“補”可用生黃芪扶正補虛，建中焦之氣；“分”可用土茯苓、鬼箭羽等分清泌濁，清下焦?jié)駶?；“化”可用大黃、丹參、赤芍等涼血化瘀，化濕排毒。諸法合用，從而達到三焦通暢，疾病自除的目的。趙玉庸［49］認為，IgAN雖病機復雜多變，但不外虛實兩端，虛者多責之于脾腎，實者多責之于風、熱、濕、瘀，并進一步提出“腎絡瘀阻”貫穿疾病整個過程，因此治療時尤其重視使用活血化瘀之藥。梁貽俊教授［50］認為，IgAN 多在正虛的基礎上，因風、寒、濕等因素誘發(fā)，導致肺、脾、腎三臟功能失調，其治療思路以“補、升、固、清”四法為主，如補腎可治病位之根本，升清可使水谷精微不得下泄，固澀可使水谷精微不得外流，清虛熱可配合激素治療。曹式麗教授［51］強調，IgAN 辨證的層次感和時相性，主張從三焦論證，如治上焦如羽，清利開上，治中焦如衡，分消濕熱，治下焦如權，清利泄?jié)?。分清病變測層次，同時治療上及時防治外感等誘發(fā)因素，改善腎臟毒損狀態(tài)。

3 小結

目前IgAN 的發(fā)病機制仍不明確，且患者的臨床表現(xiàn)及病理變化呈多樣性，影響預后的因素也不一致。雖然KDIGO指南肯定了ACEI/ARB藥物和糖皮質激素的治療作用，但對免疫抑制劑的使用并不推薦，近年來新型靶向藥的研發(fā)和分子生物療法發(fā)展對IgAN 的治療提供了新的思路。隨著祖國醫(yī)學的蓬勃發(fā)展，各醫(yī)學家在辨證論治的基礎上，根據(jù)患者癥狀和病理進行分期及分型，并結合個人診治經(jīng)驗，均可取得顯著的治療效果，而且相關薈萃分析也證實中醫(yī)藥治療的有效性。然而由于缺乏統(tǒng)一的診治標準，導致辨證和用藥各不相同，因此需要進一步開展臨床試驗及回顧性研究為中醫(yī)藥治療IgAN 提供足夠的客觀依據(jù)，以便于中醫(yī)藥治療方案的完善及推廣。